GLUNAVA 5 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, inhibítory dipeptidyl 4 (DPP-4) peptidázy, ATC kód: A10BH05. Mechanizmus účinku Linagliptín je inhibítor enzýmu DPP-4 (dipeptidylpeptidáza 4), enzýmu, ktorý sa podieľa na inaktivácii inkretínových hormónov GLP-1 a GIP (glucagon-like peptide1 - glukagónu podobný peptid-1, inzulínotropný polypeptid závislý na glukóze).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tieto hormóny sa rýchlo rozkladajú enzýmom DPP-4. Obidva inkretínové hormóny sú zapojené do fyziologickej regulácie homeostázy glukózy. Inkretíny sa vylučujú pri nízkej bazálnej hladine počas dňa a hladiny stúpajú bezprostredne po požití jedla. GLP-1 a GIP zvyšujú biosyntézu a sekréciu inzulínu z pankreatických beta buniek v prítomnosti normálnych alebo zvýšených hladín glukózy v krvi. Okrem toho GLP-1 znižuje aj sekréciu glukagónu z pankreatických alfa buniek, čo vedie k zníženiu výdaja glukózy pečeňou. Linagliptín sa veľmi účinne reverzibilným spôsobom viaže na DPP-4, a tak vedie k trvalému zvýšeniu a predĺženiu hladín aktívneho inkretínu. Linagliptín zvyšuje sekréciu inzulínu v závislosti od glukózy a znižuje sekréciu glukagónu, čo vedie k celkovému zlepšeniu glukózovej homeostázy. Linagliptín sa selektívne viaže na DPP-4 a vykazuje > 10 000-násobnú selektivitu oproti aktivite DPP-8 alebo DPP-9 in vitro. Klinická účinnosť a bezpečnosť Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti sa vykonalo 8 randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaní fázy III, ktoré zahŕňali 5 239 pacientov s diabetom mellitus 2. typu, z nich 3 319 sa liečilo linagliptínom. Tieto štúdie zahŕňali 929 pacientov vo veku 65 rokov a starších, ktorí sa liečili linagliptínom. Bolo zahrnutých aj 1 238 pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a 143 pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí sa liečili linagliptínom. Linagliptín podávaný jedenkrát denne viedol ku klinicky významným zlepšeniam kontroly glykémie bez klinicky významnej zmeny telesnej hmotnosti. Zníženie hodnoty glykozylovaného hemoglobínu A1c (HbA1c) bolo v rámci rôznych podskupín zahŕňajúcich pohlavie, vek, poruchu funkcie obličiek a index telesnej hmotnosti (body mass index, BMI) podobné. Vyššia východisková hodnota HbA1c sa spájala s väčším poklesom hodnoty HbA1c. V súhrnných štúdiách bol významný rozdiel v znížení hodnoty HbA1c medzi ázijskými pacientmi (0,8 %) a pacientmi bielej farby pleti (0,5 %). Linagliptín ako monoterapia u pacientov nespôsobilých na podávanie metformínu Účinnosť a bezpečnosť monoterapie linagliptínom sa hodnotila v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 24 týždňov. Liečba linagliptínom 5 mg jedenkrát denne priniesla významné zlepšenie hodnoty HbA1c (-0,69 % zmena v porovnaní s placebom) u pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c približne 8 %. Linagliptín preukázal aj významné zlepšenia plazmatickej glukózy nalačno (fasting plasma glucose, FPG) a postprandiálnej glukózy (post-prandial glucose, PPG) po 2 hodinách v porovnaní s placebom. Pozorovaná frekvencia výskytu hypoglykémie u pacientov liečených linagliptínom bola podobná ako pri placebe. V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 18 týždňov sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť monoterapie linagliptínom aj u pacientov, u ktorých nie je vhodná liečba metformínom z dôvodu intolerancie alebo je kontraindikovaná z dôvodu poruchy funkcie obličiek. Linagliptín priniesol významné zlepšenie hodnoty HbA1c (-0,57 % zmena v porovnaní s placebom) oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8,09 %. Linagliptín ukázal aj významné zlepšenia plazmatickej glukózy nalačno (FPG) v porovnaní s placebom. Pozorovaná frekvencia výskytu hypoglykémie u pacientov liečených linagliptínom bola podobná ako pri placebe. Linagliptín ako prídavná liečba k liečbe metformínom Účinnosť a bezpečnosť linagliptínu v kombinácii s metformínom sa hodnotila v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 24 týždňov. Linagliptín priniesol významné zlepšenie hodnoty HbA1c (-0,64 % zmena v porovnaní s placebom) oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8 %. Linagliptín ukázal aj významné zlepšenia plazmatickej glukózy nalačno (FPG) a postprandiálnej glukózy (PPG) po 2 hodinách v porovnaní s placebom. Pozorovaná frekvencia výskytu hypoglykémie u pacientov liečených linagliptínom bola podobná ako pri placebe. Linagliptín ako prídavná liečba ku kombinovanej liečbe metformínom a derivátom sulfonylmočoviny Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti linagliptínu 5 mg v porovnaní s placebom sa vykonala placebom kontrolovaná štúdia s trvaním 24 týždňov u pacientov nedostatočne liečených kombináciou metformínu a derivátu sulfonylmočoviny. Linagliptín priniesol významné zlepšenie hodnoty HbA1c (-0,62 % zmena v porovnaní s placebom) oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8,14 %. Linagliptín ukázal u pacientov aj významné zlepšenia plazmatickej glukózy nalačno (FPG) a postprandiálnej (PPG) glukózy po 2 hodinách v porovnaní s placebom. Linagliptín ako prídavná liečba ku kombinovanej liečbe metformínom a empagliflozínom U pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom a empagliflozínom (10 mg (n = 247) alebo 25 mg (n = 217)) 24-týžňová liečba prídavnou liečbou 5 mg linagliptínu poskytla upravené priemerné poklesy hodnôt HbA1c oproti východiskovej hodnote o -0,53% (významný rozdiel k prídavnému podávaniu placeba -0,32% (95 % IS -0,52; -0,13) a -0,58 % (významný rozdiel k prídavnému podávaniu placeba -0,47 % (95 % IS -0,66; -0,28)). Štatisticky významne väčší podiel pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7,0 % a liečených 5 mg linagliptínu dosiahol cieľovú hodnotu HbA1c < 7 % v porovnaní s placebom. Linagliptín ako prídavná liečba k liečbe inzulínom Účinnosť a bezpečnosť pridania linagliptínu 5 mg k samostatnému inzulínu alebo v kombinácii s metformínom a/alebo pioglitazónom sa hodnotila v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii v trvaní 24 týždňov. Linagliptín priniesol významné zlepšenie hodnoty HbA1c (-0,65 % v porovnaní s placebom) oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8,3 %. Linagliptín zároveň priniesol významné zlepšenie plazmatickej glukózy nalačno (FPG) a väčší podiel pacientov dosiahol cieľovú hodnotu HbA1c < 7,0 % v porovnaní s placebom. Toto sa dosiahlo stabilnou dávkou inzulínu (40,1 IU). Telesná hmotnosť sa medzi jednotlivými skupinami významne nelíšila. Účinky na plazmatické lipidy boli zanedbateľné. Zistená frekvencia výskytu hypoglykémie u pacientov liečených linagliptínom bola podobná placebu (22,2 % linagliptín; 21,2 % placebo). Linagliptín ako prídavná liečba k metformínu v porovnaní s glimepiridom, 24-mesačné údaje V štúdii porovnávajúcej účinnosť a bezpečnosť prídavnej liečby linagliptínom 5 mg alebo glimepiridom (priemerná dávka 3 mg) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie pri monoterapii metformínom bolo priemerné zníženie hodnoty HbA1c -0,16 % s linagliptínom (priemerná východisková hodnota HbA1c 7,69 %) a -0,36 % s glimepiridom (priemerná východisková hodnota HbA1c 7,69 %) s priemerným rozdielom v liečbe 0,20 % (97,5 % IS: 0,09; 0,299). Frekvencia výskytu hypoglykémie v skupine s linagliptínom (7,5 %) bola významne nižšia ako v skupine s glimepiridom (36,1 %). Pacienti liečení linagliptínom vykazovali významný priemerný pokles telesnej hmotnosti od východiskovej hodnoty v porovnaní s významným nárastom telesnej hmotnosti u pacientov, ktorým sa podával glimepirid (-1,39 oproti +1,29 kg). Linagliptín ako prídavná liečba u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, 12-týždňové placebom kontrolované údaje (stabilná základná liečba) a 40-týždňové placebom kontrolované predĺženie (upraviteľná základná liečba) Účinnosť a bezpečnosť linagliptínu sa hodnotila aj u pacientov s diabetom mellitus 2. typu so závažnou poruchou funkcie obličiek v dvojito zaslepenej štúdii oproti placebu s trvaním 12 týždňov, počas ktorých sa glykemická liečba udržala stabilná. Väčšina pacientov (80,5 %) dostávala inzulín ako základnú liečbu samostatne alebo v kombinácii s iným perorálnym antidiabetikom, ako je derivát sulfonylmočoviny, glinidín a pioglitazón. Potom nasledovalo ďalšie obdobie 40 týždňov sledovania liečby, počas ktorých bola povolená úprava základnej antidiabetickej liečby. Linagliptín priniesol významné zlepšenie hodnôt HbA1c (po 12 týždňoch -0,59 % zmena v porovnaní s placebom) oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8,2 %. Pozorovaný rozdiel hodnôt HbA1c oproti placebu bol -0,72 % po 52. týždňoch. Telesná hmotnosť sa medzi skupinami významne nelíšila. Pozorovaná frekvencia výskytu hypoglykémie u pacientov liečených linagliptínom bola vyššia než pri placebe z dôvodu nárastu asymptomatických hypoglykemických udalostí. Medzi skupinami neboli žiadne rozdiely vo výskyte závažných hypoglykemických udalostí. Linagliptín ako prídavná liečba u starších osôb (vek ≥ 70 rokov) s diabetom 2. typu Účinnosť a bezpečnosť linagliptínu u starších osôb (vek ≥ 70 rokov) s diabetom 2. typu sa hodnotila v dvojito zaslepenej štúdii v trvaní 24 týždňov. Pacienti dostávali metformín a/alebo derivát sulfonylmočoviny a/alebo inzulín ako základnú liečbu. Dávky základných antidiabetík boli v priebehu prvých 12 týždňov stabilné, potom bola povolená ich úprava. Linagliptín priniesol významné zlepšenie hodnôt HbA1c (-0,64 % zmena v porovnaní s placebom po 24 týždňoch) oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 7,8 %. Linagliptín zároveň vykázal významné zlepšenie plazmatickej glukózy nalačno (FPG) v porovnaní s placebom. Telesná hmotnosť sa medzi jednotlivými skupinami významne nelíšila. Štúdia kardiovaskulárnej a renálnej bezpečnosti linagliptínu (CARMELINA) Štúdia CARMELINA bola randomizovaná štúdia u 6 979 pacientov s diabetom mellitus 2. typu so zvýšeným KV rizikom potvrdeným makrovaskulárnym alebo renálnym ochorením stanoveným v anamnéze, ktorí boli liečení linagliptínom 5 mg (3 494) alebo užívali placebo (3 485) pridanými k štandardnej starostlivosti zameranej na regionálne štandardy pre hodnoty HbA1c, KV rizikové faktory a renálne ochorenie. V populácii štúdie bolo zahrnutých 1 211 (17,4 %) pacientov vo veku ≥ 75 rokov a 4 348 (62,3 %) pacientov s poruchou funkcie obličiek. Približne 19 % populácie malo hodnoty eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 , 28 % populácie malo hodnoty eGFR ≥ 30 až < 45 ml/min/1,73 m 2 a 15 % malo hodnoty eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Priemerná východisková hodnota HbA1c bola 8,0 %. Štúdia bola navrhnutá tak, aby preukázala non-inferioritu primárneho kardiovaskulárneho koncového ukazovateľa, ktorý bol kombináciou prvého výskytu kardiovaskulárneho úmrtia alebo nefatálneho infarktu myokardu (IM) alebo nefatálnej mozgovej príhody (3P-MACE). Renálny kombinovaný koncový ukazovateľ bol definovaný ako renálne úmrtie alebo trvalé terminálne štádium ochorenia obličiek (end stage renal disease, ESRD) alebo trvalé zníženie hodnoty eGFR o 40 % alebo viac. Po období sledovania s mediánom 2,2 roka linagliptín po pridaní k obvyklej starostlivosti nezvyšoval riziko závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí ani renálnych udalostí. Nebolo pozorované zvýšené riziko hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie, ktoré bolo dodatočným posudzovaným koncovým ukazovateľom, v porovnaní s obvyklou starostlivosťou bez linagliptínu u pacientov s diabetom 2. typu (pozri tabuľku 2). Tabuľka 2 Kardiovaskulárne a renálne výsledky podľa liečebnej skupiny v štúdii CARMELINA Linagliptín 5 mg Placebo Pomer rizík Počet jedincov (%) Miera frekvencie výskytu na1 000 PR* Počet jedincov (%) Miera frekvencie výskytu na1 000 PR* (95 % IS) Počet pacientov 3 494 3 485 Primárny 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89; kombinovaný KV 1,17)** ukazovateľ (kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny IM, nefatálna mozgová príhoda Sekundárny 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89; kombinovaný 1,22) renálny ukazovateľ (renálne úmrtie, ESRD, 40 % trvalé zníženie eGFR) Úmrtnosť zo všetkých príčin 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84;1,13) KV úmrtie 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81;1,14) Hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74;1,08) * PR = pacientoroky ** Test non-inferiority s cieľom preukázať, že horná hranica 95 % IS pre pomer rizík je menej ako 1,3 V analýzach týkajúcich sa progresie albuminúrie (zmena z normoalbuminúrie na mikro- alebo makroalbuminúriu, alebo z mikroalbuminúrie na makroalbuminúriu) bol odhadovaný pomer rizík 0,86 (95 % IS 0,78; 0,95) pre linagliptín oproti placebu. Štúdia kardiovaskulárnej bezpečnosti linagliptínu (CAROLINA) CAROLINA bola randomizovaná štúdia u 6 033 pacientov so včasným diabetom mellitus 2. typu a zvýšeným KV rizikom alebo zistenými komplikáciami, ktorí boli liečení linagliptínom 5 mg (3 023) alebo glimepiridom 1-4 mg (3 010) pridaným k štandardnej starostlivosti (vrátane základnej liečby metformínom u 83 % pacientov) zameranej na regionálne štandardy pre hodnoty HbA1c a KV rizikové faktory. Priemerný vek v populácii štúdie bol 64 rokov a zahŕňal 2 030 (34 %) pacientov vo veku ≥ 70 rokov. V populácii štúdie bolo zahrnutých 2 089 (35 %) pacientov s kardiovaskulárnym ochorením a 1 130 (19 %) pacientov s poruchou funkcie obličiek s východiskovou hodnotou eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 . Priemerná východisková hodnota HbA1c bola 7,15 %. Štúdia bola navrhnutá tak, aby preukázala non-inferioritu primárneho kardiovaskulárneho koncového ukazovateľa, ktorý bol kombináciou prvého výskytu kardiovaskulárneho úmrtia alebo nefatálneho infarktu myokardu (IM) alebo nefatálnej mozgovej príhody (3P-MACE). Po období sledovania s mediánom 6,25 roka linagliptín nezvyšoval riziko závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (pozri tabuľku 3) v porovnaní s glimepiridom. Výsledky boli konzistentné u pacientov liečených metformínom alebo bez metformínu. Tabuľka 3 Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (major adverse cardiovascular events MACE) a úmrtnosť podľa liečebnej skupiny v štúdii CAROLINA Linagliptín 5 mg Glimepirid (1-4 mg) Pomer rizík Počet jedincov (%) Miera frekvencie výskytu na1 000 PR* Počet jedincov (%) Miera frekvencie výskytu na1 000 PR* (95 % IS) Počet pacientov 3 023 3 010 Primárny kombinovaný KV ukazovateľ (kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny IM, nefatálnamozgová príhoda) 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84;1,14)** Úmrtnosť zo všetkých príčin 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78;1,06) KV úmrtie 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81;1,24) Hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92;1,59) * PR = pacientoroky ** Test non-inferiority s cieľom preukázať, že horná hranica 95 % IS pre pomer rizík je menej ako 1,3 Po celú dobu liečby (medián doby liečby 5,9 roka) bola miera počtu pacientov so stredne závažnou alebo závažnou hypoglykémiou na úrovni 6,5 % pri liečbe linagliptínom v porovnaní s 30,9 % pri liečbe glimepiridom, závažná hypoglykémia sa vyskytovala u 0,3 % pacientov liečených linagliptínom v porovnaní s 2,2 % pacientov liečených glimepiridom. Pediatrická populácia Klinická účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu 10 mg s potenciálnym zvýšením dávky na 25 mg alebo linagliptínu 5 mg jedenkrát denne sa skúmala u detí a dospievajúcich vo veku od 10 do 17 rokov s diabetom mellitus 2. typu v dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami (DINAMO) počas 26 týždňov s predĺženým obdobím skúmania bezpečnosti dvojito zaslepenej aktívnej liečby až na 52 týždňov. Na začiatku liečby bola priemerná hodnota HbA1c 8,03 %. Liečba linagliptínom 5 mg neposkytla významné zlepšenie hodnoty HbA1c. Rozdiel v upravenej priemernej zmene hodnoty HbA1c po 26 týždňoch medzi liečbou linagliptínom a podávaním placeba bol -0,34 % (95 % IS -0,99; 0,30; p = 0,2935). Upravená priemerná zmena hodnoty HbA1c oproti východiskovej hodnote bola 0,33 % u pacientov liečených linagliptínom a 0,68 % u pacientov dostávajúcich placebo (pozri časť 4.2 ).