Jakavi 10 mg tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EJ01 Mechanizmus účinku Ruxolitinib je selektívny inhibítor Janusových kináz (JAK), JAK1 a JAK2 (IC50 hodnoty 3,3 nM pre enzýmy JAK1 a 2,8 nM pre enzýmy JAK2, Tieto sprostredkujú signalizáciu mnohých cytokínov a rastových faktorov, ktoré sú dôležité pre hemopoézu a imunitné funkcie. MF a PV sú myeloproliferatívne nádorové ochorenia, o ktorých je známe že súvisia s poruchou signalizácie JAK1 a JAK2.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Predpokladá sa že k základom týchto porúch patrí vysoká hladina cirkulujúcich cytokínov, ktoré aktivujú JAK-STAT dráhou, mutácie pridávajúce funkcie ako napr. JAK2V617F a utlmenie negatívnych regulačných mechanizmov. Pacienti s MF vykazujú poruchu JAK signalizácie bez ohľadu na stav JAK2V617F mutácie. U >95 % pacientov s PV sa vyskytujú aktivujúce mutácie JAK2 (V617F alebo exón 12). Ruxolitinib inhibuje JAK-STAT signalizáciu a bunkovú proliferáciu bunkových modelov hematologických malignít závislých od cytokínov ako aj Ba/F3 buniek nezávislých od cytokínov expresiou JAK2V617F mutovaného proteínu, s hodnotou IC50 v rozsahu 80 až 320 nM. Signálne dráhy JAK-STAT hrajú úlohu pri regulácii vývoja, proliferácie a aktivácie niekoľkých typov imunitných buniek dôležitých pre patogenézu GvHD. Farmakodynamické účinky Ruxolitinib inhibuje cytokínmi indukovanú STAT3 fosforyláciu v celej krvi od zdravých dobrovoľníkov, pacientov s MF a pacientov s PV. Ruxolitinib vyvolal maximálnu inhibíciu STAT3 fosforylácie 2 hodiny po podaní dávky, ktorá sa vrátila do normálu do 8 hodín u zdravých dobrovoľníkov aj u pacientov s MF, čo naznačuje že nedochádza k akumulácii pôvodných ani aktívnych metabolitov. Zvýšené východiskové zápalové markery súvisiace so základnými konštitučnými príznakmi ako TNFα, IL-6 a CRP u osôb s MF po liečbe ruxolitinibom poklesli. Počas liečby ruxolitinibom sa u pacientov s MF nevytvorila odolnosť voči jeho farmakodynamickým účinkom. Rovnako aj u pacientov s PV sa vyskytli zvýšené východiskové zápalové markery a tieto markery sa po liečbe ruxolitinibom znížili. V podrobnej QT štúdii so zdravými dobrovoľníkmi nič nepoukazovalo na predlžujúci účinok ruxolitinibu na QT/QTc v jednotlivých dávkach až po supraterapeutickú dávku 200 mg, čo naznačuje že ruxolitinib nemá účinok na kardiálnu repolarizáciu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Myelofibróza U pacientov s MF (primárna MF, MF v dôsledku polycytémia vera, alebo MF v dôsledku esenciálnej trombocytémie) sa realizovali 2 randomizované štúdie fázy 3 (COMFORT-I a COMFORT-II). V oboch štúdiách mali pacienti hmatateľnú splenomegáliu najmenej 5 cm pod rebrovým oblúkom a rizikovú kategóriu strednú-2 alebo vysokú, podľa IWG kritérií (International Working Group Consensus Criteria). Začiatočná dávka Jakavi sa stanovila na základe počtu krvných doštičiek. Pacienti s počtom krvných doštičiek ≤100 000/mm 3 neboli vhodní na zaradenie do štúdie COMFORT, ale 69 pacientov bolo zaradených do štúdie EXPAND, otvorenej štúdií na stanovenie dávkovania fázy 1b u pacientov s MF (primárnou MF, myelofibrózou po polycytémii vera alebo myelofibrózou po esenciálnej trombocytémii) a východiskovým počtom krvných doštičiek ≥50 000 a <100 000/mm 3 . COMFORT-I bola dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia s 309 pacientmi, ktorí nereagovali na dostupnú liečbu alebo táto pre nich nebola vhodná. Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol definovaný ako podiel pacientov, u ktorých došlo k ≥35 % zmenšeniu objemu sleziny v 24. týždni v porovnaní s východiskom, merané zobrazovaním magnetickou rezonanciou (MRI) alebo počítačovou tomografiou (CT). Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti zahrňovali trvanie ≥35 % zmenšenia objemu sleziny v porovnaní s východiskovou hodnotou, podiel pacientov s ≥50 % znížením skóre celkových príznakov, zmeny v celkových skóre príznakov v porovnaní s východiskovou hodnotou v 24. týždni hodnotené pomocou modifikovaného MFSAF (Myelofibrosis Symptom Assessment Form) v2.0 denníka, a celkové prežívanie. COMFORT-II bola otvorená, randomizovaná štúdia s 219 pacientmi. Pacienti boli randomizovaní 2:1 do skupín s ruxolitinibom a s najlepšou dostupnou liečbou. V ramene s najlepšou dostupnou liečbou 47 % pacientov dostalo hydroxyureu a 16 % pacientov glukokortikoidy. Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥35 % zmenšenie objemu sleziny v 48. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou, merané MRI alebo CT. Sekundárne cieľové ukazovatele zahrňovali podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥35 % zmenšenie objemu sleziny v 24. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou a trvanie ≥35% zmenšenia objemu sleziny v porovnaní s východiskovou hodnotou. Základné demografické charakteristiky a charakteristika ochorenia pacientov boli porovnateľné pre obe ramená v štúdiách COMFORT-I a COMFORT-II. Tabuľka 8 Percento pacientov s ≥35 % zmenšením sleziny v 24. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou v COMFORT-I a v 48. týždni v COMFORT-II (ITT) COMFORT-I COMFORT-II Jakavi (N=155) Placebo (N=153) Jakavi (N=144) Najlepšia dostupná liečba(N=72) Čas 24. týždeň 48. týždeň Počet (%) pacientov s objemom slezinyzmenšeným o ≥35 % 65 (41,9) 1 (0,7) 41 (28,5) 0 95 % intervalyspoľahlivosti 34,1; 50,1 0; 3,6 21,3; 36,6 0,0; 5,0 p-hodnota <0,0001 <0,0001 Významne väčší podiel pacientov v skupine s Jakavi dosiahol ≥35 % zmenšenie objemu sleziny (Tabuľka 8) v porovnaní s východiskovou hodnotou bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť JAK2V617F mutácie (Tabuľka 9) alebo subtyp ochorenia (primárna MF, MF v dôsledku polycytémie vera, alebo MF v dôsledku esenciálnej trombocytémie). Tabuľka 9 Percento pacientov s ≥35 % zmenšením sleziny v porovnaní s východiskovou hodnotou podľa stavu mutácie JAK (súbor bezpečnosti) COMFORT-I COMFORT-II Jakavi Placebo Jakavi Najlepšia dostupná liečba Stav mutácieJAK Pozitívny (N=113)n (%) Negatívny (N=40)n (%) Pozitívny (N=121)n (%) Negatívny (N=27)n (%) Pozitívny (N=110)n (%) Negatívny (N=35)n (%) Pozitívny (N=49)n (%) Negatívny (N=20)n (%) Počet (%) pacientov s objemom slezinyzmenšenýmo ≥35 % 54(47,8) 11(27,5) 1(0,8) 0 36(32,7) 5(14,3) 0 0 Časový bod Po 24 týždňoch Po 48 týždňoch Pravdepodobnosť udržania odpovede sleziny (≥35 % redukcia) na Jakavi v priebehu najmenej 24 týždňov bola 89 % v štúdii COMFORT I a 87 % v štúdii COMFORT II; v štúdii COMFORT II udržalo odpoveď sleziny 52 % počas aspoň 48 týždňov. V štúdii COMFORT I 45,9 % subjektov v skupine s Jakavi dosiahlo v 24. týždni ≥50 % zlepšenie celkového skóre príznakov v porovnaní s východiskovou hodnotou (zisťované podľa denníka MFSAF v2.0), v porovnaní s 5,3 % v skupine s placebom (p<0,0001 pomocou chi-kvadrát testu). Priemerná zmena v celkovom zdravotnom stave v 24. týždni zisťovaná podľa EORTC QLQ C30 bola +12,3 u Jakavi a -3,4 u placeba (p<0,0001). V štúdii COMFORT-I bola úmrtnosť pacientov randomizovaných do skupiny s ruxolitinibom po priemernej dobe sledovania 34,3 mesiacov 27,1 %, v porovnaní s 35,1 % u pacientov randomizovaných na placebo; HR 0,687; 95 % IS 0,459, 1,029; p=0,0668. V štúdii COMFORT-I bola úmrtnosť pacientov randomizovaných do skupiny s ruxolitinibom po priemernej dobe sledovania 61,7 mesiacov 44,5% (69 zo 155 pacientov) oproti 53,2% (82 zo 154 pacientov) randomizovaných na placebo. Zníženie rizika smrti bolo 31% v ramene s ruxolitinibom v porovnaní s placebom (HR 0,69; 95 % IS 0,50, 0,96; p=0,025). V štúdii COMFORT-II bola úmrtnosť pacientov randomizovaných na ruxolitinib po priemernej dobe sledovania 34,7 mesiacov 19,9 %, v porovnaní s 30,1 % u pacientov randomizovaných na najlepšiu dostupnú liečbu (BAT); HR 0,48; 95 % IS 0,28, 0,85; p=0,009. V oboch štúdiách bola nižšia úmrtnosť zaznamenaná v skupine s ruxolitinibom, čo bolo spôsobené predovšetkým výsledkami získanými v podskupinách po polycytémii vera a po esenciálnej trombocytémii. V štúdii COMFORT-II bola úmrtnosť pacientov randomizovaných do skupiny s ruxolitinibom po priemernej dobe sledovania 55,9 mesiacov 40,4% (59 zo 146 pacientov) oproti 47,9% (35 zo 73 pacientov) randomizovaných na najlepšiu dostupnú liečbu (BAT, best available therapy). Zníženie rizika smrti bolo 33% v ramene s ruxolitinibom v porovnaní s ramenom s BAT (HR 0,67; 95 % IS 0,44, 1,02; p=0,062). Polycytémia vera Randomizované, otvorené, aktívne kontrolované klinické skúšanie fázy 3 (RESPONSE) bolo vykonané u 222 pacientov s PV s rezistenciou alebo intoleranciou na hydroxyureu definované podľa publikovaných kritérií medzinárodnej pracovnej skupiny European LeukemiaNet (ELN). 110 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s ruxolitinibom a 112 pacientov do skupiny s BAT. Začiatočná dávka Jakavi bola 10 mg dvakrát denne. Dávky sa potom u jednotlivých pacientov upravili podľa znášanlivosti a účinnosti na maximálnu dávku 25 mg dvakrát denne. BAT vybral skúšajúci lekár pre každého pacienta individuálne a zahŕňala hydroxyureu (59,5 %), interferón/pegylovaný interferón (11,7 %), anagrelid (7,2 %), pipobroman (1,8 %) a pozorovanie (15,3 %). Vstupné demografické údaje a charakteristika ochorenia boli v dvoch liečebných skupinách porovnateľné. Priemerný vek bol 60 rokov (rozpätie 33 až 90 rokov). Pacienti v skupine s ruxolitinibom mali diagnózu PV v priemere 8,2 roka a predtým užívali v priemere približne 3 roky hydroxyureu. Väčšina pacientov (>80 %) podstúpila v priebehu posledných 24 týždňov pred skríningom najmenej dve flebotómie. Porovnávacie údaje týkajúce sa dlhodobého prežitia a výskytu komplikácií ochorenia nie sú dostupné. Primárnym zloženým cieľovým ukazovateľom bolo percento pacientov, ktorí dosiahli aj absenciu indikácie flebotómie (kontrola HCT) a ≥35 % zmenšenie objemu sleziny v porovnaní so vstupnými hodnotami v 32. týždni. Indikácia flebotómie bola definovaná ako potvrdené HCT s hodnotou >45 %, t.j. aspoň o 3 percentuálne body vyššie ako HCT získané pri vstupnom vyšetrení alebo potvrdené HCT s hodnotou >48 %, podľa toho, ktorá hodnota bola nižšia. Kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele zahrňovali percento pacientov, ktorí dosiahli primárny cieľový ukazovateľ a v 48. týždni ostali bez progresie, ako aj percento pacientov, ktorí dosiahli úplnú hematologickú remisiu v 32. týždni. Štúdia splnila svoj primárny cieľ a vyššie percento pacientov v skupine s Jakavi dosiahlo primárny zložený cieľový ukazovateľ aj každú z jeho jednotlivých zložiek. Podstatne viac pacientov liečených Jakavi (23 %) dosiahlo primárnu odpoveď (p<0,0001) v porovnaní s BAT (0,9 %). Kompenzácia hematokritu sa dosiahla u 60 % pacientov v skupine s Jakavi v porovnaní s 18,8 % v skupine s BAT a ≥35 % zmenšenie objemu sleziny sa dosiahlo u 40 % pacientov v skupine s Jakavi v porovnaní s 0,9 % v skupine s BAT (obr. č. 1). Splnené boli aj oba kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele. Percento pacientov, ktorí dosiahli úplnú hematologickú remisiu, bolo 23,6 % s Jakavi v porovnaní s 8,0 % s BAT (p=0,0013) a percento pacientov, ktorí dosiahli dlhotrvajúcu primárnu odpoveď v 48. týždni, bolo 20 % s Jakavi a 0,9 % s BAT (p<0,0001). Percento pacientov Obrázok č. 1 Pacienti dosahujúci primárny cieľový ukazovateľ a zložky primárneho cieľového ukazovateľa v 32. týždni 70 60 Hodnota P: < ,0001 Pomer šancí (Ruxolitinib/BAT) a 95% IS: 32,67 (5,04; 1337) Jednotlivé zložky primárnej odpovede v 32.týždni 60 .RUX .BAT 50 40 40 30 23 19 20 10 1 1 0 Primárny zložebý cieľový ukazovateľ v 32.týždni ≥35% zníženie objemu sleziny Kompenzácia hematokritu bez reduction in spleen volume flebotómie Príznaková záťaž bola hodnotená pomocou MPN-SAF celkového skóre príznakov (total symptom score - TSS) elektronického denníka pacienta, ktorý obsahoval 14 otázok. V 32. týždni dosiahlo 49 % pacientov liečených ruxolitinibom ≥50 % zníženie TSS-14 a 64 % pacientov ≥50 % zníženie TSS-5, v porovnaní s iba 5 % a 11 % pacientov na BAT. Vnímanie liečebného prínosu bolo zisťované v dotazníku Celkový dojem pacienta zo zmeny (Patient Global Impression of Change - PGIC). 66 % pacientov liečených ruxolitinibom, v porovnaní s 19 % liečenými BAT, hlásilo zlepšenie už štyri týždne po začiatku liečby. Zlepšenie vo vnímaní liečebného prínosu bolo tiež vyššie u pacientov liečených ruxolitinibom v 32. týždni (78 % oproti 33 %). Dodatočné analýzy v štúdií RESPONSE hodnotiace trvanie odpovede boli vykonané v 80. a 256. týždni po randomizácií. Z 25 pacientov, ktorí dosiahli primárnu odpoveď v 32. týždni, mali 3 pacienti progresiu v 80. týždni a 6 pacienti v 256. týždni. Pravdepodobnosť udržania odpovede od 32. týždňa do 80. a 256. týždňa bola 92 % a 74 %, v uvedenom poradí (pozri Tabuľku 10). Tabuľka 10 Trvanie primárnej odpovede v štúdií RESPONSE 32. týždeň 80. tyždeň 256. týždeň Primárna odpoveďdosiahnutáv 32. týždni*n/N (%) 25/110 (23%) n/a n/a Pacienti udržiavajúci primárnu odpoveď n/a 22/25 19/25 Pravdepodobnosť udržania primárnejodpovede n/a 92% 74% * Podľa kritérií primárneho zloženého cieľového ukazovateľa: absencia indikácie flebotómie (kontrola HCT) a ≥35 % zmenšenie objemu sleziny v porovnaní so vstupnými hodnotamin/a: neaplikovateľné Druhá randomizovaná, otvorená, aktívne kontrolovaná štúdia fázy 3b (RESPONSE 2) bola vykonaná u 149 pacientov s PV, ktorí boli rezistentní alebo netolerovali hydroxyureu, ale bez hmatateľnej splenomegálie. Primárny ukazovateľ, definovaný ako percento pacientov, ktorí dosiahli kontrolu HCT (absenciu indikácie flebotómie) v 28. týždni, bol splnený (62,2 % v ramene s Jakavi oproti 18,7 % v ramene s BAT). Sekundárny ukazovateľ, definovaný ako percento pacientov, ktorí dosiahli úplnú hematologickú remisiu v 28. týždni, bol tiež splnený (23,0 % v ramene Jakavi oproti 5,3 % v ramene BAT). Imunologická reakcia štepu proti hostiteľovi Dve randomizované, otvorené, multicentrické štúdie fázy 3 skúmali Jakavi u pacientov vo veku 12 rokov a starších s akútnou GvHD (REACH2) a chronickou GvHD (REACH3) po alogénnej transplantácii hematopoetických kmeňových buniek (alloSCT) s nedostatočnou odpoveďou na kortikosteroidy a/alebo inú systémovú liečbu. Začiatočná dávka Jakavi bola 10 mg dvakrát denne. Akútna imunologická reakcia štepu proti hostiteľovi V REACH2 bolo 309 pacientov s akútnou GvHD refraktérnou na kortikosteroidy stupňa II až IV randomizovaných v pomere 1:1 na Jakavi alebo BAT. Pacienti boli stratifikovaní podľa závažnosti akútnej GvHD v čase randomizácie. Refraktérnosť kortikosteroidov bola stanovená, keď mali pacienti progresiu po najmenej 3 dňoch, nedosiahli odpoveď po 7 dňoch alebo znižovanie dávky kortikosteroidov bolo neúspešné. BAT vybral skúšajúci pre každého pacienta individuálne a zahŕňala antitymocytový globulín (ATG), mimotelovú fotoforézu (ECP), mezenchýmové stromálne bunky (MSC), nízke dávky metotrexátu (MTX), mofetil-mykofenolát (MMF), inhibítory mTOR (everolimus alebo sirolimus), etanercept alebo infliximab. Okrem Jakavi alebo BAT mohli pacienti dostať štandardnú podpornú starostlivosť pri alogénnej transplantácii kmeňových buniek vrátane antiinfektív a podporných transfúzií. Ruxolitinib bol pridaný k pokračujúcemu používaniu kortikosteroidov a/alebo inhibítorov kalcineurínu (CNI), ako je cyklosporín alebo takrolimus a/alebo liečbe topickými alebo inhalačnými kortikosteroidmi podľa inštitucionálnych usmernení. Pacienti, ktorí dostali jednu predchádzajúcu systémovú liečbu inú ako kortikosteroidy a CNI pre akútnu GvHD, boli vhodní na zaradenie do štúdie. Okrem kortikosteroidov a CNI, bolo možné pokračovať v liečbe predchádzajúcim systémovým liekom na akútnu GvHD iba vtedy, ak sa užíval na profylaxiu akútnej GvHD (t. j. začal sa užívať pred diagnózou akútnej GvHD) podľa správnej lekárskej praxe. Pacienti na BAT mohli prejsť na ruxolitinib po 28. dni, ak splnili nasledujúce kritériá: Nedosiahli definíciu odpovede primárneho koncového ukazovateľa (kompletná odpoveď [CR] alebo čiastočná odpoveď [PR]) na 28. deň; ALEBO Prestali neskôr reagovať na liečbu a splnili kritéria pre progresiu, zmiešanú odpoveď alebo žiadnu odpoveď, čo si vyžadovalo novú dodatočnú systémovú imunosupresívnu liečbu akútnej GvHD, A Nemali prejavy/príznaky chronickej GvHD. Znižovanie dávky Jakavi bolo povolené po 56. dni návštevy u pacientov s odpoveďou na liečbu. Základné demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli porovnateľné pre obe liečebné ramená. Medián veku bol 54 rokov (rozpätie 12 až 73 rokov). Štúdia zahŕňala 2,9 % dospievajúcich, 59,2 % mužov a 68,9 % pacientov bielej rasy. Väčšina zaradených pacientov mala malígne základné ochorenie. V ramenách Jakavi a BAT bola závažnosť akútnej GvHD stupňa II v 34 % a 34 %, stupňa III v 46 % a 47 % a stupňa IV v 20 % a 19 %, v uvedenom poradí. Dôvody nedostatočnej odpovede pacientov na kortikosteroidy v ramene Jakavi a v ramene BAT boli i) neschopnosť dosiahnuť odpoveď po 7 dňoch liečby kortikosteroidmi (46,8 % a 40,6 %, v uvedenom poradí), ii) zlyhanie zníženia dávky kortikosteroidov (30,5 % a 31,6 %, v uvedenom poradí) alebo iii) progresia ochorenia po 3 dňoch liečby (22,7 %, a 27,7 %, v uvedenom poradí). Medzi všetkými pacientmi boli najčastejšími orgánmi postihnutými pri akútnej GvHD koža (54,0 %) a dolný gastrointestinálny trakt (68,3 %). Viac pacientov v ramene Jakavi malo akútnu GvHD ovplyvňujúcu kožu (60,4 %) a pečeň (23,4 %) v porovnaní s ramenom BAT (koža: 47,7 % a pečeň: 16,1 %). Najčastejšie používaná predchádzajúca systémová liečba akútnej GvHD boli kortikosteroidy + CNI (49,4 % v ramene Jakavi a 49,0 % v ramene BAT). Primárnym koncovým ukazovateľom bola celková miera odpovede (ORR) na 28. deň, definovaná ako percento pacientov v každom ramene s kompletnou odpoveďou (CR) alebo čiastočnou odpoveďou (PR) bez potreby dodatočnej systémovej liečby na skoršiu progresiu, zmiešanú odpoveď alebo žiadnu odpoveď na základe hodnotenia skúšajúceho podľa kritérií Harrisa a kol. (2016). Hlavným sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo percento pacientov, ktorí dosiahli CR alebo PR na 28. deň a udržali si CR alebo PR na 56. deň. REACH2 splnil svoj hlavný cieľ. ORR na 28. deň liečby bola vyššia v ramene Jakavi (62,3 %) v porovnaní s ramenom BAT (39,4 %). Medzi liečebnými ramenami bol štatisticky významný rozdiel (stratifikovaný Cochrane-Mantel-Haenszelov test p<0,0001, obojstranný, OR: 2,64; 95 % IS: 1,65, 4,22). V ramene Jakavi bolo tiež vyššie percento pacientov s kompletnou odpoveďou (34,4 %) v porovnaní s ramenom BAT (19,4 %). Na 28. deň bola ORR 76 % pre GvHD stupňa II, 56 % pre GvHD stupňa III a 53 % pre GvHD stupňa IV v ramene Jakavi a 51 % pre GvHD stupňa II, 38 % pre GvHD stupňa III a 23 % pre GvHD stupňa IV v ramene BAT. Medzi pacientmi, ktorí nereagovali na liečbu na 28. deň v ramenách Jakavi a BAT, malo 2,6 % a 8,4 % progresiu ochorenia, v uvedenom poradí. Celkové výsledky sú uvedené v Tabuľke 11. Tabuľka 11 Celková miera odpovede na 28. deň v REACH2 Jakavi N=154 BAT N=155 n (%) 95 % IS n (%) 95 % IS Celková odpoveď 96 (62,3) 54,2; 70,0 61 (39,4) 31,6; 47,5 OR (95 % IS) 2,64 (1,65; 4,22) p-hodnota (obojstranná) p <0,0001 Kompletná odpoveď 53 (34,4) 30 (19,4) Čiastočná odpoveď 43 (27,9) 31 (20,0) Štúdia splnila svoj hlavný sekundárny koncový ukazovateľ na základe primárnej analýzy údajov. Trvalá ORR na 56. deň bola 39,6 % (95 % IS: 31,8; 47,8) v ramene Jakavi a 21,9 % (95 % IS: 15,7, 29,3) v ramene BAT. Medzi dvoma liečebnými ramenami bol štatisticky významný rozdiel (OR: 2,38; 95 % IS: 1,43; 3,94; p=0,0007). Podiel pacientov s CR bol 26,6 % v ramene Jakavi oproti 16,1 % v ramene BAT. Celkovo 49 pacientov (31,6 %) pôvodne randomizovaných do ramena BAT prešlo do ramena Jakavi. Chronická imunologická reakcia štepu proti hostiteľovi V REACH3 bolo 329 pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou chronickou GvHD refraktérnou na kortikosteroidy randomizovaných v pomere 1:1 na Jakavi alebo BAT. Pacienti boli stratifikovaní podľa závažnosti chronickej GvHD v čase randomizácie. Refraktérnosť kortikosteroidov bola stanovená, keď pacienti mali po 7 dňoch nedostatočnú odpoveď na liečbu alebo mali progresiu ochorenia, alebo ak ochorenie pretrvávalo 4 týždne alebo dvakrát zlyhalo zníženie dávky kortikosteroidov. BAT vybral skúšajúci pre každého pacienta individuálne a zahŕňala mimotelovú fotoforézu (ECP), nízku dávku metotrexátu (MTX), mofetil-mykofenolát (MMF), inhibítory mTOR (everolimus alebo sirolimus), infliximab, rituximab, pentostatín, imatinib alebo ibrutinib. Okrem Jakavi alebo BAT mohli pacienti dostať štandardnú podpornú starostlivosť pri alogénnej transplantácii kmeňových buniek vrátane antiinfektív a podporných transfúzií. Pokračujúce používanie kortikosteroidov a CNI, ako je cyklosporín alebo takrolimus, a liečby topickými alebo inhalačnými kortikosteroidmi boli povolené podľa inštitucionálnych usmernení. Pacienti, ktorí dostali jednu predchádzajúcu systémovú liečbu inú ako kortikosteroidy a/alebo CNI pre chronickú GvHD, boli vhodní na zaradenie do štúdie. Okrem kortikosteroidov a CNI bolo možné pokračovať v liečbe predchádzajúcim systémovým liekom na chronickú GvHD iba vtedy, ak sa užíval na profylaxiu chronickej GvHD (t. j. začal sa pred diagnózou chronickej GvHD) podľa správnej lekárskej praxe. Pacienti BAT mohli prejsť na ruxolitinib na 169 deň a neskôr v dôsledku progresie ochorenia, zmiešanej odpovede alebo nezmenenej odpovede, kvôli toxicite na BAT alebo v dôsledku vzplanutia chronickej GvHD. Účinnosť u pacientov, ktorí prechádzajú z aktívnej akútnej GvHD na chronickú GvHD bez znižovania dávky kortikosteroidov a akejkoľvek systémovej liečby, nie je známa. Účinnosť pri akútnej alebo chronickej GvHD po infúzii darcovských lymfocytov (DLI, donor lymphocyte infusion) a u pacientov, ktorí netolerovali liečbu steroidmi, nie je známa. Znižovanie dávky Jakavi bolo povolené po návšteve na 169 deň. Základné demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli vyvážené medzi oboma liečebnými ramenami. Medián veku bol 49 rokov (rozpätie 12 až 76 rokov). Štúdia zahŕňala 3,6 % dospievajúcich, 61,1 % mužov a 75,4 % pacientov bielej rasy. Väčšina zaradených pacientov mala malígne základné ochorenie. Závažnosť pri diagnóze chronickej GvHD refraktérnej na kortikosteroidy bola porovnateľná pre obe liečebné ramená, pričom 41 % a 45 % boli stredne závažné a 59 % a 55 % závažné v ramenách Jakavi a BAT, v uvedenom poradí. Nedostatočná odpoveď pacientov na kortikosteroidy v ramene Jakavi a BAT bola charakterizovaná i) nedostatočnou odpoveďou alebo progresiou ochorenia po liečbe kortikosteroidmi počas najmenej 7 dní pri dávke 1 mg/kg/deň ekvivalentov prednizónu (37,6 % a 44,5 %, v uvedenom poradí), ii) pretrvávaním ochorenia po 4 týždňoch pri dávke 0,5 mg/kg/deň (35,2 % a 25,6 %) alebo iii) závislosťou od kortikosteroidov (27,3 % a 29,9 %, v uvedenom poradí). Spomedzi všetkých pacientov malo 73 % a 45 % postihnutie kože a pľúc v ramene Jakavi, v porovnaní so 69 % a 41 % v ramene BAT. Najčastejšie používaná predchádzajúca systémová liečba chronickej GvHD boli len kortikosteroidy (43 % v ramene Jakavi a 49 % v ramene BAT) a kortikosteroidy + CNI (41 % pacientov v ramene Jakavi a 42 % v ramene BAT). Primárnym koncovým ukazovateľom bola ORR na 169. deň, definovaná ako percento pacientov v každom ramene s CR alebo PR bez potreby dodatočnej systémovej liečby pre skoršiu progresiu, zmiešanú odpoveď alebo žiadnu odpoveď na základe hodnotenia skúšajúceho podľa kritérií Národného inštitútu zdravia (NIH, National Institutes of Health). Hlavným sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez zlyhania (FFS), zložený čas do koncového ukazovateľa udalosti, ktorý zahŕňal najskoršie z nasledujúcich udalostí: i) relaps alebo recidíva základného ochorenia alebo úmrtie v dôsledku základného ochorenia, ii) mortalita bez relapsu alebo iii) pridanie alebo začatie ďalšej systémovej liečby chronickej GvHD. REACH3 splnil svoj hlavný cieľ. V čase primárnej analýzy (uzávierka údajov: 08. máj 2020) bola ORR v 24. týždni vyššia v ramene Jakavi (49,7 %) v porovnaní s ramenom s BAT (25,6 %). Medzi liečebnými ramenami bol štatisticky významný rozdiel (stratifikovaný Cochrane-Mantel-Haenszelov test p<0,0001, obojstranný, OR: 2,99; 95 % IS: 1,86; 4,80). Výsledky sú uvedené v Tabuľke 12. Medzi pacientmi, ktorí nereagovali na 169 deň v ramenách Jakavi a BAT, malo 2,4 % a 12,8 % progresiu ochorenia, v uvedenom poradí. Tabuľka 12 Celková miera odpovede na 169 deň v REACH3 Jakavi N=165 BAT N=164 n (%) 95 % IS n (%) 95 % IS Celková odpoveď 82 (49,7) 41,8; 57,6 42 (25,6) 19,1; 33,0 OR (95 % IS) 2,99 (1,86; 4,80) p-hodnota (obojstranná) p<0,0001 Kompletná odpoveď 11 (6,7) 5 (3,0) Čiastočná odpoveď 71 (43,0) 37 (22,6) Kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ, FFS, preukázal štatisticky významné 63 % zníženie rizika Jakavi oproti BAT (HR: 0,370; 95 % IS: 0,268; 0,510, p<0.0001). Po 6 mesiacoch, väčšina FFS udalostí bola „pridanie alebo začatie inej systémovej liečby cGvHD“(pravdepodobnosť tejto udalosti bola 13,4 % a 48,5 % pre ramená Jakavi a BAT, v uvedenom poradí). Výsledky pre “relaps základného ochorenia” a mortalitu bez relapsu (NRM, non-relapse mortality) boli 2,46 % oproti 2,57 % a 9,19 % oproti 4,46 %, pre rameno s Jakavi a BAT, v uvedenom poradí. Pri zameraní sa len na NMR sa nepozoroval žiadny rozdiel v kumulatívnom výskyte medzi liečebnými ramenami. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Jakavi vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe MF a PV. U pediatrických pacientov s GvHD vo veku nad 2 roky je bezpečnosť a účinnosť Jakavi podporená dôkazmi z randomizovaných štúdií fázy 3 REACH2 a REACH3 a z otvorených jednoramenných štúdií fázy 2 REACH4 a REACH5 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Jednoramenný dizajn štúdie nelimituje príspevok ruxolitinibu k celkovej účinnosti. Akútna imunologická reakcia štepu proti hostiteľovi V rámci štúdie REACH4 bolo 45 pediatrických pacientov s akútnou GvHD II. až IV. stupňa liečených liekom Jakavi a kortikosteroidmi +/- CNI s cieľom posúdiť bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetiku Jakavi. Pacienti boli zaradení do 4 skupín podľa veku (1. skupina [≥12 rokov až <18 rokov, N=18], 2. skupina [≥6 rokov až <12 rokov, N=12], 3. skupina [≥2 roky až <6 rokov N=15] a 4. skupina [≥28 dní až <2 roky N=0]). Testované dávky boli 10 mg dvakrát denne pre 1. skupinu, 5 mg dvakrát denne pre 2. skupinu a 4 mg/m 2 dvakrát denne pre 3. skupinu a pacienti boli liečení 24 týždňov alebo do ukončenia liečby. Jakavi bolo podané buď ako 5 mg tableta alebo ako kapsula/perorálny roztok u pediatrických pacientov vo veku <12 rokov. Pacienti boli zaradení buď s ochorením refraktérnym na steroidy alebo bez predchádzajúcej liečby. Pacienti boli považovaní za refraktérnych na steroidy podľa inštitucionálnych kritérií alebo podľa rozhodnutia lekára v prípade, že inštitucionálne kritériá neboli k dispozícii, a okrem kortikosteroidov mohli dostať najviac jednu ďalšiu systémovú liečbu akútnej GvHD. Pacienti sa považovali za nepredliečených, ak nedostali žiadnu predchádzajúcu systémovú liečbu akútnej GvHD (s výnimkou maximálne 72 hodín pred systémovou kortikosteroidnou liečbou metylprednizolónom alebo ekvivalentom po nástupe akútnej GvHD). Okrem Jakavi boli pacienti liečení systémovými kortikosteroidmi a/alebo CNI (cyklosporín alebo takrolimus) a podľa inštitucionálnych usmernení bola povolená aj lokálna liečba kortikosteroidmi. V štúdii REACH4 dostávalo 40 pacientov (88,9 %) súbežne CNI. Pacienti mohli dostať aj štandardnú podpornú liečbu po alogénnej transplantácii kmeňových buniek vrátane antiinfektív a podporných transfúzií. V prípade nedostatočnej odpovede na liečbu akútnej GvHD na 28. deň sa mala liečba Jakavi ukončiť. Znižovanie dávky Jakavi bolo povolené po návšteve v 56. dni Muži a ženy predstavovali 62,2 % (n=28) a 37,8 % (n=17) pacientov, v uvedenom poradí. Celkovo 27 pacientov (60,0 %) malo základnú malignitu, najčastejšie leukémiu (26 pacientov, 57,8%). Spomedzi 45 pediatrických pacientov zaradených do REACH4 malo 13 (28,9 %) akútnu GvHD bez predchádzajúcej liečby a 32 (71,1 %) malo akútnu GvHD refraktérnu na steroidy. Na začiatku malo 64,4 % pacientov akútnu GvHD II. stupňa, 26,7 % III. stupňa a 8,9 % IV. stupňa. Celková miera odpovede (ORR) na 28. deň (primárny koncový ukazovateľ účinnosti) v REACH4 bola 84,4 % (90 % IS: 72,8; 92,5) u všetkých pacientov, s CR u 48,9 % pacientov a PR u 35,6 % pacientov. Pokiaľ ide o stav pred liečbou, ORR bola na 28. deň 90,6 % u pacientov refraktérnych na steroidy (SR). Miera trvalej ORR na 56. deň (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ) meraná podielom pacientov, ktorí dosiahli CR alebo PR na 28. deň a udržali si CR alebo PR na 56. deň, bola 66,7 % u všetkých pacientov v REACH4 a 68,8 % u SR pacientov. Chronická imunologická reakcia štepu proti hostiteľovi V rámci štúdie REACH5 bolo 45 pediatrických pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou chronickou GvHD liečených liekom Jakavi a kortikosteroidmi +/- CNI s cieľom posúdiť bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetiku liečby Jakavi. Pacienti boli zaradení do 4 skupín podľa veku (1. skupina [≥12 rokov až <18 rokov, N=22], 2. skupina [≥ 6 rokov až <12 rokov, N=16], 3. skupina [≥2 roky až <6 rokov, N=7] a 4. skupina[≥28 dní až <2 roky, N=0]). Testované dávky boli 10 mg dvakrát denne pre 1. skupinu, 5 mg dvakrát denne pre 2. skupinu a 4 mg/m 2 dvakrát denne pre 3. skupinu a pacienti boli liečení 39 cyklov/156 týždňov alebo do ukončenia liečby. Jakavi bolo podávané buď ako 5 mg tableta alebo ako perorálny roztok u pediatrických pacientov <12 rokov. Pacienti boli zaradení buď s ochorením refraktérnym na steroidy alebo bez predchádzajúcej liečby. Pacienti boli považovaní za refraktérnych na steroidy podľa inštitucionálnych kritérií alebo na základe rozhodnutia lekára v prípade, že inštitucionálne kritériá neboli k dispozícii, a okrem kortikosteroidov mohli dostať ďalšiu predchádzajúcu systémovú liečbu chronickej GvHD. Pacienti boli považovaní za nepredliečených, ak nedostali žiadnu predchádzajúcu systémovú liečbu chronickej GvHD (s výnimkou maximálne 72 hodín pred systémovou kortikosteroidnou liečbou metylprednizolónom alebo ekvivalentom po nástupe chronickej GvHD). Okrem Jakavi bolo podľa inštitucionálnych smerníc povolené aj pokračovanie v užívaní systémových kortikosteroidov a/alebo CNI (cyklosporínu alebo takrolimu) a lokálnych kortikosteroidov. V REACH5 dostávalo 23 pacientov (51,1 %) súbežne CNI. Pacienti mohli dostať aj štandardnú podpornú starostlivosť po transplantácii alogénnych kmeňových buniek vrátane antiinfektív a podpornýh transfúzií. Podávanie Jakavi sa malo v prípade nedostatočnej odpovede na liečbu chronickej GvHD v 169. dni ukončiť. Znižovanie dávky Jakavi bolo povolené po návšteve na 169. deň. Muži a ženy predstavovali 64,4 % (n=29) a 35,6 % (n=16) pacientov, v uvedenom poradí, pričom 30 pacientov (66,7 %) malo základnú malignitu v anamnéze pred transplantáciou, najčastejšie leukémiu (27 pacientov , 60 %). Spomedzi 45 pediatrických pacientov zaradených do REACH5 bolo 17 (37,8 %) pacientov s chronickou GvHD bez predchádzajúcej liečby a 28 (62,2 %) bolo pacientov so SR chronickou GvHD. Ochorenie bolo závažné u 62,2 % pacientov a stredne závažné u 37,8 % pacientov. Tridsaťjeden (68,9 %) pacientov malo postihnutie kože, osemnásť (40 %) postihnutie úst a štrnásť malo (31,1 %) postihnutie pľúc. ORR v 169. dni (primárny koncový ukazovateľ účinnosti) bola 40 % (90 % IS: 27,7; 53,3) u všetkých pediatrických pacientov v REACH5 a 39,3 % u SR pacientov.