Abilify

Farmacotherapeutische groep: Psycholeptica, overige antipsychotica, ATC-code: N05AX12 Werkingsmechanisme Verondersteld wordt dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en bipolaire I-stoornis wordt gemedieerd door een combinatie van partieel agonisme op dopamine D 2 - en serotonine 5-HT 1A -receptoren en antagonisme op serotonine 5-HT 2A -receptoren. Aripiprazol vertoonde antagonistische eigenschappen in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit en agonistische eigenschappen in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit. Aripiprazol vertoonde in vitro een hoge bindingsaffiniteit voor dopamine D 2 - en D 3 -, serotonine 5-HT 1A - en 5-HT 2A -receptoren en een matige affiniteit voor dopamine D 4 -, serotonine 5-HT 2C - en 5-HT 7 -, alfa-1-adrenerge en histamine H 1 -receptoren. Aripiprazol vertoonde tevens een matige bindingsaffiniteit voor de serotonineheropnameplaats en geen noemenswaardige affiniteit voor muscarinereceptoren. Interactie met andere receptoren dan dopamine- en serotoninesubtypes kan enkele andere klinische effecten van aripiprazol verklaren. Toediening van aripiprazol in doses variërend van 0,5 mg tot 30 mg eenmaal daags aan gezonde proefpersonen gedurende 2 weken leidde tot een dosisafhankelijke afname van de binding van 11 C-racloprid, een D 2 /D 3 -receptorligand, aan de nucleus caudatus en het putamen, gedetecteerd met positronemissietomografie. Klinische werkzaamheid en veiligheid Volwassenen Schizofrenie In drie kortdurende (4 tot 6 weken) placebogecontroleerde studies met 1.228 volwassen schizofrene patiënten met positieve of negatieve symptomen werd aripiprazol in verband gebracht met statistisch significant grotere verbeteringen van psychotische symptomen in vergelijking met placebo. Aripiprazol is werkzaam bij het behouden van de klinische verbetering tijdens vervolgtherapie bij volwassen patiënten die een initiële respons op behandeling hebben vertoond. In een haloperidol-gecontroleerde studie was het percentage responders dat na 52 weken de respons op het geneesmiddel behield vergelijkbaar in beide groepen (aripiprazol 77% en haloperidol 73%). Het totale voltooiingspercentage was significant hoger voor patiënten op aripiprazol (43%) dan voor haloperidol (30%). De feitelijke scores op de beoordelingsschalen die als secundaire eindpunten werden gebruikt, waaronder PANSS en de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), toonden een significante verbetering ten opzichte van haloperidol. In een 26 weken durende, placebogecontroleerde studie bij volwassen gestabiliseerde patiënten met chronische schizofrenie had aripiprazol een significant grotere afname van het recidiefpercentage, 34% in de aripiprazolgroep en 57% in de placebogroep. Gewichtstoename In klinische studies is niet aangetoond dat aripiprazol klinisch relevante gewichtstoename induceert. In een 26 weken durende, olanzapine-gecontroleerde, dubbelblinde, multinationale studie naar schizofrenie waaraan 314 volwassen patiënten deelnamen en waarbij gewichtstoename het primaire eindpunt was, hadden significant minder patiënten een gewichtstoename van ten minste 7% ten opzichte van baseline (d.w.z. een toename van ten minste 5,6 kg bij een gemiddeld baselinegewicht van ~80,5 kg) op aripiprazol (n = 18, ofwel 13% van de evalueerbare patiënten), in vergelijking met olanzapine (n = 45, ofwel 33% van de evalueerbare patiënten). Lipidenparameters In een gepoolde analyse van lipidenparameters uit placebogecontroleerde klinische studies bij volwassenen is niet aangetoond dat aripiprazol klinisch relevante veranderingen induceert in de concentraties van totaalcholesterol, triglyceriden, High Density Lipoprotein (HDL) en Low Density Lipoprotein (LDL). Prolactine De prolactinespiegels werden geëvalueerd in alle studies met alle doseringen aripiprazol (n = 28.242). De incidentie van hyperprolactinemie of verhoogd serumprolactine bij patiënten behandeld met aripiprazol (0,3%) was vergelijkbaar met die van placebo (0,2%). Bij patiënten die aripiprazol kregen, was de mediane tijd tot optreden 42 dagen en de mediane duur 34 dagen. De incidentie van hypoprolactinemie of verlaagd serumprolactine bij patiënten behandeld met aripiprazol was 0,4%, vergeleken met 0,02% bij patiënten behandeld met placebo. Bij patiënten die aripiprazol kregen, was de mediane tijd tot optreden 30 dagen en de mediane duur 194 dagen. Manische episodes bij bipolaire I-stoornis In twee 3 weken durende, flexibele dosis, placebogecontroleerde monotherapiestudies bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis toonde aripiprazol superieure werkzaamheid aan ten opzichte van placebo bij de reductie van manische symptomen over 3 weken. In deze studies werden patiënten met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder een snel-wisselend beloop opgenomen. In één 3 weken durende, vaste dosis, placebogecontroleerde monotherapiestudie bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis kon aripiprazol geen superieure werkzaamheid aantonen ten opzichte van placebo. In twee 12 weken durende, placebo- en actief gecontroleerde monotherapiestudies bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, toonde aripiprazol superieure werkzaamheid aan ten opzichte van placebo in week 3 en een handhaving van het effect vergelijkbaar met lithium of haloperidol in week 12. Aripiprazol toonde tevens een vergelijkbaar aandeel patiënten met symptomatische remissie van manie als lithium of haloperidol in week 12. In een 6 weken durende, placebogecontroleerde studie bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, die gedurende 2 weken bij therapeutische serumspiegels gedeeltelijk niet reageerden op monotherapie met lithium of valproaat, leidde toevoeging van aripiprazol als adjuvante therapie tot superieure werkzaamheid bij de reductie van manische symptomen ten opzichte van monotherapie met lithium of valproaat. In een 26 weken durende, placebogecontroleerde studie, gevolgd door een 74 weken durende verlenging, bij manische patiënten die tijdens een stabilisatiefase vóór randomisatie remissie bereikten op aripiprazol, toonde aripiprazol superioriteit aan ten opzichte van placebo bij het voorkomen van bipolair recidief, voornamelijk bij het voorkomen van recidief in manie, maar kon geen superioriteit ten opzichte van placebo aantonen bij het voorkomen van recidief in depressie. In een 52 weken durende, placebogecontroleerde studie bij patiënten met een actuele manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis die gedurende 12 opeenvolgende weken aanhoudende remissie bereikten (Young Mania Rating Scale [YMRS] en MADRS met totaalscores ≤ 12) op aripiprazol (10 mg/dag tot 30 mg/dag) als aanvulling op lithium of valproaat, toonde adjuvante aripiprazol superioriteit aan ten opzichte van placebo met een 46% verlaagd risico (hazard ratio van 0,54) bij het voorkomen van bipolair recidief en een 65% verlaagd risico (hazard ratio van 0,35) bij het voorkomen van recidief in manie ten opzichte van adjuvante placebo, maar kon geen superioriteit ten opzichte van placebo aantonen bij het voorkomen van recidief in depressie. Adjuvante aripiprazol toonde superioriteit aan ten opzichte van placebo op de secundaire uitkomstmaat in Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; manie)-scores. In deze studie werden patiënten door onderzoekers toegewezen aan open-label monotherapie met lithium of valproaat om gedeeltelijke non-respons te bepalen. Patiënten werden gedurende ten minste 12 opeenvolgende weken gestabiliseerd met de combinatie van aripiprazol en dezelfde stemmingsstabilisator. Gestabiliseerde patiënten werden vervolgens gerandomiseerd om dezelfde stemmingsstabilisator voort te zetten met dubbelblinde aripiprazol of placebo. In de gerandomiseerde fase werden vier subgroepen met stemmingsstabilisatoren beoordeeld: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproaat; placebo + lithium; placebo + valproaat. De Kaplan-Meier-percentages voor recidief naar enige stemmingsepisode voor de adjuvante behandelarm waren 16% in aripiprazol + lithium en 18% in aripiprazol + valproaat in vergelijking met 45% in placebo + lithium en 19% in placebo + valproaat. Pediatrische populatie Schizofrenie bij adolescenten In een 6 weken durende placebogecontroleerde studie met 302 schizofrene adolescente patiënten (13 tot 17 jaar) met positieve of negatieve symptomen werd aripiprazol in verband gebracht met statistisch significant grotere verbeteringen van psychotische symptomen in vergelijking met placebo. In een subanalyse van adolescente patiënten tussen 15 en 17 jaar, die 74% van de totaal ingeschreven populatie vertegenwoordigden, werd behoud van effect waargenomen gedurende de 26 weken durende open-label verlengingsstudie. In een 60 tot 89 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij adolescente proefpersonen (n = 146; leeftijd 13 tot 17 jaar) met schizofrenie was er een statistisch significant verschil in het recidiefpercentage van psychotische symptomen tussen de aripiprazol- (19,39%) en placebogroepen (37,50%). De puntschatting van de hazard ratio (HR) was 0,461 (95%-betrouwbaarheidsinterval, 0,242 tot 0,879) in de volledige populatie. In subgroepanalyses was de puntschatting van de HR 0,495 voor proefpersonen van 13 tot 14 jaar in vergelijking met 0,454 voor proefpersonen van 15 tot 17 jaar. De schatting van de HR voor de jongere groep (13 tot 14 jaar) was echter niet nauwkeurig, hetgeen het kleinere aantal proefpersonen in die groep weerspiegelt (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), en het betrouwbaarheidsinterval voor deze schatting (variërend van 0,151 tot 1,628) liet geen conclusies toe over de aanwezigheid van een behandeleffect. Daarentegen was het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor de HR in de oudere subgroep (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) 0,242 tot 0,879 en kon dus een behandeleffect bij de oudere patiënten worden geconcludeerd. Manische episodes bij bipolaire I-stoornis bij kinderen en adolescenten Aripiprazol werd onderzocht in een 30 weken durende placebogecontroleerde studie met 296 kinderen en adolescenten (10 tot 17 jaar) die voldeden aan de DSM-IV-criteria (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) voor bipolaire I-stoornis met manische of gemengde episodes met of zonder psychotische kenmerken en die bij baseline een YMRS-score ≥ 20 hadden. Onder de patiënten die in de primaire werkzaamheidsanalyse werden opgenomen, hadden 139 patiënten een actuele co-morbide diagnose van ADHD. Aripiprazol was superieur aan placebo bij verandering ten opzichte van baseline in week 4 en in week 12 op de totaalscore van de Y-MRS. In een post-hoc analyse was de verbetering ten opzichte van placebo meer uitgesproken bij patiënten met geassocieerde co-morbiditeit van ADHD in vergelijking met de groep zonder ADHD, waar geen verschil ten opzichte van placebo was. Recidiefpreventie werd niet vastgesteld. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen bij patiënten die 30 mg kregen, waren extrapiramidale aandoening (28,3%), somnolentie (27,3%), hoofdpijn (23,2%) en misselijkheid (14,1%). De gemiddelde gewichtstoename in het behandelingsinterval van 30 weken was 2,9 kg in vergelijking met 0,98 kg bij patiënten behandeld met placebo. Prikkelbaarheid geassocieerd met autistische stoornis bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2) Aripiprazol werd onderzocht bij patiënten van 6 tot 17 jaar in twee 8 weken durende, placebogecontroleerde studies [één met flexibele dosis (2 mg/dag tot 15 mg/dag) en één met vaste dosis (5 mg/dag, 10 mg/dag of 15 mg/dag)] en in één 52 weken durende open-label studie. De dosering in deze studies werd gestart op 2 mg/dag, na één week verhoogd tot 5 mg/dag en met 5 mg/dag in wekelijkse stappen verhoogd tot de doeldosering. Meer dan 75% van de patiënten was jonger dan 13 jaar. Aripiprazol toonde statistisch superieure werkzaamheid aan in vergelijking met placebo op de Aberrant Behaviour Checklist Irritability-subschaal. De klinische relevantie van deze bevinding is echter niet vastgesteld. Het veiligheidsprofiel omvatte gewichtstoename en veranderingen in prolactinespiegels. De duur van de langetermijnveiligheidsstudie was beperkt tot 52 weken. In de gepoolde studies was de incidentie van lage serumprolactinespiegels bij vrouwen (< 3 ng/ml) en mannen (< 2 ng/ml) bij met aripiprazol behandelde patiënten respectievelijk 27/46 (58,7%) en 258/298 (86,6%). In de placebogecontroleerde studies was de gemiddelde gewichtstoename 0,4 kg voor placebo en 1,6 kg voor aripiprazol. Aripiprazol werd ook onderzocht in een placebogecontroleerde, langdurige onderhoudsstudie. Na een 13 tot 26 weken durende stabilisatie op aripiprazol (2 mg/dag tot 15 mg/dag) werden patiënten met een stabiele respons ofwel gehandhaafd op aripiprazol ofwel gedurende verdere 16 weken vervangen door placebo. De Kaplan-Meier-recidiefpercentages in week 16 waren 35% voor aripiprazol en 52% voor placebo; de hazard ratio voor recidief binnen 16 weken (aripiprazol/placebo) was 0,57 (niet statistisch significant verschil). De gemiddelde gewichtstoename gedurende de stabilisatiefase (tot 26 weken) op aripiprazol was 3,2 kg en een verdere gemiddelde toename van 2,2 kg voor aripiprazol vergeleken met 0,6 kg voor placebo werd waargenomen in de tweede fase (16 weken) van de studie. Extrapiramidale symptomen werden hoofdzakelijk gemeld tijdens de stabilisatiefase bij 17% van de patiënten, waarbij tremor 6,5% bedroeg. Tics geassocieerd met het syndroom van Tourette bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2) De werkzaamheid van aripiprazol werd onderzocht bij pediatrische proefpersonen met het syndroom van Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van 8 weken met een op gewicht gebaseerd vast doseringsbehandelgroepontwerp over het dosisbereik van 5 mg/dag tot 20 mg/dag en een startdosis van 2 mg. De patiënten waren 7 tot 17 jaar oud en vertoonden bij baseline een gemiddelde score van 30 op de Total Tic Score op de Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS). Aripiprazol toonde een verbetering op TTS-YGTSS-verandering ten opzichte van baseline tot week 8 van 13,35 voor de groep met lage dosis (5 mg of 10 mg) en 16,94 voor de groep met hoge dosis (10 mg of 20 mg) in vergelijking met een verbetering van 7,09 in de placebogroep. De werkzaamheid van aripiprazol bij pediatrische proefpersonen met het syndroom van Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) werd ook geëvalueerd over een flexibel dosisbereik van 2 mg/dag tot 20 mg/dag en een startdosis van 2 mg, in een 10 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie uitgevoerd in Zuid-Korea. De patiënten waren 6 tot 18 jaar en vertoonden bij baseline een gemiddelde score van 29 op TTS-YGTSS. De aripiprazolgroep toonde een verbetering van 14,97 op TTS-YGTSS-verandering ten opzichte van baseline tot week 10 in vergelijking met een verbetering van 9,62 in de placebogroep. In beide van deze kortdurende studies is de klinische relevantie van de werkzaamheidsbevindingen niet vastgesteld, gezien de omvang van het behandeleffect in vergelijking met het grote placebo-effect en de onduidelijke effecten met betrekking tot psychosociaal functioneren. Er zijn geen langetermijngegevens beschikbaar met betrekking tot de werkzaamheid en de veiligheid van aripiprazol bij deze fluctuerende stoornis. Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft de verplichting opgeschort om de resultaten in te dienen van studies met ABILIFY in één of meer subgroepen van de pediatrische populatie bij de behandeling van schizofrenie en bij de behandeling van bipolaire affectieve stoornis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).