JEMPERLI 500MG Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, ATC kód: L01FF07 Mechanismus účinku Dostarlimab je humanizovaná monoklonální protilátka (mAb) izotypu IgG4, která se váže na receptory PD-1 a blokuje tak jejich vazebné interakce s ligandy PD-L1 a PD-L2.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Výsledkem inhibice imunitní odpovědi zprostředkované dráhou PD-1 je reaktivace funkce T-lymfocytů, jako je např. proliferace, produkce cytokinů a cytotoxická aktivita. Dostarlimab zesiluje reakce T-lymfocytů, včetně protinádorové imunitní odpovědi, blokováním vazby PD-1 na PD-L1 a PD-L2. Na modelech syngenních nádorových buněk u myší vedlo blokování aktivity PD-1 ke zpomalení růstu nádoru. Klinická účinnost a bezpečnost RUBY: Randomizovaná kontrolovaná studie dostarlimabu v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem v léčbě dospělých pacientek s primárním pokročilým nebo rekurentním karcinomem endometria Účinnost a bezpečnost dostarlimabu v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem byly zkoumány v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 prováděné u pacientek s primárně pokročilým nebo rekurentním karcinomem endometria. Pacientky byly randomizovány (1:1) do skupiny, které se podával dostarlimab v dávce 500 mg plus karboplatina dle AUC 5 mg/ml/min a paklitaxel v dávce 175 mg/m 2 každé 3 týdny v prvních 6 cyklech a následně dostarlimab 1 000 mg každých 6 týdnů (n = 245), nebo do skupiny, které se podávalo placebo plus karboplatina AUC 5 mg/ml/min a paklitaxel 175 mg/m 2 každé 3 týdny v 6 cyklech a následně placebo každých 6 týdnů (n = 249). Stratifikace při randomizaci byla provedena dle stavu MMR/MSI, dle předchozí externí radioterapie pánve a dle stavu onemocnění (rekurentní, primární stadium III nebo primární stadium IV). Léčba pokračovala maximálně 3 roky nebo do nepřijatelné toxicity, progrese onemocnění nebo rozhodnutí zkoušejícího lékaře. Vyhodnocení stavu nádoru se provádělo do 25. týdne vždy po 6 týdnech, do 52. týdne vždy po 9 týdnech a následně vždy po 12 týdnech. Po mediánu trvání následného sledování 37 měsíců bylo 27 z 245 pacientek randomizovaných do skupiny s dostarlimabem v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem na léčbě déle než 3 roky (datum ukončení sběru dat k 22. 9. 2023). Klíčovým kritériem způsobilosti pro účast ve studii byl primární nádor ve stadiu III nebo IV dle klasifikace podle Mezinárodní federace gynekologie a porodnictví (FIGO), včetně stadia IIIA až IIIC1 s přítomností hodnotitelného nebo měřitelného onemocnění podle kritérií RECIST 1.1, pacientky ve stadiu IIIC1 s karcinosarkomem, světlobuněčným karcinomem, serózním karcinomem či s karcinomem se smíšenou histologií (obsahujícím histologicky z ≥ 10 % karcinosarkom, světlobuněčný karcinom nebo serózní karcinom) bez ohledu na přítomnost hodnotitelného nebo měřitelného onemocnění při zobrazení, onemocnění ve stadiu IIIC2 nebo ve stadiu IV bez ohledu na přítomnost hodnotitelného nebo měřitelného onemocnění. Do studie byly rovněž zařazeny pacientky s karcinomem endometria s první rekurencí s nízkou pravděpodobností vyléčení radioterapií či chirurgickým výkonem samostatně nebo v kombinaci, včetně pacientek s první rekurencí onemocnění, jimž dosud nebyla podávána systémová protinádorová léčba nebo kterým byla dříve podávána neoadjuvantní/adjuvantní systémová protinádorová léčba, po níž došlo k rekurenci či progresi onemocnění za ≥ 6 měsíců po dokončení léčby (první rekurence). Pacientky nesměly podstoupit radioterapii v období 21 dní před zahájením zkoušené léčby s výjimkou paliativní radioterapie, která byla přípustná až do jednoho týdne před zahájením zkoušené léčby. Primární kritéria hodnocení účinnosti zahrnovala jednak přežití bez progrese (PFS), které zkoušející posuzovali podle kritérií RECIST 1.1 u pacientek s primárně pokročilým či rekurentním karcinomem endometria s dMMR/MSI-H a u všech pacientek (celková populace) s primárně pokročilým či rekurentním karcinomem endometria, a jednak celkové přežití (OS) u všech pacientek (celková populace) s primárně pokročilým či rekurentním karcinomem endometria. Účinnost byla ve studii RUBY hodnocena celkem u 494 pacientek s karcinomem endometria. Výchozí demografické parametry a charakteristiky byly následující: medián věku 65 let (38 % ve věku 65 až 74 let a 13 % ve věku 75 let a starší); 77 % bělošky, 12 % černošky, 3 % Asijky; skóre PS dle ECOG 0 (63 %) nebo 1 (37 %); primární karcinom ve stadiu III 19 %, primární karcinom ve stadiu IV 34 %, rekurentní karcinom endometria 48 %; endometroidní karcinom 55 %, smíšený karcinom 4 %, karcinosarkom 9 %, světlobuněčný karcinom 3 %, serózní karcinom 21 %, jiné 8 %; předchozí chirurgická léčba 91 %, předchozí radioterapie 28 %, předchozí protinádorová léčba 20 %. Určení dMMR/MSI-H u nádoru bylo stanoveno prospektivně na základě výsledků lokálních testů (IHC, PCR nebo NGS), případně na základě výsledku centrálního testování (IHC) v případě absence lokálních výsledků. Výsledky hodnocení účinnosti jsou uvedeny v tabulce 5 a na obrázku 1 a 2. PFS je prezentován v primární analýze s mediánem následného sledování 25 měsíců. Výsledky OS vycházejí z druhé průběžné analýzy s mediánem doby sledování 37 měsíců. Dostarlimab v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem prokázal statisticky významné zlepšení PFS podle zkoušejícího (dMMR/MSI-H a celková populace) a OS (celková populace) oproti skupině s placebem v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem. Tabulka 5: Výsledky hodnocení účinnosti v rámci studie RUBY pro celkovou populaci a u pacientek s karcinomem endometria s dMMR/MSI-H Cílový parametr Celková populace Populace s dMMR/MSI-H Dostarlimab + karboplatina-paklitaxel(n=245) Placebo + karboplatina-paklitaxel(n=249) Dostarlimab + karboplatina-paklitaxel(n = 53) Placebo + karboplatina-paklitaxel(n = 65) Přežití bez progrese(PFS) a Medián v měsících(95% CI) b 11,8 (9,6; 17,1) 7,9 (7,6; 9,5) Nedosaženo (11,8; NR) 7,7 (5,6; 9,7) Počet pacientek (%)s příhodou 135 (55,1) 177 (71,1) 19 (35,8) 47 (72,3) Poměr rizik (95% CI) c 0,64 (0,51; 0,80) 0,28 (0,16; 0,50) p-hodnota d <0,0001 < 0,0001 Celkové přežití (OS)e, f Medián v měsících(95% CI) b 44,6 (32,6; NR) 28,2 (22,1; 35,6) Nedosaženo(NR, NR) 31,4 (20,3; NR) Počet pacientek (%)s příhodou 109 (44,5) 144 (57,8) 12 (22,6) 35 (53,8) Poměr rizik (95% CI) c 0,69 (0,54; 0,89) 0,32 (0,17; 0,63) P-hodnota 0,0020 NA g Míra objektivní odpovědi(ORR) h ORR, n (%) (95% CI) 149 (70,3)(63,6; 76,3) 142 (64,8)(58,1; 71,2) 38 (77,6)(63,4;88,2) 40 (69,0)(55,5; 80,5) Délka trvání odpovědi(DOR)h, i Medián v měsících(95% CI) b 10,6(8,2; 17,6) 6,2(4,4; 6,7) Nedosaženo(10,1; NR) 5.4(3,9; 8,1) CI: interval spolehlivosti; NA = neuplatňuje se; NR = nedosaženo a Medián následného sledování 25 měsíců (ukončení sběru dat k 28. 9. 2022). b Brookmeyerovou a Crowleyho metodou. c Na základě stratifikovaného Coxova regresního modelu. d Jednostranná p-hodnota na základě stratifikovaného log-rank testu. e OS je primárním cílovým parametrem pouze pro celou populaci. f Medián následného sledování 37 měsíců (ukončení sběru dat k 22.9.2023). g Není statisticky signifikantní, neboť v populaci s dMMR/MSI-H se testování hypotéz pro celkové přežití neprovádělo. h Hodnoceno zkoušejícím podle RECIST v1.1. i U pacientek s částečnou nebo úplnou odpovědí. Předem specifikované explorační analýzy PFS a OS byly provedeny u pacientek s endometriálním karcinomem s proficientní opravou nesprávného párování bází (MMRp) / mikrosatelitní stabilitou (MSS) (n = 376). PFS HR byla 0,76 (95% CI: 0,59; 0,98) s mediánem PFS 9,9 měsíce pro dostarlimab s karboplatinou a paklitaxelem (n = 192) oproti 7,9 měsíce pro placebo s karboplatinou a paklitaxelem (n = 184) (ukončení sběru dat k 28.9.2022). HR pro celkové přežití (OS) bylo 0,79 (95% CI: 0,60–1,04) s mediánem celkového přežití 34 měsíců pro dostarlimab v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem oproti 27 měsícům pro placebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem (ukončení sběru dat k 22.9.2023). Obrázek 1. Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejících u všech 1.0 Dostarlimab + karboplatina-paklitaxel Placebo + karboplatina-paklitaxel 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 Doba od randomizace (měsíce) Počet pacientek v riziku (počet příhod) Dostarlimab + karboplatina-paklitaxelPlacebo + karboplatina-paklitaxel 245(0) 220(12) 197(25) 157(55) 130(80) 105(103) 94(110) 90(113) 84(118) 78(122) 66(127) 52(128) 34(131) 23(132) 22(132) 12(133) 2(134) 0(135) 249(0) 219(4) 200(29) 144(77) 103(115) 74(141) 59(155) 57(157) 48(166) 42(170) 39(170) 32(172) 20(175) 14(176) 13(176) 5(177) 2(177) 1(177) 1(177) 0(177) Pravděpodobnost přežití bez progrese pacientek (celková populace) s karcinomem endometria (studie RUBY) Obrázek 2. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití u všech pacientek (celková populace) s karcinomem endometria (RUBY studie) .0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Léčba Dostarlimab + karboplatina-paklitaxel Placebo + karboplatina-paklitaxel Celková pravděpodobnost přežití 1 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 Doba od randomizace (měsíce) 201 198 188 184 181 175 168 164 154 146 137 118 95 70 52 37 17 6 2 0 210 197 181 168 156 143 135 127 122 117 112 96 78 53 39 22 13 4 2 0 0 2 4 6 8 Dostarlimab + karboplatina-paklitaxel Placebo + Počet pacientek v riziku 245 239 232 223 211 Karboplatina-paklitaxel 249 244 239 228 223 GARNET: dospělé pacientky s rekurentním nebo pokročilým karcinomem endometria s dMMR/MSI-H, u nichž došlo k progresi v průběhu léčby režimem obsahujícím platinu nebo po ní Účinnost a bezpečnost dostarlimabu v monoterapii byla hodnocena ve studii GARNET. Jednalo se o multicentrickou, nekontrolovanou, otevřenou studii s více paralelními kohortami. Studie GARNET zahrnovala expanzní kohorty pacientek s rekurentními nebo pokročilými solidními nádory, které mají omezené možnosti léčby. Kohorta A1 zahrnovala pacientky s karcinomem endometria s dMMR/MSI-H, které progredovaly na chemoterapii na bázi platiny nebo podstoupily léčebný režim obsahující platinu a po jeho ukončení progredovaly. Pacientky dostávaly 500 mg dostarlimabu každé 3 týdny, a to ve 4 cyklech, poté následovalo 1 000 mg dostarlimabu každých 6 týdnů. Léčba pokračovala až do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění po dobu až 2 let. Hlavními kritérii hodnocení účinnosti byly výskyt objektivní léčebné odpovědi (ORR) a trvání odpovědi (DOR) stanovené na základě zaslepeného nezávislého centrálního radiologického hodnocení (BICR) za využití kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v 1.1. Pro stanovení účinnosti byla populace definována jako pacientky, které měly před zahájením léčby měřitelné onemocnění dle BICR a byly sledovány po dobu alespoň 24 týdnů nebo byly sledovány po dobu kratší než 24 týdnů a léčbu ukončily kvůli nežádoucím účinkům nebo progresi onemocnění. Účinnost byla ve studii GARNET hodnocena celkem u 143 pacientek s karcinomem endometria s dMMR/MSI-H. Výchozí charakteristiky těchto 143 pacientek: medián věku 65 let (52 % pacientek bylo 65 let a více); 77 % bělošky; 3,5 % Asijky; 2,8 % černošky a PS dle ECOG 0 (39 %) nebo 1 (61 %). V době stanovení diagnózy byl u 21 % pacientek s dMMR/MSI-H karcinomem endometria nádor klasifikován jako nádor ve IV. stádiu dle klasifikace FIGO. Při vstupu do studie (poslední známé stádium nádoru dle klasifikace FIGO) byl u 67 % pacientek nádor klasifikován jako nádor ve IV. stádiu dle klasifikace FIGO. Medián počtu předchozích linií terapie byl jedna: 63 % pacientek absolvovalo jednu předchozí linii terapie a 37 % pacientek absolvovalo dvě a více předchozích linií terapie. Čtyřicet devět pacientek (34 %) bylo před vstupem do studie léčeno pouze v neoadjuvantním nebo adjuvantním režimu. Identifikace stavu nádoru ohledně dMMR/MSI-H byla určena prospektivně na základě lokálního testování. K detekci exprese dMMR/MSI-H v nádorové tkáni byly využity diagnostické testy dostupné na příslušném pracovišti (IHC, PCR nebo NGS). Většina pracovišť využila IHC, neboť se jedná o nejběžněji dostupný test. Tabulka 6 shrnuje údaje o účinnosti u 143 pacientek. Celkově byl medián trvání léčby 34 týdnů (rozmezí 2 až 220 týdnů). Dvacet čtyři procent pacientek, kterým bylo podáno jakékoli množství dostarlimabu, bylo léčeno > 102 týdnů (2 roky). Tabulka 6: Výsledky hodnocení účinnosti v rámci studie GARNET u pacientek s karcinomem endometria s dMMR/MSI-H Cílový parametr Výsledky (n = 143) a Výskyt objektivní léčebné odpovědi (ORR) ORR n (%) (95% CI) 65 (45,5)(37,1; 54,0) Kompletní odpověď n (%) 23 (16,1) Částečná odpověď n (%) 42 (29,4) Cílový parametr Výsledky (n = 143) a Trvání léčebné odpovědi (DOR) b Medián v měsících Nedosažen Pacientky s trváním ≥ 12 měsíců, n (%) 52 (80,0) Pacientky s trváním ≥ 24 měsíců, n (%) 29 (44,6) Míra kontroly onemocnění (DCR) c DCR n (%) (95% CI) 86 (60,1)(51,6; 68,2) CI: interval spolehlivosti a Data o účinnosti s mediánem sledování 27,6 měsíce (ukončení sběru údajů 1. listopadu 2021) b U pacientek s částečnou nebo kompletní odpovědí. c Zahrnuje pacientky s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí a stabilizací onemocnění po dobu nejméně 12 týdnů. Účinnost a stav PD-L1 Klinická aktivita byla pozorována bez ohledu na kombinované pozitivní skóre (CPS) PD-L1 tumoru stanovené testem IHC. Souvislost mezi stavem PD-L1 a účinností byla analyzována post-hoc u pacientek z populace pro stanovení účinnosti, a to z kohorty A1 studie GARNET, u pacientek, od kterých byly k dispozici tkáňové vzorky (n = 81). Využily se údaje k datu ukončení sběru údajů 1. března 2020. Ve skupině 23 pacientek s PD-L1 CPS < 1 % byla ORR 30,4 % (7/23, 95% CI 13,2; 52,9) a ve skupině 58 pacientek s PD-L1 CPS ≥ 1 % byla ORR 55,2 % (32/58, 95% CI 41,5; 68,3). Starší pacientky Ze 108 pacientek léčených dostarlimabem v rámci studie GARNET, u nichž se sbírala data o účinnosti, bylo 50,0 % starších 65 let. U starších pacientek ve věku ≥ 65 let byly pozorovány konzistentní výsledky, ORR dle BICR (95% CI) byl 42,6 % (29,2 %; 56,8 %). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s dostarlimabem u všech podskupin pediatrické populace při léčbě všech stavů zařazených do kategorie maligních neoplazií vyjma hematopoetické a lymfoidní tkáně (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).