KANUMA 2 mg/ml Infúzny koncentrát

Farmakoterapeutická skupina: iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, enzýmy; ATC kód: A16AB14 Deficit lyzozómovej kyslej lipázy (LAL) Deficit LAL je zriedkavé ochorenie spojené s významnou morbiditou a mortalitou, ktoré postihuje jednotlivcov od raného detstva až do dospelosti.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Deficit LAL vyskytujúci sa u dojčiat je núdzový lekársky stav s rýchlym postupom ochorenia v priebehu niekoľkých týždňov, ktorý je v priebehu prvých 6 mesiacov života zvyčajne smrteľný. Deficit LAL je autozomálne recesívne lyzozómové ochorenie s hromadením substrátu charakterizované genetickým defektom vedúcim k výraznému zníženiu alebo strate aktivity enzýmu lyzozómovej kyslej lipázy (LAL). Nedostatočná aktivita enzýmu LAL vedie k hromadeniu esterov cholesterolu a triglyceridov v lyzozómoch rôznych bunkových populácií, orgánov a orgánových systémov, medzi nimi aj hepatocytov a makrofágov. V pečeni toto hromadenie spôsobuje hepatomegáliu, zvýšený obsah pečeňového tuku, zvýšenie hladiny transamináz nasvedčujúce chronickému poškodeniu pečene a progresiu na fibrózu, cirhózu a komplikácie ochorenia pečene v konečnom štádiu. V slezine deficit LAL spôsobuje splenomegáliu, anémiu a trombocytopéniu. Hromadenie lipidov v stene čreva spôsobuje poruchu absorpcie a zlyhanie rastu. V prípade zvýšenej hladiny cholesterolu viazaného na lipoproteíny s nízkou hustotou (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) a triglyceridov a nízkej hladiny cholesterolu viazaného na lipoproteíny s vysokou hustotou (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) je bežná dyslipidémia a je spojená so zvýšením obsahu tuku v pečeni a zvýšením hladiny transamináz. Okrem ochorenia pečene sa u pacientov s deficitom LAL vyskytuje zvýšené riziko kardiovaskulárneho ochorenia a urýchlenia aterosklerózy. Mechanizmus účinku Sebelipáza alfa je rekombinantná ľudská lyzozómová kyslá lipáza (rhLAL). 8 Sebelipáza alfa sa viaže na receptory na povrchu buniek prostredníctvom glykánov exprimovaných na bielkovine a následne sa internalizuje do lyzozómov. Sebelipáza alfa katalyzuje lyzozómovú hydrolýzu esterov cholesterolu a triglyceridov na voľný cholesterol, glycerol a voľné mastné kyseliny. Substitúcia aktivity enzýmu LAL vedie k zníženiu obsahu tuku v pečeni a hladiny transamináz a umožňuje metabolizmus esterov cholesterolu a triglyceridov v lyzozóme, čo spôsobuje zníženie hladiny LDL-C, non-HDL-C a triglyceridov a zvýšenie hladiny HDL-C. V dôsledku zníženia množstva substrátu v čreve dochádza k zlepšeniu rastu. Klinické štúdie Dojčatá s deficitom LAL Štúdia LAL-CL03 LAL-CL03 bola multicentrická, otvorená, jednoramenná štúdia so sebelipázou alfa u 9 pacientov mladších ako 24 mesiacov, s potvrdenou diagnózou deficitu LAL a zlyhaním rastu, s nástupom ochorenia pred dosiahnutím veku 6 mesiacov. Pacienti mali aj rýchlo postupujúce ochorenie pečene a závažnú hepatosplenomegáliu. Medián veku pacientov na začiatku podávania lieku bol 3 mesiace (rozsah = 1 až 6 mesiacov). Medián trvania expozície sebelipázy alfa bol 55,6 mesiaca na pacienta (rozsah = 1 deň až 60 mesiacov). Pacienti dostávali počas prvých 2 týždňov sebelipázu alfa v dávke 0,35 mg/kg raz týždenne a následne dávku 1 mg/kg raz týždenne (qw). Na základe klinickej odpovede sa už po 1 mesiaci a maximálne po 20 mesiacoch od začiatku liečby dávkou 1 mg/kg qw u 6 pacientov zvýšila dávka na 3 mg/kg raz týždenne. Dvom z týchto 6 pacientov bolo následne podľa protokolu štúdie povolené ďalšie zvýšenie dávky na 5 mg/kg raz týždenne. Účinnosť sa posudzovala porovnaním prežívania pacientov liečených sebelipázou alfa, ktorí prežili za hranicu veku 12 mesiacov v štúdii LAL-CL03, s historickou kohortou neliečených dojčiat s deficitom LAL s podobnými klinickými charakteristikami. 6 z 9 dojčiat liečených sebelipázou alfa v štúdii LAL-CL03 prežilo za hranicu veku 12 mesiacov (prežitie za hranicu veku 12 mesiacov na úrovni 67 %, 95 % IS: 30 % až 93 %). Pri pokračujúcej liečbe do veku 48 mesiacov zomrel 1 ďalší pacient vo veku 15 mesiacov. 0 z 21 pacientov v historickej kohorte prežilo za hranicu veku 8 mesiacov (prežitie za hranicu veku 12 mesiacov na úrovni 0 %, 95 % IS: 0 % až 16 %). Sebelipáza alfa viedla k upraveniu hladín alanínaminotransferázy (alanine aminotransferase, ALT)/aspartátaminotransferázy (aspartate aminotransferase, AST) (čo poukazuje na zmiernenie pečeňového poškodenia) a prírastku telesnej hmotnosti; zlepšenie sa pozorovalo v priebehu niekoľkých prvých týždňov liečby a udržiavalo sa až do konca štúdie. Od začiatku liečby po 240. týždeň (60. mesiac) boli priemerné zníženia hladiny ALT na úrovni –43,5 U/l a hladiny AST na úrovni –45,25 U/l. Od začiatku liečby po 240. týždeň sa priemerný percentil hmotnosti vzhľadom na vek zlepšil z 12,74 % na 43,17 % a priemerné hladiny sérového albumínu sa zvýšili z 26,9 g/l na 31,98 g/l. Zvýšenie dávky na 3 mg/kg raz týždenne bolo spojené s ďalšími zlepšeniami prírastku hmotnosti, lymfadenopatie a hladiny sérového albumínu. Štúdia LAL-CL08 Štúdia LAL-CL08 bola multicentrická, otvorená štúdia so sebelipázou alfa u 10 dojčiat vo veku ≤ 8 mesiacov, s potvrdenou diagnózou rýchlo progredujúceho deficitu LAL, ktoré si vyžadovalo rýchlu intervenciu kvôli (okrem iných prejavov) značnej abdominálnej distenzii a hepatomegálii, neprospievaniu, poruche koagulácie, závažnej anémii a/alebo súrodencovi s rýchlo progredujúcim priebehom deficitu LAL. Medián veku pacientov v štúdii v deň ich prvej infúzie sebelipázy alfa bol 3 mesiace (rozsah: 0,5 až 4 mesiace). Osem (80 %) pacientov štúdiu dokončilo. Medián trvania expozície bol 34 mesiacov (rozsah: 1 až 37 mesiacov). U dvoch pacientov (20 %) došlo k úmrtiu a boli zaradení do kategórie predčasného ukončenia. Všetci 10 pacienti boli liečení úvodnou dávkou 1 mg/kg qw. 9 pacientom, ktorí prežili po 4. týždni, bola dávka zvýšená na 3 mg/kg qw a 7 z týchto pacientov bola, ako 9 umožňoval protokol štúdie, dávka následne zvýšená na 5 mg/kg qw. Jeden pacient mal dávku ešte zvýšenú na 7,5 mg/kg qw. U dvoch pacientov bola následne dávka znížená, čo sa udialo po úspešnej transplantácii; jeden pacient podstúpil BMT a ďalší pacient podstúpil HSCT. Percentá (95 % interval spoľahlivosti, IS) pacientov preživších do 12, 18, 24 a 36 mesiaca veku boli 90 %, (55,5 %; 99,7 %), 80 % (44,4 %; 97,5 %), 80 % (44,4 %; 97,5 %) a 75 % (34,9 %; 96,8 %), v uvedenom poradí. Dvaja pacienti boli v čase dokončenia štúdie vo veku < 36 mesiacov a boli vyradení z analýzy prežitia do 36 mesiaca. Zníženie hladín AST, gamaglutamyltransferázy (GGT) a celkového bilirubínu a zvýšenie hladiny sérového albumínu sa pozorovalo v celej populácii štúdie, s mediánom zmeny od začiatku štúdie do posledného stanovenia -34,5 U/l, -66,67 IU/l, -63,64 μmol/l a 33,33 g/l, v uvedenom poradí. Výška a telesná hmotnosť sa zvyšovali postupne. Medián zmien Z-skóre telesnej hmotnosti vzhľadom na výšku (weight for height, WFH) sa od začiatku štúdie v 4. týždni znížil. Počnúc 24. týždňom sa postupne zlepšoval. V 144. týždni od začiatku štúdie bol medián zmeny Z-skóre WFH 3,07 (rozsah - 1,0; 5,3). Deti a dospelí s deficitom LAL Štúdia LAL-CL02 Štúdia LAL-CL02 bola multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia u 66 detí a dospelých s deficitom LAL. Pacienti boli randomizovaní tak, aby dostávali sebelipázu alfa v dávke 1 mg/kg (n = 36) alebo placebo (n = 30) raz za dva týždne (qow) počas 20 týždňov v rámci dvojito zaslepenej časti štúdie. Priemerný vekový rozsah pri randomizácii bol 16,5 roka, rozsah 4–58 rokov (36 % bolo vo veku < 12 rokov a 71 % pacientov bolo vo veku < 18 rokov). Na zaradenie do štúdie museli mať pacienti hladinu ALT ≥ 1,5-násobok horného limitu normálu (ULN). Väčšina pacientov (58 %) mala hladinu LDL cholesterolu pri zaradení do štúdie > 190 mg/dl a 24 % pacientov s hladinou LDL cholesterolu > 190 mg/dl užívalo lieky na zníženie hladiny lipidov. Spomedzi 32 pacientov, ktorí pri zaradení do štúdie podstúpili biopsiu pečene, 100 % malo fibrózu a 31 % malo cirhózu. Vekový rozsah pacientov s preukázanou cirhózou na základe biopsie bol 4-21 rokov. Hodnotili sa tieto sledované parametre: normalizácia hladiny ALT, zníženie hladiny LDL cholesterolu, zníženie hladiny iného cholesterolu ako HDL, normalizácia hladiny AST, zníženie hladiny triglyceridov, zvýšenie hladiny HDL cholesterolu, zníženie obsahu tuku v pečeni na základe vyšetrenia magnetickou rezonanciou typu MEGE (multi-echo gradient echo) a zlepšenie steatózy pečene merané morfometriou. V skupine liečenej sebelipázou alfa sa v porovnaní so skupinou dostávajúcou placebo pozorovalo štatisticky významné zlepšenie viacerých sledovaných parametrov po skončení 20-týždňovej dvojito zaslepenej časti štúdie, ako je to uvedené v tabuľke 3. Absolútne zníženie priemernej hladiny ALT bolo na úrovni –57,9 U/l (–53 %) v skupine liečenej sebelipázou alfa a na úrovni –6,7 U/l (–6 %) v skupine dostávajúcej placebo. Tabuľka 3: Primárne a sekundárne sledované parametre účinnosti v štúdii LAL-CL02 Sledovaný parameter Sebelipáza alfa(n = 36) Placebo (n = 30) Hodnota P d Primárny sledovaný parameter Normalizácia ALT a 31 % 7 % 0,0271 Sekundárne sledované parametre LDL cholesterol, priemerná % zmena od začiatku štúdie –28 % –6 % < 0,0001 Iný cholesterol ako HDL, priemerná % zmena odzačiatku štúdie –28 % –7 % < 0,0001 Normalizácia AST b 42 % 3 % 0,0003 Triglyceridy, priemerná % zmena od začiatku štúdie –25 % –11 % 0,0375 10 HDL cholesterol, priemerná % zmena od začiatku štúdie 20 % –0,3 % < 0,0001 Obsah tuku v pečeni c , priemerná % zmena od začiatku štúdie –32 % –4 % < 0,0001 a Podiel pacientov, ktorí dosiahli normalizáciu definovanú ako 34 alebo 43 U/l, v závislosti od veku a pohlavia. b Podiel pacientov, ktorí dosiahli normalizáciu definovanú ako 34–59 U/l, v závislosti od veku a pohlavia. Hodnotené u pacientov s abnormálnymi počiatočnými hodnotami (n = 36 pre sebelipázu alfa, n = 29 pre placebo). c Hodnotené u pacientov s vykonaným vyšetrením MRI typu MEGE (n = 32 pre sebelipázu alfa, n = 25 pre placebo). d Hodnoty P pochádzajú z Fisherovho exaktného testu pre sledované parametre normalizácie a z Wilcoxonovho testu súčtu poradí pre všetky ostatné sledované parametre. Pre podskupinu pacientov (n = 26) boli k dispozícii spárované biopsie pečene získané na začiatku štúdie a v 20. týždni. Spomedzi pacientov so spárovanými biopsiami pečene dosiahlo 63 % (10/16) pacientov liečených sebelipázou alfa zlepšenie v steatóze pečene (zníženie o aspoň ≥5 %) meranej morfometriou v porovnaní so 40 % (4/10) pacientov dostávajúcich placebo. Tento rozdiel nebol štatisticky významný. Otvorená časť štúdie Pacienti, ktorí sa zúčastnili štúdie LAL-CL02 mohli pokračovať v liečbe počas otvorených častí štúdie. 66 pacientov bolo zaradených do prvej otvorenej časti štúdie (do 130 týždňov) s dávkou sebelipázy alfa 1 mg/kg raz za dva týždne. U pacientov, ktorí dostávali sebelipázu alfa počas dvojito zaslepenej časti, sa udržali zníženia hladiny ALT počas prvých 20 týždňov liečby a pozorovali sa ďalšie zlepšenia lipidových parametrov vrátane hladiny LDL cholesterolu a HDL cholesterolu. Dvanástim (12) zo 66 pacientov v otvorenej časti štúdie sa zvýšila dávka na 3 mg/kg raz za dva týždne na základe klinickej odpovede. Pacienti dostávajúci placebo mali počas dvojito zaslepenej časti štúdie trvalo zvýšené hladiny transamináz v sére a abnormálne hladiny lipidov v sére. V súlade s pozorovaniami u pacientov liečených sebelipázou alfa počas dvojito zaslepenej časti štúdie viedlo začatie liečby sebelipázou alfa počas otvorenej časti štúdie k rýchlym zlepšeniam hladiny ALT a lipidových parametrov vrátane hladín LDL cholesterolu a HDL cholesterolu. Zlepšenie hladín ALT a lipidových parametrov (hladiny LDL-cholesterolu a HDL-cholesterolu) sa udržiavalo počas otvorenej časti predĺženia liečby trvajúcej až 256 týždňov (5 rokov), pri celkovom priemernom trvaní liečby 42,5 mesiaca. Štúdia LAL-CL01/LAL-CL04 V samostatnej otvorenej štúdii (LAL-CL01/LAL-CL04) u dospelých pacientov s deficitom LAL sa zlepšenia hladín transamináz a lipidov v sére udržali počas 260-týždňového obdobia liečby. Osem z deviatich pacientov prestúpilo po 4 týždňoch liečby zo štúdie LAL-CL01 (0,35 mg/kg qw, 1 mg/kg qw alebo 3 mg/kg qw) do štúdie LAL-CL04 (1 mg/kg qow alebo 3 mg/kg qow), pričom 5 pacienti dostali dávku 1 mg/kg qow a 3 pacienti dostali dávku 3 mg/kg qow. Počas obdobia bez liečby sebelipázou alfa sa u pacientov pozorovalo zvýšenie sérových aminotransferáz a LDL-cholesterolu a zníženie HDL-cholesterolu. Štúdia LAL-CL06 LAL-CL06 bola multicentrická, otvorená štúdia s 31 deťmi a dospelými s deficitom LAL a jej dizajn umožňoval zaradiť pacientov, ktorí neboli vhodní na zaradenie do predchádzajúcich klinických štúdií kvôli veku, progresii ochorenia, predchádzajúcej liečbe hematopoetickými kmeňovými bunkami alebo pečeňovej transplantácii, menej častým prejavom ochorenia alebo črtám ochorenia, ktoré vylučovali účasť v štúdii kontrolovanej placebom. Najmenej 4 pacienti v štúdii boli vo veku medzi 2 až 4 rokmi. Štúdia pozostávala z obdobia skríningu trvajúceho až 45 dní, obdobia liečby trvajúceho až 96 týždňov 11 a predĺženého obdobia liečby trvajúceho až 48 týždňov (celkovo až 144 týždňov liečby). Medián trvania expozície sebelipázy alfa bol 33 mesiacov (rozsah: 14 až 33,5 mesiaca). Dvadsaťosem z 31 pacientov dokončilo 96-týždňové obdobie liečby (1 pacient ukončil liečbu v 61. týždni z dôvodu stiahnutia súhlasu, 1 pacientka v 64. týždni z dôvodu gravidity a 1 pacient v 76. týždni z dôvodu prechodu na komerčne dostupnú liečbu). Dvadsaťpäť z 28 pacientov, ktorí dokončili 96-týždňové obdobie liečby, pokračovali v liečbe sebelipázou alfa počas predĺženého liečebného obdobia. Všetci 31 pacienti dostávali sebelipázu alfa v úvodnej dávke 1 mg/kg qow. Trinástim z 31 pacientov bola dávka zvýšená, ako to umožňoval protokol štúdie. Jedenástim z týchto trinástich pacientov bola začiatočná dávka 1 mg/kg qow zvýšená na 3 mg/kg qow a 4 z týchto pacientov bola dávka ďalej zvýšená na 3 mg/kg qw. Hladiny sérových transamináz (ALT/AST) boli na začiatku štúdie zvýšené u približne 75 % pacientov a približne u polovice pacientov boli hladiny > 1,5 x ULN. Zníženie AST a ALT bolo evidentné okolo 4. týždňa a pretrvávalo počas dlhodobej liečby sebelipázou alfa, pričom priemerné zmeny od začiatku štúdie do 144. týždňa boli -40,3 U/l (-32,0 %) a -42,2 U/l (34,2 %), v uvedenom poradí. Krátko po začatí liečby (v 4. týždni) sa pozorovalo prechodné zvýšenie hladín celkového cholesterolu, non-HDL-C a LDL-C a pri ďalšom hodnotení v 8. týždni hladiny klesli pod hodnotu na začiatku štúdie. Toto pozorovanie zodpovedá mobilizácii kumulovaných lipidových substrátov z postihnutých tkanív a pozorovalo sa aj v predchádzajúcich klinických štúdiách so sebelipázou alfa. Pokračujúca dlhodobá liečba sebelipázou alfa spôsobila zlepšenie lipidového profilu v sére, pričom priemerné zmeny od začiatku štúdie do 144. týždňa boli pre LDL-C, triglyceridy a non-HDL-C -54,2 mg/dl, -47,5 mg/d a -63,7 mg/dl, v uvedenom poradí a priemerné percentuálne zmeny boli -31,2 %, -19,1 % a -30,3 %, v uvedenom poradí. Pozorovalo sa zvýšenie hladín HDL-C, s priemerným zvýšením od začiatku štúdie do 144. týždňa 10,2 mg/dl a priemerným percentuálnym zvýšením 39,7 %. Údaje z biopsií pečene v detskej a dospelej populácie Biopsia pečene je napriek obmedzeniam, ako sú variabilita vzorky, prípadné komplikácie invazívneho výkonu a subjektívne hodnotenie akceptovaným štandardom pre histologické zhodnotenie aktivity pečeňového ochorenia a fibrózy. Biopsie pečene od 59 pacientov zaradených do štúdií LAL-CL02 a LAL-CL06 boli hodnotené v centrálnom zariadení nezávislými patológmi, ktorí boli zaslepení s ohľadom na načasovanie hodnotenia a pridelenú liečbu. Vo všetkých biopsiách boli semikvantitatívne hodnotené histologické znaky ako Ishakovo skóre fibrózy, portálny zápal, lobulárny zápal, makrovezikulárna steatóza a mikrovezuikulárna steatóza. Na kvantifikáciu percenta steatózy, fibrogénnych buniek, kolagénu a makrofágov sa používala počítačovo-asistovaná morfometria. Ishakovo skóre fibrózy bolo hodnotiteľné v biopsiách pečene u 59 pacientov na začiatku štúdie a 38 pacientov v12. mesiaci (myslené po 12 mesiacoch expozície sebelipázy alfa). Ishakovo skóre na začiatku štúdie aj v 12. mesiaci malo 36 pacientov. Na začiatku štúdie mali 3 z 59 pacientov (5 %) Ishakovo skóre 0 (žiadna fibróza) a 15 pacientov (25 %) malo Ishakovo skóre 6, čo poukazovalo na vznikajúcu alebo pokročilú cirhózu. Ishakovo skóre sa zlepšilo do 12. mesiaca, keď 9 z 38 pacientov (24 %) malo Ishakovo skóre 0 a 7 pacientov (18 %) malo Ishakovo skóre 6. Celkovo sa u 31 z 36 pacientov (86,1 %) v 12. mesiaci Ishakovo skóre zlepšilo alebo nezhoršilo. U 10 pacientov (28 %) sa od začiatku štúdie do 12. mesiaca Ishakovo skóre znížilo o ≥ 2 body, čo zahŕňalo zmenu zo stupňa 2 na stupeň 0, zo stupňa 3 na stupne 1 a 0 a zo stupňa 5 na stupeň 0 (> 3-bodové zníženie) a zo stupňa 6 na stupne 4 a 3. U týchto 10 pacientov s ≥ 2-bodovým znížením Ishakovho skóre došlo celkovo v tom istom časovom období aj k následnému zlepšeniu iných so štúdiou spojených hodnotení ako zníženie ALT, LDL-C, HDL-C a non-HDL-C. Na základe kritérií vhodnosti sa u pacientov v štúdii LAL-CL06, vzhľadom na pokročilejšie ochorenie pečene na začiatku štúdie, vo všeobecnosti očakávali cirhóza a neovplyvniteľná choroba vo väčšom rozsahu, než u pacientov v štúdii LAL-CL02. Nálezy z biopsií pečene v štúdiách LAL-CL02 a LAL-CL06 boli navzájom konzistentné. Na začiatku oboch štúdií mala väčšina pacientov 12 mikrovezikulárnu steatózu (57 z 59, 97 %), vrátane 45 z 59 pacientov (76 %) so skóre 4 (stupnica 0-4, pričom 4 bolo definované ako ťažká, čomu zodpovedalo > 66 % postihnutia/nahradenia hepatocytov), čo sa očakávalo vzhľadom na prítomné ochorenie. V 12. mesiaci percento pacientov s ťažkou mikrovezikulárnou steatózou kleslo, pričom 17 z 38 pacientov (45 %) malo > 66 % postihnutia/nahradenia hepatocytov (skóre 4). Pediatrická populácia Osemdesiatosem zo 125 pacientov (70 %), ktorí dostávali sebelipázu alfa počas klinických štúdií, bolo vo vekovom rozsahu pediatrickej populácie alebo dospievajúcich (1 mesiac až 18 rokov) v čase prvej dávky. V súčasnosti dostupné údaje sú uvedené v častiach 4.8 a 5.1. Register prípadov deficitu LAL Lekári alebo zdravotnícki pracovníci sa nabádajú, aby sa podieľali na vytváraní registra prípadov deficitu LAL a nahlásili doň všetkých pacientov diagnostikovaných s deficitom LAL.