KANUMA 2MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; enzymy; ATC kód: A16AB14 Deficit lysozomální kyselé lipázy (LAL) Deficit LAL je vzácné onemocnění spojené s významnou morbiditou a mortalitou, které postihuje jednotlivce od kojeneckého věku po dospělost.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Deficit LAL u kojenců je stav vyžadující naléhavou lékařskou péči s rychlou progresí onemocnění v průběhu týdnů, který je obvykle fatální během prvních 6 měsíců života. Deficit LAL je autosomálně recesivní lysozomální střádavé onemocnění vyznačující se genetickým defektem, který způsobuje význačné snížení či ztrátu aktivity enzymu lysozomální kyselé lipázy (LAL). Deficit enzymatické aktivity LAL způsobuje lysozomální střádání cholesterylesterů a triacylglycerolů v různých buněčných populacích, orgánech a orgánových systémech, včetně hepatocytů a makrofágů. V játrech toto střádání vede k hepatomegalii, zvýšenému obsahu tuku v játrech, zvýšení aminotransferáz, což signalizuje chronické poškození jater, a k progresi do fibrózy, cirhózy a ke komplikacím terminálního stádia onemocnění jater. Ve slezině způsobuje deficit LAL splenomegalii, anémii a trombocytopenii. Akumulace lipidů ve stěně střeva způsobuje malabsorpci a poruchy růstu. Dyslipidémie je častá při zvýšeném obsahu cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě (LDL-C) a triacylglycerolů a nízké koncentraci cholesterolu v lipoproteinech o vysoké hustotě (HDL-C). Je spojena se zvýšeným obsahem jaterního tuku a elevacemi hodnot aminotransferáz. Kromě onemocnění jater mají pacienti s deficitem LAL zvýšené riziko kardiovaskulárního onemocnění a zrychlenou aterosklerózu. Mechanismus účinku Sebelipáza alfa je rekombinantní humánní lysozomální kyselá lipáza (rhLAL). Sebelipáza alfa se váže na receptory na povrchu buněk prostřednictvím glykanů exprimovaných na proteinu a je následně internalizována do lysozomů. Sebelipáza alfa katalyzuje lysozomální hydrolýzu cholesterylesterů a triacylglycerolů na volný cholesterol, glycerol a volné mastné kyseliny. Náhrada aktivity enzymu LAL způsobuje snížení obsahu tuku v játrech a aminotransferáz a umožňuje metabolismus cholesterylesterů a triacylglycerolů v lysozomu, což vede ke snížení hladin LDL-C a non-HDL-C, triacylglycerolů a zvýšení hladiny HDL-C. Zlepšení růstu nastává v důsledku snížení substrátu ve střevu. Klinické studie Kojenci s deficitem LAL Studie LAL-CL03 LAL-CL03 byla multicentrická, otevřená studie sebelipázy alfa s jedním ramenem u 9 pacientů ve věku do 24 měsíců s potvrzenou diagnózou deficitu LAL a s poruchou růstu s nástupem onemocnění před 6 měsíci věku. U pacientů se rovněž prudce rozvíjelo onemocnění jater a závažná hepatosplenomegalie. Medián věku pacientů v okamžiku zahájení dávkování činil 3 měsíce (rozmezí = 1 až 6 měsíců). Medián trvání expozice sebelipáze alfa činil 55,6 měsíce na pacienta (rozmezí = 1 den až 60 měsíců). Pacientům byla podávána sebelipáza alfa v dávce 0,35 mg/kg jednou týdně po první 2 týdny a pak 1 mg/kg jednou týdně. Na základě klinické odpovědi byla u 6 pacientů provedena eskalace dávky na 3 mg/kg jednou týdně nejdříve za 1 měsíc a nejpozději 20 měsíců od zahájení léčby při 1 mg/kg jednou týdně. Dvěma z těchto 6 pacientů byla následně povolena další eskalace dávky na 5 mg/kg jednou týdně podle protokolu studie. Účinnost byla hodnocena porovnáním míry přežití pacientů léčených sebelipázou alfa, kteří přežili 12 měsíců věku ve studii LAL-CL03, s historickou kohortou neléčených kojenců s deficitem LAL s podobnými klinickými charakteristikami. V LAL-CL03 přežilo 6 z 9 kojenců léčených sebelipázou alfa déle než 12 měsíců (67 %, 12měsíční přežití, 95% CI: 30 % až 93 %). Při pokračující léčbě do 48 měsíců věku zemřel 1 další pacient ve věku 15 měsíců. V historické kohortě přežilo 0 z 21 pacientů déle než 8 měsíců věku (0 %, 12měsíční přežití, 95% CI: 0 % až 16 %). Sebelipáza alfa vedla ke zlepšením koncentrací alaninaminotransferázy (ALT) / aspartátaminotransferázy (AST) (naznačujícímu pokles jaterního poškození) a k přírůstku tělesné hmotnosti; zlepšení byla zaznamenána během prvních několika týdnů léčby a byla udržena po celou dobu až do konce studie. Od výchozího stavu do 240. týdne (60. měsíc) došlo k průměrnému snížení ALT -43,5 U/l a AST -45,25 U/l. Od výchozího stavu do 240. týdne se průměrný percentil tělesné hmotnosti podle věku zlepšil z 12,74 % na 43,17 % a průměrné koncentrace sérového albuminu vzrostly z 26,9 g/l na 31,98 g/l. Eskalace dávky na 3 mg/kg jednou týdně byla spojena s dalšími zlepšeními přírůstku tělesné hmotnosti, lymfadenopatie a sérového albuminu. Studie LAL-CL08 Studie LAL-CL08 byla multicentrická, otevřená studie sebelipázy alfa u 10kojenců ve věku ≤ 8 měsíců s potvrzenou diagnózou rychle progredujícího průběhu deficitu LAL vyžadujícího urgentní zásah, včetně, mimo jiné, výrazné abdominální distenze a hepatomegalie, poruchy růstu, narušení srážlivosti, těžké anémie, a/nebo se sourozencem s rychle progredujícím deficitem LAL. Medián věku pacientů zařazených do studie v den jejich první infuze sebelipázy alfa činil 3 měsíce (rozmezí: 0,5 až 4 měsíce). Studii dokončilo osm (80 %) pacientů. Medián trvání expozice byl 34 měsíců (rozmezí: 1 až 37 měsíců). Studie byla předčasně ukončena u dvou (20 %) pacientů v důsledku smrti. Všem 10 pacientům byla podávána počáteční dávka 1 mg/kg jednou týdně. U 9 pacientů, kteří přežili 4. týden, byla provedena eskalace dávky na 3 mg/kg jednou týdně a u 7 z těchto pacientů byla provedena následná eskalace dávky na 5 mg/kg jednou týdne podle protokolu studie. U jednoho pacienta byla provedena další eskalace dávky na 7,5 mg/kg jednou týdně. U dvou pacientů byla dávka následně snížena po úspěšné transplantaci; jeden pacient podstoupil BMT a druhý pacient HSCT. Procenta (95% intervaly spolehlivosti [CI]) pacientů, kteří přežili do 12., 18., 24. a 36. měsíce věku, činila 90 % (55,5 %; 99,7 %), 80 % (44,4 %; 97,5 %), 80 % (44,4 %; 97,5 %) resp. 75 % (34,9 %; 96,8 %). Dva pacienti byli ve věku < 36 měsíců v okamžiku dokončení studie a byli vyloučeni z analýzy pro přežití do 36 měsíců. V celé sledované populaci došlo ke snížení hladin AST, gamaglutamyltransferázy (GGT) a celkového bilirubinu a zvýšení hladiny albuminu v séru, s mediánem změny od výchozího stavu do posledního hodnocení -34,5 U/l, -66,67 U/l, -63,64 μmol/l resp. 33,33 g/l. Výška a tělesná hmotnost se postupně zvyšovaly. Medián změn od výchozího stavu Z-skóre tělesné hmotnosti vzhledem k výšce (WFH) se snižoval až do 4. týdne. Od 24. týdne docházelo ke stálým zlepšením. Ve 144. týdnu činil medián změny (rozmezí) Z-skóre pro WFH 3,07 (-1,0; 5,3) od výchozího stavu. Děti a dospělí s deficitem LAL Studie LAL-CL02 Studie LAL-CL02 byla multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u 66 dětí a dospělých s deficitem LAL. Pacienti byli randomizováni pro podávání sebelipázy alfa v dávce 1 mg/kg (n = 36) nebo placeba (n = 30) jednou za dva týdny po dobu 20 týdnů ve dvojitě zaslepeném období. Průměrný věk při randomizaci byl 16,5 let a věkové rozmezí 4–58 let (36 % bylo ve věku < 12 let a 71 % bylo ve věku < 18 let). Pro zařazení do studie se od pacientů požadovalo, aby měli hladiny ALT ≥ 1,5násobku horní meze normálu (ULN). Většina pacientů (58 %) měla při vstupu do studie LDL cholesterol > 190 mg/dl a 24 % pacientů s LDL cholesterolem > 190 mg/dl užívalo léčivé přípravky ke snížení hladiny lipidů. Z 32 pacientů, kteří podstoupili biopsii jater před vstupem do studie, mělo 100 % fibrózu a 31 % mělo cirhózu. Věkové rozmezí pacientů s cirhózou prokázanou biopticky bylo 4-21 let. Byly hodnoceny následující cílové parametry: normalizace ALT, snížení LDL cholesterolu, pokles jiného než HDL cholesterolu, normalizace AST, snížení triacylglycerolů, zvýšení HDL cholesterolu, snížení obsahu tuku v játrech hodnocené magnetickorezonančním zobrazováním v sekvenci multi-echo gradient echo (MEGE-MRI) a zlepšení jaterní steatózy měřené morfometrií. Ve skupině léčené sebelipázou alfa bylo pozorováno statisticky významné zlepšení vícenásobných cílových parametrů v porovnání se skupinou na placebu při dokončení 20týdenního dvojitě zaslepeného období studie, jak je zobrazeno v tabulce 3. Absolutní snížení průměrné hladiny ALT bylo -57,9 U/l (-53 %) ve skupině léčené sebelipázou alfa a -6,7 U/l (-6 %) ve skupině s placebem. Tabulka 3: Primární a sekundární cílové parametry účinnosti v LAL-CL02 Cílový parametr Sebelipáza alfa(n = 36) Placebo (n = 30) P-hodnota d Primární cílový parametr Normalizace ALT a 31 % 7 % 0,0271 Sekundární cílové parametry LDL cholesterol, průměrná změna v % vůči výchozímu stavu -28 % -6 % < 0,0001 Non-HDL cholesterol, průměrná změna v % vůčivýchozímu stavu -28 % -7 % < 0,0001 Normalizace AST b 42 % 3 % 0,0003 Triacylglyceroly, průměrná změna v % vůči výchozímu stavu -25 % -11 % 0,0375 HDL cholesterol, průměrná změna v % vůčivýchozímu stavu 20 % -0,3 % < 0,0001 Obsah tuku v játrech c , průměrná změna v % vůči výchozímu stavu -32 % -4 % < 0,0001 a Podíl pacientů, kteří dosáhli normalizace definované jako 34 nebo 43 U/l v závislosti na věku a pohlaví. b Podíl pacientů, kteří dosáhli normalizace definované jako 34-59 U/l v závislosti na věku a pohlaví. Hodnoceno u pacientů s abnormálními výchozími hodnotami (n = 36 pro sebelipázu alfa; n = 29 pro placebo). c Hodnoceno u pacientů s provedenými vyšetřeními MEGE-MRI (n = 32 pro sebelipázu alfa; n = 25 pro placebo). d Hodnoty p jsou z Fisherova exaktního testu pro cílové parametry normalizace a Wilcoxonova dvouvýběrového testu pro všechny ostatní cílové parametry. Párové biopsie jater při výchozím stavu a ve 20. týdnu byly k dispozici u podskupiny pacientů (n = 26). V podskupině pacientů s párovými biopsiemi jater došlo u 63 % (10/16) pacientů léčených sebelipázou alfa ke zlepšení jaterní steatózy (alespoň ≥ 5% redukce) měřenému pomocí morfometrie v porovnání se 40 % (4/10) pacientů na placebu. Tento rozdíl nebyl statisticky významný. Odslepené období Pacienti, kteří se zúčastnili studie LAL-CL02, byli způsobilí pokračovat v léčbě v odslepených obdobích studie. 66 pacientů vstoupilo do prvního odslepeného období (až po 130 týdnů) při dávce sebelipázy alfa 1 mg/kg jednou za dva týdny. U pacientů, léčených sebelipázou alfa během dvojitě zaslepeného období, byla udržována snížení hladin ALT během prvních 20 týdnů léčby a další zlepšení byla pozorována u lipidových parametrů včetně hladin LDL-cholesterolu a HDL-cholesterolu. Dvanáct (12) ze 66 pacientů v odslepeném období podstoupilo eskalaci dávky na 3 mg/kg jednou za dva týdny na základě klinické odpovědi. Pacienti na placebu měli trvale zvýšené hladiny sérových aminotransferáz a abnormální hladiny sérových lipidů během dvojitě zaslepeného období. V souladu s tím, co bylo pozorováno u pacientů léčených sebelipázou alfa během dvojitě zaslepeného období, zahájení léčby sebelipázou alfa během odslepeného období vedlo k rychlým zlepšením hladin ALT a lipidových parametrů včetně hladin LDL-cholesterolu a HDL-cholesterolu. Zlepšení hladin ALT a lipidových parametrů (LDL-cholesterolu a HDL-cholesterolu) bylo zachováno během prodlouženého odslepeného období léčby po dobu až 256 týdnů (5 let), přičemž celková průměrná délka léčby činila 42,5 měsíce. Studie LAL-CL01/LAL-CL04 V samostatné otevřené studii (LAL-CL01/LAL-CL04) u dospělých pacientů s deficitem LAL se zlepšení koncentrací sérových aminotransferáz a lipidů udržovala během 260týdenního léčebného období. Osm z devíti pacientů bylo přeřazeno ze studie LAL-CL01 po 4 týdnech léčby (0,35 mg/kg jednou týdně, 1 mg/kg jednou týdně nebo 3 mg/kg jednou týdně) do studie LAL-CL04 (1 mg/kg jednou za dva týdny nebo 3 mg/kg jednou za dva týdny), přičemž 5 pacientům byla podávána dávka 1 mg/kg jednou za dva týdny a 3 pacientům 3 mg/kg jednou za dva týdny. Během období, kdy byla u pacientů přerušena léčba sebelipázou alfa, bylo pozorováno zvýšení hladin sérových aminotransferáz a LDL-cholesterolu a snížení hladiny HDL-cholesterolu. Studie LAL-CL06 Studie LAL-CL06 byla multicentrická, otevřená studie u 31 dětí a dospělých s deficitem LAL. Byla navržena tak, aby zahrnovala pacienty, kteří nemuseli být způsobilí pro předchozí klinické studie kvůli věku, progresi onemocnění, předchozí léčbě hematopoetickými kmenovými buňkami nebo transplantaci jater, méně běžným projevům onemocnění nebo charakteristice onemocnění, která vylučovala účast ve studii kontrolované placebem. Věk alespoň 4 pacientů ve studii činil 2 až 4 roky. Studie sestávala z období screeningu v délce až 45 dnů, období léčby až 96 týdnů a prodlouženého období léčby až 48 týdnů (celkem až 144 týdnů léčby). Medián trvání expozice sebelipáze alfa činil 33 měsíců (rozmezí: 14 až 33,5 měsíce). Dvacet osm ze 31 pacientů dokončilo 96týdenní léčbu (1 pacient ukončil léčbu v 61. týdnu z důvodu odvolání souhlasu, 1 pacientka v 64. týdnu z důvodu těhotenství a 1 pacient v 76. týdnu kvůli přechodu na komerční léčbu). Dvacet pět z 28 pacientů, kteří dokončili 96týdenní léčbu, pokračovalo v léčbě sebelipázou alfa během prodlouženého období léčby. Všem 31 pacientům byla podávána sebelipáza alfa při počáteční dávce 1 mg/kg jednou za dva týdny. U třinácti ze 31 pacientů byly provedeny eskalace dávky podle protokolu studie. U jedenácti z těchto 13 pacientů proběhla počáteční eskalace dávky z 1 mg/kg jednou za dva týdny na 3 mg/kg jednou za dva týdny a u 4 z těchto pacientů byla provedena další eskalace dávky na 3 mg/kg jednou za týden. Hladiny sérových aminotransferáz (ALT/AST) byly zvýšeny na výchozí úrovni u přibližně 75 % pacientů a přibližně polovina pacientů měla hladiny> 1,5 x ULN. Do 4. týdne byla zřejmá snížení ALT a AST a udržela se během dlouhodobé léčby sebelipázou alfa, přičemž průměrné změny od výchozího stavu do 144. týdne činily u ALT -40,3 U/l (-32,0 %) a u AST -42,2 U/l (34,2 %). Krátce po zahájení léčby (4. týden) byla pozorována přechodná zvýšení celkového cholesterolu, non- HDL-C a LDL-C, poté hladiny klesly pod výchozí úroveň do dalšího hodnocení prováděného v 8. týdnu. Toto pozorování je v souladu s mobilizací akumulovaných lipidových substrátů z postižených tkání a bylo zaznamenáno u předchozích klinických studií sebelipázy alfa. Pokračující dlouhodobá léčba sebelipázou alfa měla za následek zlepšení profilu lipidů v séru, přičemž průměrné změny LDL-C, triacylglycerolů a non-HDL-C od výchozího stavu do 144. týdne činily - 54,2 mg/dl, -47,5 mg/dl resp. -63,7 mg/dl a průměrné procentuální změny činily -31,2 %, -19,1 % resp. - 30,3 %. Bylo pozorováno zvýšení hladin HDL-C, s průměrným zvýšením od výchozího stavu do 144. týdne 10,2 mg/dl a průměrným procentuálním zvýšením 39,7 %. Biopsie jater u dětí a dospělé populace Biopsie jater je uznávaný standard pro histologické vyšetření aktivity jaterních chorob a fibrózy i přes taková omezení jako je variabilita odběru vzorků, potenciální komplikace invazivní techniky a subjektivní hodnocení. Biopsie jater od 59 pacientů zařazených do studií LAL-CL02 a LAL-CL06 byly hodnoceny nezávislým patologem v centrálním zařízení se zaslepením času hodnocení a přiřazené léčby. Všechny biopsie byly vyhodnoceny semikvantitativně, co se týče histologických vlastností, jako je například Ishakovo skóre fibrózy, portální zánět, lobulární zánět, makrovezikulární steatóza a mikrovezikulární steatóza. Pro kvantifikaci procenta steatózy, fibrogenních buněk, kolagenu a makrofágů byla použita počítačová morfometrie. Biopsie jater byly vyhodnotitelné pro Ishakovo skóre fibrózy u 59 pacientů při výchozím stavu a u 38 pacientů ve 12. měsíci (tj. 12 měsíců po expozici sebelipáze alfa). 36 pacientů mělo Ishakovo skóre jak ve výchozím stavu, tak ve 12. měsíci. Ve výchozím stavu měli 3 z 59 pacientů (5 %) Ishakovo skóre 0 (bez fibrózy) a 15 (25 %) pacientů mělo Ishakovo skóre 6, naznačující prokázanou nebo pokročilou cirhózu. Do 12. měsíce bylo zaznamenáno zlepšení Ishakova skóre, 9 ze 38 pacientů (24 %) mělo Ishakovo skóre 0 a 7 pacientů (18 %) mělo Ishakovo skóre 6. Celkem 31 ze 36 pacientů (86,1 %) mělo 12. měsíc Ishakovo skóre, které se zlepšilo nebo se nevyvíjelo. U 10 pacientů (28 %) bylo zaznamenáno ≥ 2bodové snížení Ishakova skóre od výchozího stavu do 12. měsíce, přičemž zahrnovalo změny ze stupně 2 na stupeň 0, ze stupně 3 na stupeň 1 a 0, ze stupně 5 na stupeň 0 (> 3bodové snížení) a ze stupně 6 na stupně 4 a 3. Celkově byla u těchto 10 pacientů s ≥ 2bodovým snížením Ishakova skóre během téhož období zaznamenána významná zlepšení také v jiných hodnoceních souvisejících se studií, jako je například snížení ALT, LDL-C, HDL-C a non-HDL-C. Na základě kritérií způsobilosti se u pacientů ve studii LAL-CL06 zpravidla očekávalo vyšší stádium cirhózy a těžce léčitelného onemocnění než u pacientů ve studii LAL-CL02 kvůli pokročilejšímu jaternímu onemocnění ve výchozím stavu. Výsledky biopsie jater ve studiích LAL-CL02 a LAL CL06 byly navzájem konzistentní. Ve výchozím stavu měla v obou studiích většina pacientů mikrovezikulární steatózu (57 z 59, 97 %), včetně 45 z 59 pacientů (76 %) se skóre 4 (stupnice 0 až 4, hodnota 4 = závažné, což odpovídá > 66% postižení/náhradě hepatocytů), jak se očekávalo podle výchozího onemocnění. Ve 12. měsíci se procento pacientů s těžkou mikrovezikulární steatózou snížilo, přičemž u 17 z 38 pacientů (45 %) bylo zaznamenáno > 66 % postižení/náhrada hepatocytů (skóre 4). Pediatrická populace Osmdesát osm ze 125 pacientů (70 %), kterým byla podávána sebelipáza alfa během klinických studií, bylo v pediatrickém a adolescentním věkovém rozmezí (1 měsíc až 18 let) v okamžiku první dávky. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8 a 5.1. Registr deficitu LAL Lékaři a zdravotníci jsou vyzýváni k účasti a zařazování všech pacientů, u nichž je diagnostikován deficit LAL, do registru deficitu LAL.