JAKAVI 10MG Tableta

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EJ01 Mechanismus účinku Ruxolitinib je selektivní inhibitor Janusových kináz (JAK) JAK1 a JAK2 (hodnoty IC50 jsou pro enzym JAK1 3,3 nM a pro JAK2 2,8 nM).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tyto kinázy jsou zapojeny do signalizace mnoha cytokinů a růstových faktorů s významnou úlohou při hematopoéze a imunitních funkcích. MF a PV jsou myeloproliferativní neoplastická onemocnění, u kterých byla popsána abnormální regulace signalizace zprostředkované JAK1 a JAK2. Předpokládá se, že příčinou poruchy regulace jsou vysoké hladiny cirkulujících cytokinů, které aktivují signální dráhu JAK-STAT, mutace zvyšující funkci enzymů jako je JAK2V617F a potlačení negativních regulačních mechanismů. U pacientů s MF nacházíme změnu regulace zprostředkované JAK bez ohledu na přítomnost mutace JAK2V617F. Aktivační mutace v JAK2 (V617F nebo exon 12) jsou zjištěné u >95 % pacientů s PV. Ruxolitinib inhibuje signální dráhu JAK-STAT a buněčnou proliferaci u buněčných modelů hematologických malignit závislých na cytokinech, stejně jako u na cytokinech nezávislého modelu využívajícího Ba/F3 buňky exprimující JAK2V617F mutovaný protein s hodnotou IC50 v rozmezí 80 až 320 nM. Signální dráhy JAK-STAT hrají roli v regulaci vývoje, proliferace a aktivace několika typů imunitních buněk důležitých pro patogenezi GvHD. Farmakodynamické účinky Ruxolitinib inhibuje cytokiny indukovanou fosforylaci STAT3 v plné krvi zdravých dobrovolníků i pacientů s MF a pacientů s PV. U obou skupin vedlo podávání ruxolitinibu k maximální inhibici fosforylace STAT3 za 2 hodiny po podání s návratem k téměř výchozím hodnotám do 8 hodin po podání, což ukazuje na to, že nedochází ke kumulaci mateřské látky ani aktivních metabolitů. U pacientů s MF došlo při léčbě ruxolitinibem k poklesu zvýšených zánětlivých markerů spojených s nespecifickými příznaky onemocnění jako je TNFα, IL-6 a CRP. Pacienti s MF se v průběhu času nestávali refrakterní k farmakodynamickým účinkům ruxolitinibu. Také pacienti s PV vykazovali obdobné zvýšení zánětlivých markerů ve výchozím stavu a tyto markery klesaly po léčbě ruxolitinibem. Ve studiích intervalu QT u zdravých dobrovolníků nebylo zaznamenáno prodloužení intervalu QT/QTc po jednorázovém podání dávky ruxolitinibu vyšší než terapeutické (až 200 mg), což ukazuje na to, že ruxolitinib nemá vliv na srdeční repolarizaci. Klinická účinnost a bezpečnost Myelofibróza U pacientů s MF (primární MF, postpolycytemickou MF nebo MF po esenciální trombocytemii) byly provedeny dvě randomizované studie fáze 3 (COMFORT-I a COMFORT-II). V obou studiích měli pacienti hmatnou splenomegalii alespoň 5 cm pod žeberním obloukem a byli klasifikovaní podle kritérií International Working Group (IWG) do kategorií středního rizika 2 nebo vysokého rizika. Počáteční dávka přípravku Jakavi byla určena podle počtu trombocytů. Pacienti s počtem trombocytů ≤100×10 9 /l nebyli způsobilí k zařazení do studií COMFORT, ale 69 pacientů s počtem trombocytů ≥50×10 9 /l a < 100×10 9 /l bylo zařazeno do studie EXPAND, otevřené studie fáze Ib zaměřené na zjištění hodnoty dávky u pacientů s MF (primární MF, post-PV MF nebo MF po esenciální trombocytemii). COMFORT-I byla dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie zahrnující 309 pacientů, kteří byli refrakterní, nebo nebyli vhodnými kandidáty pro dostupnou léčbu. Primární cílový parametr účinnosti byl podíl nemocných, kteří dosáhnou ve 24. týdnu alespoň 35% zmenšení objemu sleziny oproti výchozí hodnotě měřeného pomocí magnetické rezonance (MRI) nebo počítačové tomografie (CT). Sekundárními cílovými parametry bylo trvání udržení alespoň 35% redukce objemu sleziny proti výchozí hodnotě, podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli alespoň 50% snížení celkového symptomatického skóre, změna celkového symptomatického skóre od výchozího stavu do 24. týdne hodnocená pomocí modifikovaného formuláře MFSAF (Myelofibrosis Symptom Assessment Form) (verze 2.0, elektronický deník), a celkové přežití. COMFORT-II byla otevřená, randomizovaná studie zahrnující 219 pacientů. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k léčbě ruxolitinibem oproti nejlepší dostupné léčbě. Ve skupině s nejlepší dostupnou léčbou dostávalo 47 % pacientů hydroxykarbamid a 16 % pacientů glukokortikoidy. Primární cílový ukazatel účinnosti léčby byl podíl nemocných, kteří dosáhnou ve 48. týdnu alespoň 35% snížení objemu sleziny oproti výchozí hodnotě měřeného pomocí MRI nebo CT. Sekundární cílové parametry ve studii COMFORT-II zahrnovaly podíl pacientů, kteří dosáhnou ve 24. týdnu alespoň 35% snížení objemu sleziny oproti výchozí hodnotě, a dobu trvání alespoň 35% snížení objemu sleziny oproti výchozí hodnotě. Ve studiích COMFORT-I a COMFORT-II byly vstupní demografické parametry a charakteristiky onemocnění srovnatelné u obou léčených skupin. Tabulka 8 Podíl pacientů (%) s ≥35% snížením objemu sleziny oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu ve studii COMFORT-I a ve 48. týdnu ve studii COMFORT-II (ITT) COMFORT-I COMFORT-II Jakavi (n=155) Placebo (n=153) Jakavi (n=144) Nejlepší dostupná léčba(n=72) Časový bod 24. týden 48. týden Počet (%) pacientůs redukcí objemu sleziny o ≥35 % 65 (41,9) 1 (0,7) 41 (28,5) 0 95% interval spolehlivosti 34,1; 50,1 0; 3,6 21,3; 36,6 0,0; 5,0 p-hodnota <0,0001 <0,0001 Významně vyšší podíl pacientů ve skupině léčené přípravkem Jakavi dosáhl alespoň 35% snížení objemu sleziny (Tabulka 8) oproti výchozí hodnotě, a to bez ohledu na přítomnost mutace JAK2V617F (Tabulka 9) nebo podtypu onemocnění (primární MF, postpolycytemická MF nebo MF po esenciální trombocytemii). Tabulka 9 Podíl pacientů (%) s ≥35% snížením objemu sleziny oproti výchozí hodnotě dle mutačního stavu JAK (hodnocení bezpečnosti) COMFORT-I COMFORT-II Jakavi Placebo Jakavi Nejlepší dostupná léčba JAKmutační stav Pozitivní (n=113) n (%) Negativní (n=40)n (%) Pozitivní (n=121) n (%) Negativní (n=27)n (%) Pozitivní (n=110) n (%) Negativní (n=35)n (%) Pozitivní (n=49)n (%) Negativní (n=20)n (%) Počet (%) pacientů s redukcí objemu slezinyo ≥35 % 54 (47,8) 11 (27,5) 1(0,8) 0 36 (32,7) 5(14,3) 0 0 Časový bod Po 24 týdnech Po 48 týdnech Pravděpodobnost zachování odpovědi sleziny (≥35% snížení) na přípravek Jakavi po dobu nejméně 24 týdnů byla 89 % ve studii COMFORT-I a 87 % ve studii COMFORT-II; 52 % udrželo odpověď sleziny po dobu nejméně 48 týdnů ve studii COMFORT-II. Ve studii COMFORT-I dosáhlo 45,9 % subjektů ve skupině s přípravkem Jakavi ≥50% zlepšení celkového symptomatického skóre od výchozího stavu ve 24. týdnu (vyhodnocovaného pomocí MFSAF deníku v2.0) v porovnání s 5,3 % pacientů ve skupině s placebem (p<0,0001 za pomoci chí-kvadrát testu). Průměrná změna celkového zdravotního stavu ve 24. týdnu měřená pomocí dotazníku EORTC QLQ C30 byla +12,3 u přípravku Jakavi a -3,4 u placeba (p<0,0001). Ve studii COMFORT-I byl při mediánu sledování 34,3 měsíce výskyt úmrtí u pacientů randomizovaných do ramene s ruxolitinibem 27,1 % oproti 35,1 % u pacientů randomizovaných do ramene s placebem; HR 0,687; 95% CI 0,459; 1,029; p=0,0668. Ve studii COMFORT-I byl při mediánu sledování 61,7 měsíce výskyt úmrtí u pacientů randomizovaných do ramene s ruxolitinibem 44,5 % (69 ze 155 pacientů) oproti 53,2 % (82 ze 154 pacientů) u pacientů randomizovaných do ramene s placebem. Riziko úmrtí se snížilo o 31 % v rameni s ruxolitinibem oproti rameni s placebem (HR 0,69; 95% CI 0,50; 0,96; p=0,025). Ve studii COMFORT-II byl při mediánu sledování 34,7 měsíce výskyt úmrtí u pacientů randomizovaných do ramene s ruxolitinibem 19,9 % oproti 30,1 % u pacientů randomizovaných k nejlepší dostupné léčbě (BAT); HR 0,48; 95% CI 0,28; 0,85; p=0,009. V obou studiích byly nižší výskyty úmrtí zjištěné v rameni s ruxolitinibem ovlivněny především výsledky získanými od pacientů z podskupin po pravé polycytémii a po esenciální trombocytémii. Ve studii COMFORT-II byl při mediánu sledování 55,9 měsíců výskyt úmrtí u pacientů randomizovaných do ramene s ruxolitinibem 40,4 % (59 ze 146 pacientů) oproti 47,9 % (35 ze 73 pacientů) u pacientů randomizovaných k nejlepší dostupné léčbě (BAT). Riziko úmrtí se snížilo o 33 % v rameni s ruxolitinibem oproti rameni s BAT (HR 0,67; 95% CI 0,44; 1,02; p=0,062). Pravá polycytémie Randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie fáze 3 (RESPONSE) byla provedena u 222 pacientů s PV, kteří byli rezistentní k léčbě hydroxykarbamidem definované podle publikovaných kritérií mezinárodní pracovní skupiny evropské leukemické sítě (European LeukamiaNet - ELN) nebo tuto léčbu netolerovali. Celkem 110 pacientů bylo randomizovaných do ramene s ruxolitinibem a 112 pacientů do ramene s nejlepší dostupnou léčbou. Počáteční dávka přípravku Jakavi byla 10 mg dvakrát denně. Poté byly u pacientů dávky individuálně upraveny na základě tolerance a účinnosti s maximální dávkou 25 mg dvakrát denně. Nejlepší dostupná léčba byla vybraná zkoušejícím individuálně pro každého pacienta a zahrnovala hydroxykarbamid (59,5%), interferon/pegylovaný interferon (11,7 %), anagrelid (7,2 %), pipobroman (1,8 %) a pozorování (15,3 %). Výchozí demografické parametry a charakteristiky onemocnění byly v obou ramenech léčby srovnatelné. Medián věku byl 60 let (rozmezí 33 až 90 let). Pacienti v rameni s ruxolitinibem měli medián doby od diagnózy PV 8,2 roku a dříve užívali hydroxykarbamid s mediánem trvání léčby přibližně 3 roky. Většina pacientů (>80 %) měla provedeny nejméně dvě flebotomie v posledních 24 týdnech před zařazením do studie. Komparativní data týkající se dlouhodobého přežívání a výskytu komplikací onemocnění chybí. Primárním složeným cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli jak nevhodnosti k flebotomii (kontrolu HCT), tak i ≥35% zmenšení objemu sleziny od výchozího stavu do 32. týdne. Kritérium vhodnosti k provedení flebotomie bylo definováno jako potvrzený HCT >45%, tj. minimálně o 3 procentní body vyšší oproti HCT stanovenému ve výchozím stavu, nebo potvrzený HCT >48%, dle toho toho, která hodnota je nižší. Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly podíl pacientů s dosaženým primárním cílovým parametrem a bez progrese ve 48. týdnu, stejně jako podíl pacientů s dosaženou kompletní hematologickou remisí ve 32. týdnu. Studie dosáhla svého primárního cíle a vyšší podíl pacientů ve skupině s přípravkem Jakavi dosáhl primárního složeného cílového parametru a každé z jeho individuálních komponent. Výrazně vyšší počet pacientů léčených přípravkem Jakavi (23 %) dosáhl primární odpovědi (p<0,0001) v porovnání s nejlepší dostupnou léčbou (0,9 %). Kontroly hematokritu bylo dosaženo u 60 % pacientů v rameni s přípravkem Jakavi v porovnání s 18,8 % v rameni s nejlepší dostupnou léčbou a ≥35% snížení objemu sleziny bylo dosaženo u 40 % pacientů v rameni s přípravkem Jakavi v porovnání s 0,9 % v rameni s nejlepší dostupnou léčbou (obrázek 1). Také bylo dosaženo obou klíčových sekundárních cílových parametrů. Poměr pacientů, kteří dosáhli kompletní hematologické remise, byl 23,6 % u přípravku Jakavi v porovnání s 8,0 % u nejlepší dostupné léčby (p=0,0013), a poměr pacientů, kteří dosáhli trvalé primární odpovědi ve 48. týdnu, byl 20 % u přípravku Jakavi a 0,9 % u nejlepší dostupné léčby (p<0,0001). Obrázek 1 Pacienti, kteří dosáhli primárního cílového parametru a komponent primárního cílového parametru ve 32. týdnu 70 60 p-hodnota: < ,0001 Poměr šancí (ruxolitinib/BAT) a 95% CI: 32,67 (5,04; 1337) Individuální komponenty primárního cílového parametru v týdnu 32 60 .RUX .BAT 50 40 40 30 23 19 20 10 1 1 0 Primární složený cíl v týdnu 32 ≥35% redukce objemu sleziny Kontrola hematokritu bez flebotomie Procento pacientů Symptomatická zátěž byla vyhodnocena pomocí elektronického pacientského deníku MPN-SAF celkového symptomatického skóre (TSS), který se skládá ze 14 otázek. Ve 32. týdnu dosáhlo 49 % a 64 % pacientů léčených ruxolitinibem ≥50% snížení TSS-14, resp. TSS-5 v porovnání s pouze 5 % a 11 % pacientů na nejlepší dostupné léčbě. Vnímání přínosu léčby bylo stanoveno pomocí dotazníku Patient Global Impression of Change (PGIC). Celkem 66 % pacientů léčených ruxolitinibem hlásilo zlepšení již čtyři týdny po zahájení léčby oproti 19 % léčených nejlepší dostupnou léčbou. Zlepšení vnímání přínosu léčby bylo vyšší také u pacientů léčených ruxolitinibem ve 32. týdnu (78 % oproti 33 %). Další analýzy provedené ve studii RESPONSE k posouzení trvalosti odpovědi byly provedeny v týdnu 80 a v týdnu 256 po randomizaci. Z 25 pacientů, kteří dosáhli primární odpovědi v týdnu 32, 3 pacienti progredovali do týdne 80 a 6 pacientů do týdne 256. Pravděpodobnost udržení primární odpovědi od týdne 32 do týdne 80 a do týdne 256 byla 92 %, resp. 74 % (viz tabulka 10). Tabulka 10 Trvání primární odpovědi ve studii RESPONSE Týden 32 Týden 80 Týden 256 Primární odpověď dosažena v týdnu 32*n/N (%) 25/110 (23 %) n/a n/a Pacienti, kteří udrželi primární odpověď n/a 22/25 19/25 Pravděpodobnost udržení primárníodpovědi n/a 92 % 74 % * Na základě kritérií složeného cílového parametru primární odpovědi: absence způsobilosti flebotomie (kontrola HCT) a snížení objemu sleziny o ≥35 % oproti výchozímu stavu.n/a: neuplatňuje se Druhá randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie fáze 3b (RESPONSE 2) byla provedena u 149 pacientů s PV, kteří byli rezistentní k léčbě hydroxykarbamidem nebo ji netolerovali, ale bez hmatatelné splenomegalie. Primární cílový parametr, definovaný jako podíl pacientů, kteří dosáhli kontroly HCT (nevhodnost k flebotomii), byl ve 28. týdnu splněn (62,2 % v rameni s přípravkem Jakavi oproti 18,7 % v rameni s BAT). Klíčový sekundární cílový parametr, definovaný jako podíl pacientů, kteří dosáhli kompletní hematologické remise, byl ve 28. týdnu také splněn (23,0 % v rameni s přípravkem Jakavi oproti 5,3 % v rameni s BAT). Reakce štěpu proti hostiteli Dvě randomizované, otevřené, multicentrické studie fáze 3 hodnotily přípravek Jakavi u pacientů ve věku 12 let a starších s akutní GvHD (REACH2) a chronickou GvHD (REACH3) po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (alloSCT) a nedostatečné odpovědi na léčbu kortikosteroidy a/nebo jinou systémovou léčbu. Počáteční dávka přípravku Jakavi byla 10 mg dvakrát denně. Akutní reakce štěpu proti hostiteli Ve studii REACH2 bylo 309 pacientů s akutní GvHD stupně II až IV refrakterní na kortikosteroidy randomizováno v poměru 1:1 k užívání přípravku Jakavi nebo BAT. Pacienti byli stratifikováni podle závažnosti akutní GvHD v době randomizace. Refrakternost vůči kortikosteroidům byla stanovena, když pacienti měli progresi po alespoň 3 dnech, nedosáhli odpovědi po 7 dnech nebo selhalo snižování dávky kortikosteroidů. BAT byla vybrána zkoušejícím u každého jednotlivého pacienta a zahrnovala anti-thymocytární globulin (ATG), mimotělní fotoferézu (ECP), mezenchymální stromální buňky (MSC), nízkou dávku methotrexátu (MTX), mofetil-mykofenolát (MMF), inhibitory mTOR (everolimus nebo sirolimus), etanercept nebo infliximab. Navíc k léčbě přípravkem Jakavi nebo BAT mohli pacienti dostávat standardní podpůrnou léčbu při transplantaci alogenních kmenových buněk, včetně antiinfekčních léčivých přípravků a transfuzní podpory. Ruxolitinib byl přidán k pokračujícímu užívání kortikosteroidů a/nebo inhibitorů kalcineurinu (CNI), jako je cyklosporin nebo takrolimus, a/nebo topické nebo inhalační kortikosteroidní léčbě podle institucionálních doporučení. Pacienti, kteří dostávali jednu předchozí systémovou léčbu jinou než kortikosteroidy a CNI pro akutní GvHD, byli způsobilí k zařazení do studie. Kromě kortikosteroidů a CNI bylo povoleno v předchozím systémovém léčivém přípravku pro akutní GvHD pokračovat pouze tehdy, pokud byl použit pro profylaxi akutní GvHD (tj. zahájen před akutní diagnózou GvHD) podle běžné lékařské praxe. Pacienti na BAT mohli přejít na ruxolitinib po 28. dni, pokud splnili následující kritéria: Nesplnili definici primárního cílového parametru odpovědi (kompletní odpověď [CR] nebo částečná odpověď [PR]) 28. den; NEBO Poté došlo ke ztrátě odpovědi a splnění kritérií pro progresi, smíšenou odpověď nebo žádnou odpověď, což vyžadovalo novou další systémovou imunosupresivní léčbu akutní GvHD, A Neměli známky/příznaky chronické GvHD. Snižování dávky přípravku Jakavi bylo povoleno po návštěvě ve dni 56 u pacientů s léčebnou odpovědí. Základní demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly v obou léčebných ramenech vyvážené. Medián věku byl 54 let (rozmezí 12 až 73 let). Studie zahrnovala 2,9 % dospívajících, 59,2 % mužů a 68,9 % bělochů. Většina zařazených pacientů měla maligní základní onemocnění. Závažnost akutní GvHD v rameni s přípravkem Jakavi, resp. s BAT, byla stupně II u 34 %, resp. 34 % pacientů, stupně III u 46 %, resp. 47 % pacientů, a stupně IV u 20 %, resp. 19 % pacientů. Důvody nedostatečné odpovědi pacientů na kortikosteroidy v rameni s přípravkem Jakavi a s BAT byly i) selhání při dosažení odpovědi po 7 dnech léčby kortikosteroidy (46,8 %, resp. 40,6 %), ii) selhání snižování dávky kortikosteroidů (30,5 %, resp. 31,6 %), nebo iii) progrese onemocnění po 3 dnech léčby (22,7 %, resp. 27,7 %). Mezi všemi pacienty byly nejčastějšími orgány zapojenými do akutní GvHD kůže (54,0 %) a dolní gastrointestinální trakt (68,3 %). Více pacientů v rameni s přípravkem Jakavi mělo akutní GvHD zahrnující kůži (60,4 %) a játra (23,4 %) ve srovnání s ramenem s BAT (kůže: 47,7 % a játra: 16,1 %). Nejčastěji používané předchozí systémové akutní terapie GvHD byly kortikosteroidy + CNI (49,4 % v rameni s přípravkem Jakavi a 49,0 % v rameni s BAT). Primárním cílovým parametrem byla celková míra odpovědi (ORR) v den 28, definovaná jako podíl pacientů v každém rameni s kompletní odpovědí (CR) nebo částečnou odpovědí (PR) bez nutnosti dalších systémových terapií pro dřívější progresi, smíšená odpověď, nebo žádná odpověď na základě hodnocení zkoušejícího podle kritérií Harris et al. (2016). Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli CR nebo PR ve dni 28 a udrželi si CR nebo PR ve dni 56. Studie REACH2 splnila svůj primární cílový parametr. ORR v den 28 léčby byla vyšší v rameni s přípravkem Jakavi (62,3 %) ve srovnání s ramenem s BAT (39,4 %). Mezi léčebnými rameny byl statisticky významný rozdíl (stratifikovaný Cochranův-Mantelův-Haenszelův test p<0,0001, dvoustranná, OR: 2,64; 95% CI: 1,65; 4,22). V rameni s přípravkem Jakavi byl také vyšší podíl kompletních respondérů (34,4 %) ve srovnání s ramenem s BAT (19,4 %). ORR dne 28 byla 76 % pro GvHD II. stupně, 56 % pro GvHD III. stupně a 53 % pro GvHD IV. stupně v rameni s přípravkem Jakavi, a 51 % pro GvHD II. stupně, 38 % pro GvHD III. stupně a 23 % GvHD IV. stupně v rameni s BAT. Mezi nereagujícími ve 28. dni v ramenech s přípravkem Jakavi a s BAT mělo 2,6 %, resp. 8,4 % progresi onemocnění. Celkové výsledky jsou uvedeny v tabulce 11. Tabulka 11 Celková míra odpovědi ve dni 28 ve studii REACH2 Jakavi n=154 BAT n=155 n (%) 95% CI n (%) 95% CI Celková odpověď 96 (62,3) 54,2; 70,0 61 (39,4) 31,6; 47,5 OR (95% CI) 2,64 (1,65; 4,22) p-hodnota (2-stranná) p <0,0001 Kompletní odpověď 53 (34,4) 30 (19,4) Částečná odpověď 43 (27,9) 31 (20,0) Studie splnila svůj klíčový sekundární cílový parametr na základě analýzy primárních dat. Trvalá ORR v den 56 byla 39,6 % (95% CI: 31,8; 47,8) v rameni s přípravekm Jakavi a 21,9 % (95% CI: 15,7; 29,3) v rameni s BAT. Mezi oběma léčebnými rameny byl statisticky významný rozdíl (OR: 2,38; 95% CI: 1,43; 3,94; p=0,0007). Podíl pacientů s CR byl 26,6 % v rameni s přípravkem Jakavi oproti 16,1 % v rameni s BAT. Celkově 49 pacientů (31,6 %) původně randomizovaných do ramene s BAT přešlo do ramene s přípravkem Jakavi. Chronická reakce štěpu proti hostiteli Ve studii REACH3 bylo 329 pacientů se středně těžkou nebo těžkou chronickou GvHD refrakterních na kortikosteroidy randomizováno v poměru 1:1 k užívání přípravku Jakavi nebo BAT. Pacienti byli stratifikováni podle závažnosti chronické GvHD v době randomizace. Refrakternost vůči kortikosteroidům byla stanovena, když pacienti po 7 dnech nereagovali nebo došlo k progresi onemocnění, nebo pokud onemocnění přetrvávalo po dobu 4 týdnů nebo dvakrát selhalo snižování dávky kortikosteroidů. BAT byla vybrána zkoušejícím u každého jednotlivého pacienta a zahrnovala mimotělní fotoferézu (ECP), nízkou dávku methotrexátu (MTX), mofetil-mykofenolát (MMF), inhibitory mTOR (everolimus nebo sirolimus), infliximab, rituximab, pentostatin, imatinib nebo ibrutinib. Navíc k léčbě přípravkem Jakavi nebo BAT mohli pacienti dostávat standardní podpůrnou léčbu při transplantaci alogenních kmenových buněk, včetně antiinfekčních léčivých přípravků a transfuzní podpory. Pokračování v užívání kortikosteroidů a CNI, jako je cyklosporin nebo takrolimus, a topické nebo inhalační kortikosteroidní léčbě bylo povoleno podle institucionálních doporučení. Pacienti, kteří dostávali jednu předchozí systémovou léčbu jinou než kortikosteroidy a/nebo CNI pro chronickou GvHD, byli způsobilí pro zařazení do studie. Kromě kortikosteroidů a CNI bylo povoleno pokračovat v předchozím systémovém léčivém přípravku pro chronickou GvHD pouze tehdy, pokud byl používán k profylaxi chronické GvHD (tj. zahájen před diagnózou chronické GvHD) podle běžné lékařské praxe. Pacienti na BAT mohli přejít na ruxolitinib ve dni 169 a poté kvůli progresi onemocnění, smíšené odpovědi nebo nezměněné odpovědi, kvůli toxicitě na BAT nebo kvůli vzplanutí chronické GvHD. Účinnost u pacientů, kteří přecházejí z aktivní akutní GvHD na chronickou GvHD bez snižování dávky kortikosteroidů a jakékoli systémové léčby, není známa. Účinnost u akutní nebo chronické GvHD po infuzi lymfocytů dárce (donor lymfocyte infusion - DLI) a u pacientů, kteří netolerovali léčbu steroidy, není známa. Snižování dávky přípravku Jakavi bylo povoleno po návštěvě ve dni 169. Základní demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly v obou léčebných ramenech vyvážené. Medián věku byl 49 let (rozmezí 12 až 76 let). Studie zahrnovala 3,6 % dospívajících, 61,1 % mužů a 75,4 % bělochů. Většina zařazených pacientů měla maligní základní onemocnění. Závažnost chronické GvHD refrakterní na kortikosteroidy při diagnóze byla mezi oběma léčebnými rameny vyvážená, 41 %, resp. 45 % střední, a 59 %, resp. 55 % těžká v ramenech s Jakavi, resp. s BAT. Nedostatečná odpověď pacientů na kortikosteroidy v rameni s přípravkem Jakavi a s BAT byla charakterizována i) nedostatečnou odpovědí nebo progresí onemocnění po léčbě kortikosteroidy po dobu alespoň 7 dnů při dávce 1 mg/kg/den ekvivalentů prednisonu (37,6 %, resp. 44,5 %), ii) přetrváváním onemocnění po 4 týdnech při dávce 0,5 mg/kg/den (35,2 %, resp. 25,6 %), nebo iii) závislostí na kortikosteroidech (27,3 %, resp. 29,9 %). Ze všech pacientů mělo 73 % a 45 % postižení kůže a plic v rameni s přípravkem Jakavi, ve srovnání s 69 % a 41 % v rameni s BAT. Nejčastěji používané předchozí systémové terapie chronické GvHD byly pouze kortikosteroidy (43 % v rameni s přípravkem Jakavi a 49 % v rameni s BAT) a kortikosteroidy + CNI (41 % pacientů v rameni s přípravkem Jakavi a 42 % v rameni s BAT). Primárním cílovým parametrem byla ORR ve dni 169, definovaná jako podíl pacientů v každém rameni s CR nebo PR bez požadavku na další systémovou léčbu pro dřívější progresi, smíšenou odpovědí nebo absencí odpovědi na základě hodnocení zkoušejícího podle kritérií National Institutes of Health (NIH). Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo přežití bez selhání léčby (FFS), složený cílový parametr doby do události, který zahrnoval nejčasnější z následujících příhod: i) relaps nebo recidiva základního onemocnění nebo úmrtí v důsledku základního onemocnění, ii) mortalita bez relapsu, nebo iii) přidání nebo zahájení další systémové léčby chronické GvHD. Studie REACH3 splnila svůj primární cílový parametr. V době primární analýzy (datum ukončení sběru dat: 8. května 2020) byla ORR ve 24. týdnu vyšší v rameni s přípravkem Jakavi (49,7 %) ve srovnání s ramenem s BAT (25,6 %). Mezi léčebnými rameny byl statisticky významný rozdíl (stratifikovaný Cochranův-Mantelův-Haenszelův test p<0,0001, dvoustranná, OR: 2,99; 95% CI: 1,86; 4,80). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 12. Mezi pacienty, kteří nereagovali ve dni 169 v ramenech s přípravkem Jakavi a s BAT, mělo 2,4 %, resp. 12,8 % progresi onemocnění. Tabulka 12 Celková míra odpovědi ve dni 169 ve studii REACH3 Jakavi n=165 BAT n=164 n (%) 95% CI n (%) 95% CI Celková odpověď 82 (49,7) 41,8; 57,6 42 (25,6) 19,1; 33,0 OR (95% CI) 2,99 (1,86; 4,80) p-hodnota (2-stranná) p<0,0001 Kompletní odpověď 11 (6,7) 5 (3,0) Částečná odpověď 71 (43,0) 37 (22,6) Klíčový sekundární cílový parametr FFS prokázal statisticky významné 63 % snížení rizika u přípravku Jakavi oproti BAT (HR: 0,370; 95 % CI: 0,268; 0,510; p<0,0001). Po 6 měsících byla většina příhod FFS „přidání nebo zahájení další systémové terapie pro cGvHD“ (pravděpodobnost této příhody byla 13,4 % vs. 48,5 % v rameni s přípravkem Jakavi a s BAT). Výsledky pro „relaps základního onemocnění“ a mortalitu bez relapsu (NRM) byly 2,46 % vs. 2,57 % a 9,19 % vs. 4,46 % v ramenech s Jakavi resp. s BAT. Při zaměření pouze na NRM nebyl pozorován žádný rozdíl v kumulativní incidenci mezi léčebnými rameny. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Jakavi u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu MF a PV. U pediatrických pacientů s GvHD starších 2 let je bezpečnost a účinnost přípravku Jakavi podpořena důkazy z randomizovaných studií fáze 3 REACH2 a REACH3 a z otevřených jednoramenných studií fáze 2 REACH4 a REACH5 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Jednoramenný profil nelimituje příspěvek ruxolitinibu k celkové účinnosti. Akutní reakce štěpu proti hostiteli Ve studii REACH4 bylo 45 pediatrických pacientů s akutní GvHD stupně II až IV léčeno přípravkem Jakavi a kortikosteroidy +/- CNI za účelem posouzení bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetiky přípravku Jakavi. Pacienti byli zařazeni do 4 skupin podle věku (Skupina 1 [≥12 let až <18 let, n=18], Skupina 2 [≥6 let až <12 let, n=12], Skupina 3 [≥2 roky až <6 let n=15] a Skupina 4 [≥28 dnů až <2 roky n=0]). Testované dávky byly 10 mg dvakrát denně pro skupinu 1, dále 5 mg dvakrát denně pro skupinu 2, a 4 mg/m 2 dvakrát denně pro skupinu 3, a pacienti byli léčeni po dobu 24 týdnů nebo do přerušení. Přípravek Jakavi byl podáván buď jako 5mg tableta nebo tobolka/perorální roztok u pediatrických pacientů ve věku <12 let. Do studie byli zařazeni pacienti buď s onemocněním refrakterním na steroidy, nebo s dosud neléčeným onemocněním. Pacienti byli považováni za refrakterní na steroidy podle institucionálních kritérií nebo podle rozhodnutí lékaře v případě, že institucionální kritéria nebyla k dispozici, a bylo jim povoleno, aby kromě kortikosteroidů dostávali maximálně jednu další systémovou léčbu akutní GvHD. Pacienti byli považováni za dosud neléčené, pokud nedostali žádnou předchozí systémovou léčbu akutní GvHD (s výjimkou maximálně 72 hodin předchozí systémové kortikosteroidní terapie methylprednisolonem nebo ekvivalentem po nástupu akutní GvHD). Kromě přípravku Jakavi byli pacienti léčeni systémovými kortikosteroidy a/nebo CNI (cyklosporin nebo takrolimus) a byly povoleny také topické kortikosteroidy podle institucionálních doporučení. Ve studii REACH4 dostávalo 40 pacientů (88,9 %) současně CNI. Pacienti také mohli obdržet standardní podpůrnou léčbu při alogenní transplantaci kmenových buněk, včetně protiinfekčních léčivých přípravků a transfuzní podpory. Přípravek Jakavi měl být vysazen v případě nedostatečné odpovědi na léčbu akutní GvHD 28. den. Snižování dávky přípravku Jakavi bylo povoleno po návštěvě ve dni 56. Muži a ženy tvořili 62,2 % (n=28), resp. 37,8 % (n=17) pacientů. Celkem 27 pacientů (60,0 %) mělo jako základní onemocnění malignitu, nejčastěji leukémii (26 pacientů, 57,8 %). Ze 45 pediatrických pacientů zařazených do studie REACH4 mělo 13 (28,9 %) akutní GvHD bez předchozí léčby a 32 (71,1 %) mělo akutní GvHD refrakterní na steroidy. Ve výchozím stavu mělo 64,4 % pacientů akutní GvHD stupně II, 26,7 % mělo stupeň III a 8,9 % mělo stupeň IV. Celková míra odpovědi (ORR) v den 28 (primární cílový ukazatel účinnosti) ve studii REACH4 byla 84,4 % (90% CI: 72,8; 92,5) u všech pacientů, s CR u 48,9 % pacientů a PR u 35,6 % pacientů. Pokud jde o stav před léčbou, ORR v den 28 byla 90,6 % u pacientů refrakterních na steroidy (SR). Míra trvalé ORR v den 56 (klíčový sekundární cílový parametr) měřená podílem pacientů, kteří dosáhli CR nebo PR v den 28 a udrželi CR nebo PR v den 56, byla 66,7 % u všech pacientů ve studii REACH4 a 68,8 % u SR pacientů. Chronická reakce štěpu proti hostiteli Ve studii REACH5 bylo 45 pediatrických pacientů se středně těžkou nebo těžkou chronickou GvHD léčeno přípravkem Jakavi a kortikosteroidy +/- CNI za účelem posouzení bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetiky léčby přípravkem Jakavi. Pacienti byli zařazeni do 4 skupin podle věku (Skupina 1 [≥12 let až <18 let, n=22], Skupina 2 [≥6 let až <12 let, n=16], Skupina 3 [≥2 roky až <6 let, n=7] a Skupina 4 [≥28 dnů až <2 roky, n=0]). Testované dávky byly 10 mg dvakrát denně pro skupinu 1, dále 5 mg dvakrát denně pro skupinu 2, a 4 mg/m 2 dvakrát denně pro skupinu 3, a pacienti byli léčeni po dobu 39 cyklů/156 týdnů nebo do přerušení. Přípravek Jakavi byl podáván buď jako 5mg tableta nebo perorální roztok u pediatrických pacientů ve věku <12 let. Do studie byli zařazeni pacienti buď s onemocněním refrakterním na steroidy, nebo s dosud neléčeným onemocněním. Pacienti byli považováni za refrakterní na steroidy podle institucionálních kritérií nebo podle rozhodnutí lékaře v případě, že institucionální kritéria nebyla k dispozici, a bylo jim povoleno podstoupit další předchozí systémovou léčbu chronické GvHD kromě kortikosteroidů. Pacienti byli považováni za dosud neléčené, pokud nedostali žádnou předchozí systémovou léčbu chronické GvHD (kromě maximálně 72 hodin předchozí systémové kortikosteroidní terapie methylprednisolonem nebo ekvivalentem po propuknutí chronické GvHD). Kromě přípravku Jakavi bylo pacientům také povoleno pokračovat v užívání systémových kortikosteroidů a/nebo CNI (cyklosporin nebo takrolimus) a topické terapie kortikosteroidy podle institucionálních doporučení. Ve studii REACH5 dostávalo 23 pacientů (51,1 %) současně CNI. Pacienti také mohli obdržet standardní podpůrnou léčbu při alogenní transplantaci kmenových buněk, včetně protiinfekčních léčivých přípravků a transfuzní podpory. Přípravek Jakavi měl být přerušen v případě nedostatečné odpovědi na chronickou léčbu GvHD ve dni 169. Snižování dávky přípravku Jakavi bylo povoleno po návštěvě ve dni 169. Muži a ženy tvořili 64,4 % (n=29), resp. 35,6 % (n=16) pacientů, přičemž 30 pacientů (66,7 %) mělo před transplantací v anamnéze jako základní oemocnění malignitu, nejčastěji leukémii (27 pacientů , 60 %). Mezi 45 pediatrickými pacienty zařazenými do studie REACH5 bylo 17 (37,8 %) dosud neléčených pacientů s chronickou GvHD a 28 (62,2 %) bylo SR pacientů s chronickou GvHD. Onemocnění bylo těžké u 62,2 % pacientů a středně těžké u 37,8 % pacientů. Celkem 31 (68,9 %) pacientů mělo postižení kůže, 18 (40 %) pacientů postižení úst a 14 pacientů (31,1 %) postižení plic. ORR ve dni 169 (primární cílový parametr účinnosti) byla 40 % (90% CI: 27,7; 53,3) u všech pediatrických pacientů ve studii REACH5 a 39,3 % u SR pacientů.