AMGLIDIA 0,6MG/ML Perorální suspenze

Farmakoterapeutická skupina: antidiabetika, deriváty sulfonylurey, ATC kód: A10BB01 Mechanismus účinku Deriváty sulfonylurey působí na úrovni pankreatických beta buněk tím, že inhibují ATP-senzitivní draslíkové kanály. Navrhovaný mechanismus tohoto účinku zahrnuje stimulaci uvolnění inzulinu beta buňkami pankreatu. Za minimální aktivní koncentraci pro dosažení tohoto účinku je považováno 30–50 ng/ml glibenklamidu. Farmakodynamické účinky Glibenklamid, derivát sulfonylurey druhé generace s krátkým poločasem eliminace, je hypoglykemizující látka, která snižuje glykemii stimulací uvolňování inzulinu pankreatem.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tento účinek závisí na přítomnosti aktivních beta buněk nebo u určitých případů neonatálního diabetu na aktivaci beta buněk v pankreatických ostrůvcích. Významná je stimulace sekrece inzulinu glibenklamidem v rámci reakce na požití jídla. Podávání glibenklamidu diabetikům zvyšuje postprandiální inzulinotropní odpověď. Postprandiální odpověď zahrnující sekrece inzulinu a C-peptidu je i nadále zvýšená po dobu minimálně 6 měsíců léčby a v případě neonatálního diabetu způsobeného poruchou draslíkových kanálů dokonce i po dobu mnoha let. Bylo prokázáno, že glibenklamid je účinný u pacientů s mutacemi v genech kódujících ATP-senzitivní draslíkový kanál beta buněk a u přechodného neonatálního diabetu mellitu spojeného s chromozomem 6q24. Klinická účinnost a bezpečnost Léčbu neonatálního diabetu spojeného s poruchami draslíkových kanálů pomocí derivátů sulfonylurey podporují publikované studie, které prokázaly měřitelná zlepšení kontroly glykemie a z kterých vyplývá, že neuropsychomotorické či neuropsychologické deficity jsou u mladších pacientů větší. Z údajů publikovaných v literatuře vyplývá, že léčba pomocí derivátů sulfonylurey je úspěšná u přibližně 90 % pacientů s neonatálním diabetem spojeným s mutacemi K-ATP kanálu. Průměrná dávka zaznamenaná v literatuře (klinická hodnocení a kazuistiky) je přibližně 0,5 mg/kg/den. S omezením pouze na klinická hodnocení či prospektivní sběr dat se průměrná dávka snižuje na 0,2 až 0,3 mg/kg/den. Vyšší dávky byly v literatuře zaznamenány pouze občasně, a to v dávce 2,8 mg/kg/den bez projevu nežádoucích účinků a s úplným přechodem z inzulinu. V jedné nerandomizované monocentrické prospektivní otevřené studii fáze II byla hodnocena přijatelnost, účinnost a snášenlivost při přechodu z rozdrcených tablet na suspenzi glibenklamidu. Bylo léčeno 10 pacientů (7 chlapců / 3 dívky) s mutací KCNJ11, s mediánem věku 2,7 roku (0,3 až 16,2 roku) a mediánem trvání léčby glibenklamidem 2,3 roku (6 dní až 11,3 roku). Denní dávky se u tablet glibenklamidu pohybovaly v rozmezí 0,1 až 0,8 mg/kg (medián dávky 0,3 mg/kg) a u perorální suspenze v rozmezí 0,1 až 0,6 mg/kg (medián 0,1 až 0,2 mg/kg/den v průběhu studie) podávané ve 2 až 4 dávkách denně. Po přechodu z tablet glibenklamidu na suspenzi glibenklamidu nedošlo k významné změně kontroly glykemie, což ukazuje podobná sérová hladina HbA1c (6,5 % při návštěvě M0 oproti 6,1 % při návštěvě M4; p = 0,076) a střední koncentrace fruktosaminu (283,4 µmol/l při návštěvě M0 oproti 271,2 µmol/l při návštěvě M4; p = 0,55). U žádného z pacientů nedošlo ke zhoršení kontroly glykemie, které bylo definováno jako vzestup HbA1c o více než 0,5 % a překročení hodnoty 5,6 % u pacientů s výchozím HbA1c ≤ 5,6 % nebo vzestup HbA1c o více než 0,5 % u pacientů s výchozím HbA1c > 5,6 %. Rozsáhlá mezinárodní dlouhodobá studie léčby neonatálního diabetu způsobeného mutací KCNJ11 stále pokračuje. Výsledky byly zaznamenány od 81 z 91 původně zahrnutých pacientů s mediánem [interkvartilní rozsah] doby sledování 10,2 roku [9,3–10,8 roku]. Převedení na derivát sulfonylurey proběhlo v dětství s mediánem [IQR] doby při převedení 4,8 roku [1,7–11,4 roku]. Sedmdesát pět pacientů (93 %) bylo při poslední kontrole léčeno výhradně derivátem sulfonylurey a 6 z 81 pacientů (7%) užívalo derivát sulfonylurey a denně inzulin. U pacientů užívajících samotný derivát sulfonylurey se kontrola glykemie po převedení na derivát sulfonylurey zlepšila s mediánem [IQR] hodnoty HbA1c po 1 roce léčby 5,9 % [5,4–6,5 %] oproti před převedením na derivát sulfonylurey (p < 0,0001) 8,0 % [7,2–9,2 %] a po 10 letech setrvala velmi dobře kontrolována s mediánem [IQR] hodnoty HbA1c 6,4 % [5,9–7,2 %]. Medián [IQR] dávky derivátu sulfonylurey během sledování klesal s mediánem [IQR] dávky (v prvním roce 0,30 mg/kg/den [0,14–0,53 mg/kg/den] a po 10 letech 0,23 mg/kg/den [0,12– 0,41 mg/kg/den], p = 0,03). Nebyly hlášeny žádné epizody těžké hypoglykemie. U 10 z 81 pacientů (12 %) byly hlášeny nežádoucí účinky (průjem / nauzea / snížená chuť k jídlu / bolest břicha). Tyto nežádoucí účinky byly přechodné a žádný pacient v jejich důsledku derivát sulfonylurey nevysadil. U 7 z 81 pacientů (9 %) byly hlášeny mikrovaskulární komplikace, přičemž makrovaskulární komplikace zaznamenány nebyly. Pacienti s komplikacemi byli při převedení na derivát sulfonylurey starší než pacienti bez komplikací (medián věku při převedení: 20,5 roku oproti 4,1 roku, p = 0,0005). Orální glukózový toleranční test a intravenózní glukózový toleranční test po 10 letech prokázaly dobrou odpověď inzulinu na glukózu a zachovaný inkretinový efekt. Existují důkazy, že podávání glibenklamidu může zlepšit některé neurologické deficity u pacientů s nástupem diabetu v novorozeneckém věku, který je způsoben mutacemi KCNJ11 nebo ABCC8, jako je např. epilepsie, motorické funkce a hypotonie. Mechanizmus je nezávislý od sekrece inzulinu. Dřívější zahájení terapie může být spojeno s výraznějšími pozitivními účinky.