GLUNAVA 5MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4), ATC kód: A10BH05 Mechanismus účinku Linagliptin je inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptidyl-peptidáza 4, EC 3.4.14.5), enzymu, který je zapojen do inaktivace hormonů inkretinů GLP-1 (glucagon-like peptid-1) a GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní peptid).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tyto hormony jsou enzymem DPP-4 rychle degradovány. Oba inkretiny jsou zapojeny do fyziologické regulace homeostázy glukózy. Inkretiny se v průběhu dne vylučují na nízké bazální úrovni a jejich hladiny se zvyšují okamžitě po příjmu jídla. GLP-1 a GIP zvyšují biosyntézu inzulinu a jeho sekreci z beta buněk pankreatu za přítomnosti normální či zvýšené hladiny glukózy v krvi. Vedle toho GLP-1 také snižuje sekreci glukagonu z pankreatických alfa buněk, což má za následek pokles výdeje glukózy z jater. Linagliptin se velmi efektivně a reverzibilně váže na DPP-4, a tím vede k setrvalému zvýšení a prodloužení hladin aktivních inkretinů. Linagliptin v závislosti na glukóze zvyšuje sekreci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu, čímž vede k celkovému zlepšení glukózové homeostázy. Linagliptin se váže na DPP-4 selektivně a in vitro vykazuje > 10 000násobnou selektivitu oproti aktivitě DPP-8 nebo DPP-9. Klinická účinnost a bezpečnost K hodnocení účinnosti a bezpečnosti bylo provedeno 8 randomizovaných kontrolovaných hodnocení fáze III zahrnujících 5 239 pacientů s diabetem II. typu, z kterých bylo 3 319 léčeno linagliptinem. Tyto studie zahrnovaly 929 pacientů ve věku 65 let a starších, kteří užívali linagliptin. Také zde bylo 1 238 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a 143 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, kteří byli léčeni linagliptinem. Linagliptin jednou denně vedl ke klinicky významnému zlepšení kontroly glykemie, aniž by došlo ke klinicky významné změně tělesné hmotnosti. Snížení glykosylovaného hemoglobinu A1c (HbA1c) bylo podobné napříč různými podskupinami včetně podskupin podle pohlaví, věku, poruchy funkce ledvin a indexu tělesné hmotnosti (BMI). Vyšší výchozí HbA1c byl spojen s výraznějším poklesem HbA1c. V souhrnných studiích byl významný rozdíl ve snížení HbA1c mezi pacienty asijské rasy (0,8 %) a pacienty bílé rasy (0,5 %). Linagliptin v monoterapii u pacientů, kteří nejsou vhodní k léčbě metforminem Účinnost a bezpečnost linagliptinu v monoterapii byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii o délce 24 týdnů. Léčba linagliptinem v dávce 5 mg jednou denně vedla k významnému zlepšení HbA1c (změna -0,69 % ve srovnání s placebem) u pacientů s výchozí hodnotou HbA1c přibližně 8 %. Linagliptin také vykázal ve srovnání s placebem významné zlepšení hodnot glukózy v plazmě nalačno (FPG) a za 2 hodiny postprandiálně (PPG). Pozorovaný výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba. Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii v délce 18 týdnů byla účinnost a bezpečnost linagliptinu v monoterapii hodnocena také u pacientů, u kterých je terapie metforminem nevhodná z důvodu nesnášenlivosti nebo kontraindikována kvůli poruše funkce ledvin. Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot HbA1c (změna -0,57 % ve srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,09 %. Linagliptin také vykázal ve srovnání s placebem významné zlepšení hodnot glukózy v plazmě nalačno (FPG). Pozorovaný výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba. Linagliptin jako přídavná léčba k terapii metforminem Účinnost a bezpečnost linagliptinu v kombinaci s metforminem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii v délce 24 týdnů. Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot HbA1c (změna -0,64 % ve srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8 %. Linagliptin také vykázal ve srovnání s placebem významné zlepšení hodnot glukózy v plazmě nalačno (FPG) a za 2 hodiny postprandiálně (PPG). Pozorovaný výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba. Linagliptin jako přídavná léčba ke kombinované terapii metforminem a derivátem sulfonylurey Byla provedena placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti linagliptinu v dávce 5 mg oproti placebu u pacientů nedostatečně léčených kombinací metforminu a derivátu sulfonylurey. Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot HbA1c (změna -0,62 % ve srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,14 %. Linagliptin také u pacientů ve srovnání s placebem vykázal významné zlepšení hodnot glukózy v plazmě nalačno (FPG) a za 2 hodiny postprandiálně (PPG). Linagliptin jako přídavná léčba ke kombinované terapii metforminem a empagliflozinem U pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a empagliflozinem (10 mg (n = 247) nebo 25 mg (n = 217)) vedla 24týdenní léčba přídavnou terapií 5 mg linagliptinu k upraveným průměrným snížením HbA1c vůči výchozímu stavu o -0,53 % (významný rozdíl oproti přidanému placebu -0,32 % (95% CI: -0,52;-0,13), respektive -0,58 % (významný rozdíl oproti přidanému placebu -0,47 % (95% CI: -0,66;-0,28)). V porovnání s placebem dosáhl statisticky významně větší podíl pacientů s výchozí HbA1c ≥ 7,0 % léčených linagliptinem v dávce 5 mg cílového HbA1c < 7 %. Linagliptin jako přídavná léčba k terapii inzulinem Účinnost a bezpečnost přidání linagliptinu v dávce 5 mg k samotnému inzulinu nebo v kombinaci s metforminem a/nebo pioglitazonem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii v délce 24 týdnů. Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot HbA1c (změna -0,65 % ve srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,3 %. Linagliptin také vykázal ve srovnání s placebem významné zlepšení hodnot glukózy v plazmě nalačno (FPG) a větší podíl pacientů dosáhl cílového HbA1c < 7,0 %. Toho bylo dosaženo při stabilní dávce inzulinu (40,1 IU). Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila. Vliv na plazmatické lipidy byl zanedbatelný. Pozorovaný výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba (22,2 % linagliptin; 21,2 % placebo). Data o linagliptinu jako přídavné léčbě k metforminu ve srovnání s glimepiridem po 24 měsících Ve studii srovnávající účinnost a bezpečnost přidání linagliptinu v dávce 5 mg nebo glimepiridu (průměrná dávka 3 mg) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie při monoterapii metforminem byla průměrná snížení HbA1c u linagliptinu -0,16 % (průměrná výchozí hodnota HbA1c 7,69 %) a -0,36 % u glimepiridu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 7,69 %), přičemž průměrný léčebný rozdíl byl 0,20 % (97,5% CI: 0,09; 0,299). Výskyt hypoglykemie ve skupině linagliptinu (7,5 %) byl významně nižší než ve skupině glimepiridu (36,1 %). U pacientů léčených linagliptinem došlo k významnému průměrnému snížení tělesné hmotnosti od výchozích hodnot ve srovnání s významným nárůstem tělesné hmotnosti u pacientů léčených glimepiridem (-1,39 oproti +1,29 kg). Linagliptin jako přídavná léčba u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, 12týdenní placebem kontrolovaná data (neměnná základní terapie) a 40týdenní placebem kontrolované pokračování studie (upravovaná základní terapie) Účinnost a bezpečnost linagliptinu oproti placebu byla také hodnocena u pacientů s diabetem II. typu s těžkou poruchou funkce ledvin ve dvojitě zaslepené studii. Studie trvala 12 týdnů a během ní byla základní terapie glykemie udržována neměnná. Většina pacientů (80,5 %) dostávala jako základní terapii inzulin samotný nebo v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky, jako je derivát sulfonylurey, glinid a pioglitazon. Dále následovalo 40týdenní období následné léčby, v jehož průběhu bylo povoleno upravit dávku antidiabetik základní terapie. Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot HbA1c (změna -0,59 % ve srovnání s placebem po 12 týdnech) z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,2 %. Pozorovaný rozdíl hodnot HbA1c oproti placebu byl po 52 týdnech -0,72 %. Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila. Pozorovaný výskyt hypoglykemie byl u pacientů léčených linagliptinem vyšší než u placeba z důvodu nárůstu asymptomatických hypoglykemických příhod. V závažných hypoglykemických příhodách nebyl mezi skupinami rozdíl. Linagliptin jako přídavná léčba u starších pacientů (≥ 70 let) s diabetem II. typu Účinnost a bezpečnost linagliptinu u starších pacientů (věk ≥ 70 let) s diabetem II. typu byla hodnocena v dvojitě zaslepené studii s trváním 24 týdnů. Pacienti užívali metformin a/nebo derivát sulfonylurey a/nebo inzulin jako základní léčbu. Dávky základních antidiabetických léčivých přípravků byly udržovány stabilní během prvních 12 týdnů, poté byly povoleny úpravy této léčby. Linagliptin vedl k významnému zlepšení HbA1c (-0,64% změna ve srovnání s placebem po 24 týdnech) z průměrného výchozího stavu HbA1c 7,8 %. Ve srovnání s placebem linagliptin také vykázal významné zlepšení hodnot plazmatické glykemie nalačno (FPG). Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila. Studie kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu (CARMELINA) CARMELINA byla randomizovaná studie u 6 979 pacientů s diabetem II. typu a se zvýšeným KV rizikem prokázaným makrovaskulárním nebo renálním onemocněním v anamnéze u pacientů léčených linagliptinem v dávce 5 mg (3 494) nebo užívajících placebo (3 485), které byly přidány ke standardní léčbě cílené na místní standardy HbA1c, na KV rizikové faktory a na renální onemocnění. Hodnocená populace zahrnovala 1 211 (17,4 %) pacientů ve věku ≥ 75 let a 4 348 (62,3 %) pacientů s poruchou funkce ledvin. Přibližně 19 % populace mělo eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 , 28 % populace mělo eGFR ≥ 30 až < 45 ml/min/1,73 m 2 a 15 % mělo eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Průměrná hodnota HbA1c při vstupu do studie byla 8,0 %. Studie byla navržena k průkazu non-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru, složeného z času do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (3P-MACE). Renální složený cílový parametr byl definován jako úmrtí z renálních příčin nebo dlouhotrvající konečné stadium onemocnění ledvin (ESRD) nebo dlouhotrvající snížení eGFR o 40 % nebo více. Po dobu sledování s mediánem 2,2 roku nezvyšoval linagliptin po přidání k běžné léčbě riziko závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod či renálních příhod. Nebylo zvýšené riziko hospitalizace z důvodu srdečního selhání, což byl další posuzovaný cílový parametr porovnávaný s běžnou léčbou bez linagliptinu u pacientů s diabetem II. typu (viz tabulka 2). Tabulka 2 Kardiovaskulární a renální výsledky podle léčebných skupin ve studii CARMELINA Linagliptin 5 mg Placebo Poměr rizik Počet subjektů (%) Incidence na 1 000 PY* Počet subjektů (%) Incidence na 1 000 PY* (95% CI) Počet pacientů 3 494 3 485 Linagliptin 5 mg Placebo Poměr rizik Počet subjektů (%) Incidence na 1 000 PY* Počet subjektů (%) Incidence na 1 000 PY* (95% CI) Primární KV složený cílový parametr (úmrtíz kardiovaskulárníchpříčin, nefatální IM,nefatální CMP) 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89;1,17)** Sekundární renální složený cílový parametr (úmrtíz renálních příčin, ESRD,dlouhotrvající pokles eGFR o40 %) 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89;1,22) Celková mortalita 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84;1,13) Úmrtí z KV příčin 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81;1,14) Hospitalizace prosrdeční selhání 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74;1,08) *PY: pacient-roky **: test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,3 V analýzách progrese albuminurie (změna z normoalbuminurie na mikro- nebo makroalbuminurii nebo z mikroalbuminurie na makroalbuminurii) byl odhadovaný poměr rizik u linagliptinu v porovnání s placebem 0,86 (95% CI: 0,78; 0,95). Studie kardiovaskulární bezpečnosti linagliptinu (CAROLINA) CAROLINA byla randomizovaná studie u 6 033 pacientů s diabetem II. typu s časným nástupem a se zvýšeným KV rizikem nebo zjištěnými komplikacemi, kteří byli léčeni linagliptinem v dávce 5 mg (3 023) nebo glimepiridem v dávce 1‒4 mg (3 010) přidaným ke standardní léčbě (včetně základní léčby metforminem u 83 % pacientů) cílené na místní standardy HbA 1c a na KV rizikové faktory. Průměrný věk byl u hodnocené populace 64 let, přičemž bylo zahrnuto 2 030 (34 %) pacientů ve věku ≥ 70 let. Hodnocená populace zahrnovala 2 089 (35 %) pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a 1 130 (19 %) pacientů s poruchou funkce ledvin a s eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ve výchozím stavu. Průměrný HbA 1c byl ve výchozím stavu 7,15 %. Studie byla navržena k průkazu non-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru, složeného z času do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (3P-MACE). Po dobu sledování s mediánem 6,25 roku nezvyšoval linagliptin v porovnání s glimepiridem riziko závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (viz tabulka 3). Výsledky byly konzistentní u pacientů léčených s použitím i bez použití metforminu. Tabulka 3 Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE) a mortalita podle léčebných skupin ve studii CAROLINA Linagliptin 5 mg Glimepirid (1‒4 mg) Hazard Ratio Počet subjektů (%) Incidence na 1 000 PY* Počet subjektů (%) Incidence na 1 000 PY* (95% CI) Počet pacientů 3023 3010 Primární CV kompozit(kardiovaskulární 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84;1,14)** Linagliptin 5 mg Glimepirid (1‒4 mg) Hazard Ratio Počet subjektů (%) Incidence na 1 000 PY* Počet subjektů (%) Incidence na 1 000 PY* (95% CI) úmrtí, nefatální IM, nefatální cévní mozkovápříhoda) Úmrtnost zevšech příčin 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91(0,78;1,06) CV smrt 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81,1,24) Hospitalizace prosrdeční selhání(HHF) 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92,1,59) *PY: pacient-roky **: test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,3 Po celou dobu léčby (medián trvání léčby byl 5,9 roku) byl podíl pacientů se středně závažnou nebo závažnou hypoglykemií 6,5 % u linagliptinu oproti 30,9 % u glimepiridu, závažná hypoglykemie se vyskytla u 0,3 % pacientů léčených linagliptinem oproti 2,2 % pacientů léčených glimepiridem. Pediatrická populace Klinická účinnost a bezpečnost empagliflozinu v dávce 10 mg s případným zvýšením dávky na 25 mg nebo linagliptinu v dávce 5 mg jednou denně byla po dobu 26 týdnů studována u dětí a dospívajících ve věku 10 až 17 let s diabetem II. typu ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami (DINAMO), následované dvojitě zaslepeným obdobím prodlouženého sledování bezpečnosti s aktivní léčbou trvajícím až 52 týdnů. Průměrná výchozí hodnota HbA1c byla 8,03 %. Léčba linagliptinem v dávce 5 mg nepřinesla významné zlepšení hodnoty HbA1c. Léčebný rozdíl upravené průměrné změny hodnoty HbA1c po 26 týdnech mezi linagliptinem a placebem činil -0,34 % (95% CI: -0,99; 0,30; p = 0,2935). Upravená průměrná změna hodnoty HbA1c od výchozího stavu byla 0,33 % u pacientů léčených linagliptinem a 0,68 % u pacientů léčených placebem (viz bod 4.2 ).