Jaypirca 100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EL05 Mechanizmus účinku Pirtobrutinib je reverzibilný, nekovalentný inhibítor BTK.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ BTK je signálny proteín dráh B-bunkového antigénového receptora (BCR) a cytokínového receptora. V B-bunkách vedie signalizácia BTK k aktivácii dráh potrebných na proliferáciu, prenos, chemotaxiu a adhéziu B-buniek. Pirtobrutinib sa viaže na divoký typ BTK, ako aj na BTK nesúce mutácie C481, čo vedie k inhibícii aktivity BTK kinázy. Farmakodynamické účinky Elektrofyziológia srdca Účinok jednorazovej 900 mg dávky pirtobrutinibu na korigovaný QT (QTc) interval bol hodnotený v štúdii s placebom a pozitívnymi kontrolnými liekmi u 30 zdravých osôb. Zvolená dávka sa rovná dávke približne 2-krát vyššej než sú koncentrácie dosiahnuté v rovnovážnom stave pri odporúčanej dávke 200 mg raz denne. Pirtobrutinib nemá žiaden klinicky významný účinok na zmenu QT korigovaného na srdcovú frekvenciu pomocou intervalu Fridericiovho vzorca (QTcF) (t.j. > 10 ms) a medzi expozíciou pirtobrutinibu a zmenou QTc intervalu nebola žiadna súvislosť. Klinická účinnosť a bezpečnosť Lymfóm z plášťových buniek Účinnosť Jaypircy sa hodnotila u dospelých pacientov s MCL v multicentrickej, otvorenej, jednoramennej klinickej štúdii fázy 1/2: Štúdia 18001 (BRUIN). Štúdia zahŕňala dve časti: fázu 1, zvyšovanie dávky, v ktorej sa skúmal rozsah dávky monoterapie pirtobrutinibu 25 mg až 300 mg raz denne a fázu 2, expanziu dávky. Primárnym cieľom fázy 1 bolo určiť odporúčanú dávku pirtobrutinibu pre fázu 2, ktorá bola stanovená na 200 mg raz denne, pričom maximálna tolerovaná dávka nebola stanovená. Primárnym cieľom fázy 2 bolo vyhodnotiť protinádorovú aktivitu pirtobrutinibu na základe celkovej miery odpovede, podľa nezávislej hodnotiacej komisie. Pacienti dostávali Jaypircu perorálne denne až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity. Do štúdie 18001 bolo zaradených a liečených celkom 164 pacientov s diagnózou MCL a primárny analyzovaný súbor (PAS) na hodnotenie účinnosti vychádzal z prvých 90 zaradených pacientov s MCL, ktorí nemali známe postihnutie centrálneho nervového systému (CNS), boli predtým liečení inhibítorom BTK, dostali jednu alebo viac dávok Jaypircy a mali najmenej 1 lokalitu rádiograficky hodnotiteľného ochorenia. Medián veku bol 70 rokov (rozmedzie: 46 až 87 rokov), 80 % bolo mužov, 84,4 % belochov, 67,8 % malo na začiatku liečby výkonnostný stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 31,1 % malo výkonnostný stav ECOG 1. Pacienti mali medián počtu predchádzajúcich línií liečby 3 (rozsah: 1 až 8), pričom dôvodom prerušenia poslednej predchádzajúcej liečby inhibítorom BTK bola progresia u 81,1 % pacientov a intolerancia u 13,3 % pacientov. 95,6 % pacientov dostalo predtým anti-CD20 liečbu, 87,8 % chemoterapiu, 18,9 % autológnu transplantáciu kmeňových buniek, 4,4 % alogénnu transplantáciu kmeňových buniek, 15,6 % dostalo predtým inhibítor BCL2 a 4,4 % predtým dostalo liečbu T-bunkami upravenými s chimérickým antigénovým receptorom (CAR-T). 38,9 % malo extranodálne postihnutie a 26,7 % malo masu nádoru väčšiu alebo rovnú 5 cm. Skóre zjednodušeného Medzinárodného prognostického indexu MCL (sMIPI) bolo nízke u 22,2 %, stredné u 55,6 % a vysoké u 22,2 % pacientov. Zo 164 pacientov s MCL zaradených do Štúdie 18001 sa u 9 pacientov znížila dávka vrátane 6 respondérov, ktorí boli schopní pokračovať v liečbe a dokázali si udržať trvalú odpoveď aj po znížení dávky na 150 mg QD (3), 100 mg QD (2) a 50 mg QD (1). Účinnosť Jaypircy vychádzala z odpovede hodnotenej pomocou luganských kritérií pre malígny lymfóm z r. 2014. Výsledky účinnosti u pacientov, ktorí predtým dostali aspoň jeden inhibítor BTK a boli zahrnutí do PAS, sú zhrnuté v tabuľke č. 2. Z 90 pacientov v PAS dostalo 79 aspoň 1 dávku 200 mg QD. Z týchto 79 pacientov 77 začínalo na 200 mg QD, 1 dávka sa zvýšila z nižšej dávky a 1 dávka bola znížená z vyššej dávky. Medián času liečby bol 5,24 mesiaca (rozmedzie: 0,2 až 39,6 mesiaca). Spomedzi 51 respondérov bol medián času do odpovede 1,84 mesiacov (rozmedzie: 1,0 až 7,5 mesiaca). Zatiaľ čo analýzy podskupín predstavujú obmedzený počet pacientov, klinicky významné výsledky účinnosti boli pozorované vo všetkých dôležitých podskupinách vrátane pacientov, ktorí prerušili predchádzajúcu liečbu inhibítorom BTK z dôvodu intolerancie alebo progresie a bez ohľadu na počet a typ predchádzajúcej liečby. Tabuľka č. 2: Zhrnutie údajov o účinnosti v Štúdii 18001 u pacientov s MCL, ktorí predtým dostávali aspoň jeden inhibítor BTK Pirtobrutinib N=90 Miera objektívnej odpovede (úplná odpoveď + čiastočná odpoveď) Miera – v percentách (95 % CI) 56,7 (45,8; 67,1) CR – v percentách 18,9 PR – v percentách 37,8 Trvanie odpovede Medián – v mesiacoch (95 % CI) 17,61 (7,29; 27,24) Skratky: CI = interval spoľahlivosti, NE = nehodnotiteľné, CR = úplná odpoveď, PR = čiastočná odpoveď. Dátum ukončenia zberu údajov: 29. júl 2022. Medián doby sledovania trvania odpovede bol 12,68 mesiaca. Chronická lymfocytová leukémia Účinnosť lieku Jaypirca u pacientov s CLL predliečených inhibítormi BTK bola hodnotená v randomizovanom, multicentrickom, medzinárodnom, otvorenom a aktívne kontrolovanom skúšaní (BRUIN CLL-321, štúdia 20020). Do skúšania bolo zaradených 238 pacientov s CLL/SLL, ktorí boli predtým liečení inhibítorom BTK. Títo pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie lieku Jaypirca perorálne raz denne v dávke 200 mg až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity, alebo podľa voľby skúšajúceho lekára: Idelalisib plus rituximab (IR): Idelalisib 150 mg perorálne dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo vzniku neakceptovateľnej toxicity, v kombinácii s 8 infúziami rituximabu (375 mg/m² intravenózne 1. deň 1. cyklu, následne 500 mg/m² každé 2 týždne po 4 dávky a potom každé 4 týždne po 3 dávky), s dĺžkou cyklu 28 dní. Bendamustín plus rituximab (BR): Bendamustín 70 mg/m² intravenózne (1. a 2. deň každého 28-dňového cyklu) v kombinácii s rituximabom (375 mg/m² intravenózne 1. deň 1. cyklu, následne 500 mg/m² 1. deň nasledujúcich cyklov) počas maximálne 6 cyklov. Randomizácia bola stratifikovaná podľa prítomnosti delécie 17p (áno/nie) a predchádzajúcej liečby venetoklaxom (áno/nie). Z celkového počtu 238 pacientov bolo 119 zaradených do skupiny s Jaypircou v monoterapii, 82 do skupiny IR a 37 do skupiny BR, pričom po potvrdenej progresii ochorenia mali pacienti randomizovaní do IR alebo BR možnosť prejsť na monoterapiu Jaypircou. Východiskové charakteristiky boli medzi liečebnými ramenami podobné. Medián veku pacientov bol 67 rokov (v rozpätí od 42 do 90 rokov), pričom 70 % tvorili muži a 81 % boli belosi. Východiskový ECOG výkonnostný stav bol 0 alebo 1 u 93 % pacientov a 44 % malo ochorenie v štádiu Rai III alebo IV. U pacientov s dostupným centrálnym testovaním malo 57 % (101 zo 176 pacientov) deléciu 17p a/alebo mutáciu TP53, 86 % (164 zo 190 pacientov) malo nemutovaný IGHV a 65 % (97 zo 149 pacientov) malo komplexný karyotyp. Pacienti boli predliečení v mediáne 3 predchádzajúcimi líniami liečby (v rozmedzí od 1 do 13), pričom 57 % podstúpilo minimálne 3 predchádzajúce línie liečby a 51 % bolo liečených inhibítorom BCL2. Najčastejšie predchádzajúce inhibítory BTK, ktorými boli pacienti liečení, boli ibrutinib (87 %), akalabrutinib (16 %) a zanubrutinib (7 %). 70 % pacientov prerušilo liečbu poslednej línie liečby inhibítorom BTK pre refraktérne ochorenie alebo progresiu ochorenia, 15 % prerušilo liečbu pre toxicitu a 15 % z iných dôvodov. Účinnosť bola založená na sledovaní prežívania bez progresie (PFS, progression-free survival) pri monoterapii pirtobrutinibom v porovnaní so skupinou podľa výberu skúšajúceho lekára, na základe hodnotenia nezávislej hodnotiacej komisie (IRC, Independent Review Committee). Štúdia dosiahla svoj primárny koncový ukazovateľ vo vopred stanovenom čase finálnej analýzy pre PFS hodnotené IRC (uzávierka 29. augusta 2023). Pri aktualizovanej analýze (29. augusta 2024) s mediánom sledovania 19,4 mesiaca (rozsah 0,03 až 33,3 mesiaca) pre pirtobrutinib a 17,7 mesiaca (rozsah 0,03 až 27,9 mesiaca) pre skupinu podľa výberu skúšajúceho lekára sa pozorovalo zlepšenie PFS hodnotené IRC pri pirtobrutinibe v porovnaní so skupinou podľa výberu skúšajúceho lekára, čo je v súlade s primárnou analýzou. Klinicky významné výsledky účinnosti v prospech pirtobrutinibu sa pozorovali v dôležitých podskupinách vrátane pacientov, ktorí prerušili predchádzajúcu liečbu inhibítorom BTK z dôvodu neznášanlivosti alebo progresie, a to bez ohľadu na počet a typ predchádzajúcich liečebných režimov.Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 3. Kaplan-Meierova krivka pre PFS je znázornená na obrázku 1. Tabuľka 3: Výsledky účinnosti podľa IRC u pacientov s CLL predtým liečených inhibítorom BTK – populácia ITT (štúdia 20020) Pirtobrutinib 200 mg raz denne(N = 119) Voľba skúšajúceho lekára: idelalizib plus rituximab alebo bendamustín plus rituximab(N = 119) Prežívanie bez progresie a Počet udalostí, n 74 (62 %) 79 (66 %) Progresia ochorenia 60 (50 %) 66 (55 %) Smrť 14 (12 %) 13 (11 %) Medián PFS (95 % CI),mesiace b 14,0 (11,2; 16,6) 8,7 (8,1; 10,4) HR (95 % CI) c 0,54 (0,39; 0,75) P-hodnota d 0,0002 CI, interval spoľahlivosti; HR, pomer rizík. Dátum uzávierky údajov 29. augusta 2024 a Účinnosť bola hodnotená podľa pokynov Medzinárodnej pracovnej skupiny pre chronickú lymfocytovú leukémiu (iwCLL) z roku 2018. b Na základe Kaplan-Meierovho odhadu. c Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík. d Obojstranná nominálna p-hodnota na základe stratifikovaného log-rank testu. Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka PFS hodnotená IRC u pacientov s CLL predtým liečených inhibítorom BTK v štúdii 20020. S mediánom celkového prežívania (OS, overall survival) 20,4 mesiaca v skupine s pirtobrutinibom a 19,2 mesiaca v skupine podľa výberu skúšajúceho lekára zomrelo 38 pacientov (32,0 %) v skupine s pirtobrutinibom a 32 pacientov (27,0 %) v skupine podľa výberu skúšajúceho lekára. Medián OS bol 29,7 mesiaca (95 % CI: 27,1; NE) v ramene s pirtobrutinibom a nebol dosiahnutý v ramene podľa výberu skúšajúceho lekára. Pomer rizík (HR) bol 1,090 (95 % CI: 0,679; 1,749; p = 0,7202). Analýza OS môže byť skreslená prechodom 50 zo 119 pacientov z ramena podľa výberu skúšajúceho lekára na pirtobrutinib. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Jaypircou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v zrelých B-bunkových malignitách (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Podmienečné schválenie Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.