JAYPIRCA 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EL05 Mechanismus účinku Pirtobrutinib je reverzibilní, nekovalentní inhibitor BTK.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ BTK je signální protein receptoru pro B-buněčný antigen (BCR) a cytokinového receptoru. V B-buňkách dochází při signalizaci BTK k aktivaci drah potřebných pro proliferaci, prostup (trafficking), chemotaxi a adhezi B-buněk. Pirtobrutinib se váže na divoký typ (wild type) BTK, stejně jako na BTK s mutacemi C481 vedoucími k inhibici kinázové aktivity BTK. Farmakodynamické účinky Srdeční elektrofyziologie Ve studii s placebem a pozitivními kontrolami byl u 30 zdravých subjektů hodnocen účinek jednorázové dávky 900 mg pirtobrutinibu na korigovaný interval QT (QTc). Vybraná dávka je ekvivalentní přibližně 2násobku koncentrací, kterých je dosaženo v ustáleném stavu při doporučeném dávkování 200 mg jednou denně. Pirtobrutinib neměl klinicky významný účinek (tj.> 10 ms) na změnu intervalu QT korigovaného na srdeční frekvenci pomocí vzorce podle Fridericia (QTcF) a mezi expozicí pirtobrutinibu a změnou intervalu QTc nebyl žádný vztah. Klinická účinnost a bezpečnost Lymfom z plášťových buněk Účinnost přípravku Jaypirca byla u dospělých pacientů s MCL hodnocena v multicentrické, otevřené klinické studii fáze 1/2 s jedním ramenem: studii 18001 (BRUIN). Studie měla dvě části: fázi 1 s eskalací dávky, v níž byly hodnoceny dávky pirtobrutinibu v monoterapii v rozmezí od 25 mg do 300 mg jednou denně, a fázi 2 s expanzí dávky. Primárním cílem fáze 1 bylo stanovit doporučenou dávku pirtobrutinibu pro fázi 2; jako tato dávka byla zjištěna dávka 200 mg jednou denně s tím, že maximální tolerovaná dávka nebyla stanovena. Primárním cílem fáze 2 bylo vyhodnotit protinádorovou aktivitu pirtobrutinibu na základě celkové míry odpovědi na léčbu, která byla posuzována nezávislým kontrolním výborem. Pacienti užívali přípravek Jaypirca perorálně jednou denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Ve studii 18001 bylo zařazeno a léčeno celkem 164 pacientů s diagnostikovaným MCL a soubor pro primární analýzu účinnosti byl založen na prvních 90 zařazených pacientech s MCL, u nichž nebylo zjištěno postižení centrálního nervového systému (CNS), kteří byli dříve léčeni inhibitorem BTK, obdrželi jednu nebo více dávek přípravku Jaypirca a měli alespoň 1 oblast s radiologicky hodnotitelným onemocněním. Medián věku byl 70 let (rozmezí: 46 až 87 let), 80 % pacientů byli muži, 84,4 % pacientů byli běloši, 67,8 % pacientů mělo výchozí hodnotu výkonnostního stavu podle Východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group) 0 a 31,1 % pacientů mělo výkonnostní stav podle ECOG 1. Medián počtu předchozích linií léčby byl 3 (v rozmezí 1 až 8) a důvodem ukončení poslední předchozí léčby inhibitorem BTK byla u 81,1 % pacientů progrese onemocnění a u 13,3 % pacientů nesnášenlivost léčby. Předchozí anti-CD20 terapii obdrželo 95,6 % pacientů, chemoterapii 87,8 % pacientů, autologní transplantaci kmenových buněk 18,9 % pacientů, alogenní transplantaci kmenových buněk 4,4 % pacientů, předchozí léčbu inhibitorem BCL2 15,6 % pacientů a 4,4 % pacientů obdrželo předchozí léčbu T-buňkami s upravenými chimérickými antigenními receptory (buněčnou terapii CAR-T). Celkem 38,9 % pacientů mělo extranodální postižení a u 26,7 % pacientů byla nádorová masa větší nebo rovna 5 cm. Zjednodušené skóre MCL dle Mezinárodního prognostického indexu (sMIPI, simplified MCL International Prognostic Index) bylo nízké u 22,2 % pacientů, střední u 55,6 % pacientů a vysoké u 22,2 % pacientů. Ze 164 pacientů s MCL zařazených do studie 18001 byla u 9 pacientů dávka snížena, včetně 6 respondérů, kteří byli schopni pokračovat v léčbě a udržet si trvalou odpověď po snížení dávky na 150 mg qd (3), 100 mg qd (2) a 50 mg qd (1). Účinnost přípravku Jaypirca byla založena na odpovědi hodnocené pomocí luganských kritérií pro maligní lymfom z roku 2014. Výsledky účinnosti u pacientů, kteří dostávali alespoň jeden předchozí inhibitor BTK a byli zahrnuti v souboru pro primární analýzu (PAS), jsou shrnuty v tabulce 2. Z 90 pacientů v PAS obdrželo 79 pacientů alespoň 1 dávku 200 mg qd. Z těchto 79 pacientů zahájilo 77 pacientů užívání na dávce 200 mg qd, v 1 případě došlo k eskalaci dávky z nižší dávky a v 1 případě došlo ke snížení dávky z vyšší dávky. Medián doby léčby byl 5,24 měsíců (rozmezí: 0,2 až 39,6 měsíců). Mezi 51 respondéry byl medián doby do odpovědi 1,84 měsíce (rozmezí: 1,0 až 7,5 měsíců). Ačkoli analýzy podskupin představují omezený počet pacientů, napříč důležitými podskupinami byly pozorovány klinicky významné výsledky účinnosti, včetně pacientů, kteří přerušili předchozí léčbu inhibitorem BTK z důvodu intolerance nebo progrese a bez ohledu na počet a typ předchozích terapií. Tabulka 2: Souhrn údajů týkajících se účinnosti ve studii 18001 u pacientů s MCL, kteří dostávali alespoň 1 předchozí inhibitor BTK Pirtobrutinib n = 90 Míra objektivní odpovědi (úplná odpověď + částečná odpověď) Míra – v procentech (95% CI) 56,7 (45,8; 67,1) CR – v procentech 18,9 PR – v procentech 37,8 Doba trvání odpovědi Medián – měsíce (95% CI) 17,61 (7,29; 27,24) Zkratky: CI = interval spolehlivosti, NE = nelze odhadnout, CR = úplná odpověď, PR = částečná odpověď. Datum ukončení sběru údajů: 29. července 2022. Medián doby sledování pro dobu trvání odpovědi byl 12,68 měsíců. Chronická lymfocytární leukemie Účinnost přípravku Jaypirca u pacientů s CLL předléčenou inhibitorem BTK byla hodnocena v randomizované, multicentrické, mezinárodní, otevřené studii s aktivní kontrolou (BRUIN CLL-321, studie 20020). Do studie bylo zařazeno 238 pacientů s CLL/SLL, kteří byli dříve léčeni inhibitorem BTK. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 tak, aby dostávali buď přípravek Jaypirca podávaný perorálně jednou denně v dávce 200 mg do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, nebo podle volby zkoušejícího: Idelalisib plus přípravek s rituximabem (IR): Idelalisib v dávce 150 mg perorálně dvakrát denně do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, v kombinaci s 8 infuzemi přípravku s rituximabem (375 mg/m 2 intravenózně 1. den 1. cyklu, následně 500 mg/m 2 každé 2 týdny (celkem 4 dávky) a poté každé 4 týdny (celkem 3 dávky)), s délkou cyklu 28 dní. Bendamustin plus přípravek s rituximabem (BR): Bendamustin v dávce 70 mg/m 2 intravenózně (1. a 2. den každého 28denního cyklu) v kombinaci s přípravkem s rituximabem (375 mg/m 2 intravenózně 1. den 1. cyklu, poté 500 mg/m 2 1. den následujících cyklů), po dobu až 6 cyklů. Randomizace byla stratifikována podle stavu delece 17p (ano/ne) a obdržení předchozí léčby venetoklaxem (ano/ne). Z celkového počtu 238 pacientů bylo 119 přiřazeno k monoterapii přípravkem Jaypirca, 82 k IR a 37 k BR. Po potvrzené progresi onemocnění měli pacienti randomizovaní k IR nebo BR možnost přejít na monoterapii přípravkem Jaypirca. Výchozí charakteristiky byly mezi léčebnými rameny podobné. Celkově byl medián věku 67 let (rozmezí: 42 až 90 let), 70 % byli muži a 81 % byli běloši. Výchozí stav výkonnosti ECOG byl 0 nebo 1 u 93 % pacientů a 44 % pacientů mělo onemocnění ve stadiu III nebo IV dle Raie. Z těchto pacientů s dostupným centrálním testováním mělo 57 % (101 ze 176 pacientů) deleci 17p a/nebo mutaci TP53, 86 % (164 ze 190 pacientů) mělo nemutovaný IGHV a 65 % (97 ze 149) mělo komplexní karyotyp. Medián počtu předchozích linií léčby obdržených pacienty byl 3 (rozmezí: 1 až 13), přičemž 57 % mělo alespoň 3 předchozí terapie a 51 % mělo předchozí léčbu inhibitorem BCL2. Nejčastějšími dříve obdrženými inhibitory BTK byly ibrutinib (87 %), akalabrutinib (16 %) a zanubrutinib (7 %). Celkem 70 % pacientů ukončilo léčbu posledním inhibitorem BTK kvůli refrakternímu nebo progresivnímu onemocnění, 15 % ukončilo užívání kvůli toxicitě a 15 % ukončilo užívání z jiných důvodů. Stanovení účinnosti bylo založeno na přežití bez progrese (PFS) v rameni monoterapie pirtobrutinibem oproti rameni léčby dle volby zkoušejícího, hodnocenými nezávislou revizní komisí (IRC - Independent Review Committee). Studie splnila svůj primární cílový parametr v předem stanoveném termínu konečné analýzy PFS, hodnocené IRC (ukončení sběru údajů 29. srpna 2023). Při aktualizované analýze (ukončení sběru údajů 29. srpna 2024) s mediánem sledování 19,4 měsíce (rozmezí 0,03 až 33,3 měsíce) pro pirtobrutinib a 17,7 měsíce (rozmezí 0,03 až 27,9 měsíce) pro rameno léčby dle volby zkoušejícího bylo v souladu s primární analýzou pozorováno zlepšení PFS hodnocené IRC u pirtobrutinibu ve srovnání s ramenem léčby dle výběru zkoušejícího. Klinicky významné výsledky účinnosti ve prospěch pirtobrutinibu byly pozorovány napříč důležitými podskupinami, včetně pacientů, kteří ukončili předchozí léčbu inhibitorem BTK z důvodu netolerance nebo progrese a bez ohledu na počet a typ předchozích terapií. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3. Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je znázorněna na obrázku 1. Tabulka 3: Výsledky účinnosti podle IRC u pacientů s CLL dříve léčených inhibitorem BTK – ITT populace (studie 20020) pirtobrutinib 200 mg jednou denně(n = 119) idelalisib plus rituximab nebo bendamustin plus rituximab dle volby zkoušejícího(n = 119) Přežití bez progrese a Počet událostí, n 74 (62 %) 79 (66 %) Progrese onemocnění 60 (50 %) 66 (55 %) Úmrtí 14 (12 %) 13 (11 %) Medián PFS (95 % CI),měsíce b 14,0 (11,2; 16,6) 8,7 (8,1; 10,4) HR (95 % CI) c 0,54 (0,39; 0,75) Hodnota P d 0,0002 CI, interval spolehlivosti; HR, poměr rizik. Datum ukončení sběru údajů 29. srpen 2024 a Účinnost byla hodnocena s použitím International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) guidelines z roku 2018. b Na základě Kaplanova-Meierova odhadu. c Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik. d 2stranná nominální hodnota-p založená na stratifikovaném log-rank testu. Měsíce Obrázek 1: Kaplanovy-Meierovy křivky PFS dle hodnocení IRC ve studii 20020 u pacientů s CLL po předchozí léčbě inhibitorem BTK Při mediánu doby sledování celkového přežití (OS) 20,4 měsíce u pirtobrutinibu a 19,2 měsíce ve skupině léčby dle volby zkoušejícího zemřelo 38 pacientů (32,0 %) v rameni pirtobrutinibu a 32 pacientů (27,0 %) v rameni léčby dle volby zkoušejícího. Medián OS byl 29,7 měsíce (95% CI: 27,1 NE) v rameni s pirtobrutinibem a nebyl dosažen v rameni léčby dle výběru zkoušejícího. HR byl 1,090 (95% CI: 0,679- 1,749; p = 0,7202). Analýza OS může být nepřehledná kvůli 50 ze 119 pacientů, kteří v průběhu studie změnili léčbu z ramene dle výběru zkoušejícího na pirtobrutinib. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Jaypirca u všech podskupin pediatrické populace v malignitách ze zralých B-buněk (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Podmínečné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.