AMGLIDIA 0,6 mg/ml Perorálna suspenzia

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, sulfonylmočoviny, ATC kód: A10BB01 Mechanizmus účinku Sulfonylmočoviny pôsobia na pankreatické beta-bunky inhibíciou ATP-senzitívnych draslíkových kanálov.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanizmy účinku navrhnuté pre tento účinok zahŕňajú stimuláciu uvoľňovania inzulínu beta- bunkami pankreasu. Usudzuje sa, že minimálna účinná koncentrácia na dosiahnutie tohto účinku je 30 – 50 ng/ml glibenklamidu. Farmakodynamické účinky Glibenklamid, sulfonylmočovina druhej generácie s krátkym polčasom, je hypoglykemický liek, ktorý znižuje hladinu glukózy v krvi stimuláciou vylučovania inzulínu v pankrease; tento účinok závisí od prítomnosti aktívnych beta-buniek alebo beta-buniek aktivizovaných glibenklamidom v ostrovčekoch pankreasu v určitých prípadoch neonatálneho diabetu. Stimulácia vylučovania inzulínu glibenklamidom ako odpoveď na jedlo má veľký význam. Podávanie glibenklamidu diabetikovi zvyšuje postprandiálnu inzulinotropnú odpoveď. Postprandiálne odpovede zahŕňajúce vylučovanie inzulínu a peptidu C sa ďalej zvýšia po aspoň 6 mesiacoch liečby a dokonca počas mnohých rokov v prípade neonatálneho diabetu s poruchami draslíkových kanálov. Preukázalo sa, že glibenklamid je účinný u pacientov s mutáciami v génoch kódujúcich ATP- senzitívny draslíkový kanál β-buniek a s prechodným neonatálnym diabetes mellitus súvisiacim s chromozómom 6q24. Klinická účinnosť a bezpečnosť Liečba sulfonylmočovinami pri neonatálnom diabete súvisiacom s poruchami draslíkových kanálov je podporená uverejnenými štúdiami, v ktorých sa preukázali merateľné zlepšenia glykemickej kontroly a z ktorých vyplýva, že neuropsychomotorické a neuropsychické deficiencie sú väčšie u mladších pacientov. Z údajov publikovaných v literatúre je liečba sulfonylmočovinou hlásená ako úspešná u približne 90 % pacientov s neonatálnym diabetom spojeným s mutáciami kanálov K-ATP. Priemerná dávka hlásená v literatúre (klinické štúdie a prípadové štúdie) je približne 0,5 mg/kg denne. Pri obmedzení sa výhradne na klinické štúdie alebo prospektívne zbery údajov sa priemerná dávka znižuje na 0,2 až 0,3 mg/kg denne. V literatúre boli príležitostne hlásené vyššie dávky až do 2,8 mg/kg denne bez nežiaducich účinkov a s úplným upustením od inzulínu. V jednej prospektívnej, otvorenej, nerandomizovanej štúdii vo fáze 2, ktorá sa uskutočnila v jednom centre, sa skúmala prijateľnosť, účinnosť a znášanlivosť prechodu z rozdrvených tabliet na suspenziu lieku AMGLIDIA. Bolo liečených desať pacientov (7 chlapcov/3 dievčatá) s mutáciou KCNJ11, s priemerným vekom 2,7 roka (0,3 až 16,2) a priemerným trvaním liečby glibenklamidom 2,3 roka (6 dní až 11,3 roka). Denné dávky boli v rozsahu 0,1 až 0,8 mg/kg pre tablety glibenklamidu (priemerná dávka 0,3 mg/kg) a 0,1 až 0,6 mg/kg pre perorálnu suspenziu (medián 0,1 až 0,2 mg/kg denne počas obdobia štúdie) podávanú v 2 až 4 podaniach denne). Po prechode z tabliet glibenklamidu na suspenziu lieku AMGLIDIA sa glykemická kontrola významne nezmenila, čo dokazuje podobná priemerná sérová koncentrácia HbA1c (6,5 vs. 6,1 % pri návštevách M0 a M4; p = 0,076) a fruktozamínu (283,4 vs. 271,2 µmol/l pri návštevách M0 a M4; p = 0,55). U žiadneho pacienta sa nezhoršila glykemická kontrola definovaná ako zvýšenie koncentrácie HbA1c o > 0,5 % a prekročenie 5,6 % u pacientov s východiskovou koncentráciou HbA1c ≤ 5,6 % alebo zvýšenie koncentrácie HbA1c o > 0,5 % u pacientov s východiskovou koncentráciou HbA1c > 5,6 %. V súčasnosti prebieha rozsiahla medzinárodná dlhodobá štúdia liečby neonatálneho diabetu spôsobeného mutáciami KCNJ11 a výsledky boli hlásené u 81 pacientov z pôvodne zaradených 90. Medián (interkvartilový rozsah) trvania sledovania bol 10,2 roka [9,3 – 10,8 roka]. Zmena na sulfonylmočovinu bola vykonaná v detstve s mediánom veku (IQR) v čase zmeny 4,8 roka [1,7 – 11,4 roka]. Pri poslednej kontrole sa stále liečilo sulfonylmočovinou v monoterapii sedemdesiatpäť (93 %) pacientov a 6/81 (7 %) pacientov sa liečilo sulfonylmočovinou a inzulínom užívaným denneU pacientov liečených sulfonylmočovinou v monoterapii sa glykemická kontrola zlepšila: po zmene na sulfonylmočovinu bol medián (IQR) hladiny HbA1c po 1 roku 5,9 % (5,4 – 6,5 %) oproti hladine pred prechodom na sulfonylmočovinu 8,0 % (7,2 – 9,2 %) (p < 0,0001) a ostala veľmi dobre kontrolovaná po 10 rokoch s mediánom (IQR) hladiny HbA1c 6,4 % (5,9 – 7,2 %). Medián dávky sulfonylmočoviny (IQR) sa počas obdobia sledovania znížil na medián (IQR) dávky 0,30 mg/kg denne (0,14 – 0,53 mg/kg denne) po jednom roku a 0,23 mg/kg denne (0,12 – 0,41 mg/kg denne) po 10 rokoch (p = 0,03). Neboli hlásené žiadne epizódy závažnej hypoglykémie. U 10/81 pacientov (12%) boli hlásené nežiaduce reakcie (hnačka/nevoľnosť/znížená chuť do jedla/abdominálna bolesť); boli však prechodné a žiadny pacient v dôsledku nich neprerušil liečbu sulfonylmočovinou. U 7/81 pacientov (9%) boli hlásené mikrovaskulárne komplikácie; makrovaskulárne komplikácie sa nepozorovali. Pacienti s komplikáciami boli pri prechode na sulfonylmočovinu starší než pacienti bez komplikácií (medián veku pri zmene liečby: 20,5 vs. 4,1 roka, p = 0,0005). Perorálne glukózové tolerančné testy a intravenózne glukózové tolerančné testy odhalili dobrú odpoveď inzulínu na glukózu a inkretínový efekt sa udržal aj po desiatich rokoch. Existujú dôkazy, že podávanie glibenklamidu môže zlepšiť niektoré neurologické deficity u pacientov s neonatálnym diabetom spôsobeným mutáciami KCNJ11 alebo ABCC8, ako je epilepsia, motorická funkcia a hypotónia, mechanizmom nezávislým od sekrécie inzulínu. Skoršie začatie liečby môže byť spojené s väčšími prínosmi liečby.