KENGREXAL 50MG Prášek pro koncentrát pro injekční/infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antiagregancia kromě heparinu, ATC kód: B01AC25. Mechanismus účinku Kengrexal obsahuje kangrelor, což je přímý antagonista destičkových receptorů P2Y12, který blokuje aktivaci a agregaci krevních destiček navozenou adenosindifosfátem (ADP) in vitro a ex vivo. Kangrelor se váže selektivně a reverzibilně na receptor P2Y12, čímž zabraňuje dalšímu přenosu signálů a aktivaci destiček. Farmakodynamické účinky Kangrelor vykazuje inhibici aktivace a agregace krevních destiček, prokázanou agregometrií (optickou a impedanční) a testy POCT (ultrarychlá diagnostika), jako je test VerifyNow P2Y12, VASP-P a průtoková cytometrie.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ K inhibici P2Y12 dochází okamžitě po podání kangreloru. Po podání bolu v dávce 30 mikrogramů/kg, následovaným infuzí v dávce 4 mikrogramy/kg/min lze pozorovat inhibici krevních destiček během dvou minut. Farmakokinetický/farmakodynamický (FK/FD) účinek kangreloru je stále zachován po celou dobu trvání infuze. Bez ohledu na dávku dochází po ukončení infuze k poklesu hladiny kangreloru v krvi a funkce krevních destiček se obnovuje do jedné hodiny. Klinická účinnost a bezpečnost Primární klinické prokázání účinnosti kangreloru vychází z randomizované, dvojitě zaslepené studie CHAMPION PHOENIX, která porovnávala kangrelor (n = 5 472) s klopidogrelem (n = 5 470), přičemž Oba přípravky byly podávány v kombinaci s aspirinem a jinou standardní léčbou, včetně nefrakcionovaného heparinu (78 %), bivaluridinu (23 %), LMWH (14 %) nebo fondaparinuxu (2,7 %). Střední doba trvání infuze kangreloru byla 129 minut. Inhibitory GP IIb/IIIa bylo možné podat pouze jako záchrannou léčbu a tato léčiva byla použita u 2,9 % pacientů. Do studie byli zapojeni pacienti s koronární aterosklerózou, kteří vyžadovali PCI v důsledku stabilní anginy pectoris (58 %), akutního koronárního syndromu bez elevací úseku ST (NSTE-ACS) (26 %) nebo infarktu myokardu s elevacemi ST úseku (STEMI) (16 %). Klinická bezpečnost je doložena na základě údajů z poolované populace více než 25 000 pacientů vyžadujících PCI v rámci studie CHAMPION. Ve studii CHAMPION PHOENIX kangrelor významně snížil (snížení relativního rizika o 22 %; snížení absolutního rizika o 1,2 %) primární kompozitní cílový parametr mortality ze všech příčin, IM, IDR a ST v porovnání s klopidogrelem za 48 hodin (tabulka č. 3). Tabulka č. 3: Trombotické příhody po 48 hodinách v rámci studie CHAMPION PHOENIX (populace mITT) Kangrelor oproti klopidogrelu n (%) Kangrelor N = 5 470 Klopidogrel N = 5 469 OR (95 % IS) p-Hodnota Primární cílový parametrÚmrtí/IM/IDR/ST a 257 (4,7) 322 (5,9) 0,78 (0,66; 0,93) 0,005 Klíčový sekundární cílovýparametr Trombóza stentu 46 (0,8) 74 (1,4) 0,62 (0,43; 0,90) 0,010 Úmrtí 18 (0,3) 18 (0,3) 1,00 (0,52; 1,92) > 0,999 IM 207 (3,8) 255 (4,7) 0,80 (0,67; 0,97) 0,022 IDR 28 (0,5) 38 (0,7) 0,74 (0,45; 1,20) 0,217 a Primární cílový parametr z logistické regrese upravené podle zahajovací dávky a stavu pacienta; p-hodnoty pro sekundární cílové parametry, které vycházejí z chí-kvadrátového testu; OR = odds ratio (podíly pravděpodobnosti); IS = interval spolehlivosti; IDR = ischemií indukovaná revaskularizace; IM = infarkt myokardu; mITT = modifikovaná populace se záměrem léčení; ST = trombóza stentu. Významného snížení úmrtnosti/IM/IDR/ST a ST pozorované ve skupině dostávající kangrelor za 48 hodin bylo dosaženo i po 30 dnech (tabulka č. 4). Tabulka č. 4: Trombotické příhody po 48 hodinách v rámci studie CHAMPION PHOENIX (populace mITT) Kangrelor oproti Klopidogrelu n (%) Kangrelor N = 5 462 Klopidogrel N = 5 457 OR (95 % IS) p-Hodnota a Primární cílový parametrÚmrtí/IM/IDR/ST 326 (6,0) 380 (7,0) 0,85 (0,7; 0,99) 0,035 Klíčový sekundární cílovýparametr Trombóza stentu 71 (1,3) 104 (1,9) 0,68 (0,50; 0,92) 0,012 Úmrtí 60 (1,1) 55 (1,0) 1,09 (0,76; 1,58) 0,643 IM 225 (4,1) 272 (5,0) 0,82 (0,68; 0,98) 0,030 IDR 56 (1,0) 66 (1,2) 0,85 (0,59; 1,21) 0,360 a p-hodnoty, které vycházejí z chí-kvadrátového testu; OR = podíly pravděpodobnosti; IS = interval spolehlivosti; IDR = ischemií indukovaná revaskularizace; IM = infarkt myokardu; mITT = modifikovaná populace se záměrem léčení; ST = trombóza stentu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Kengrexal u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v prevenci nespecifikované embolie a trombózy a v léčbě trombózy u pediatrických pacientů, kteří podstupují diagnostický a/nebo léčebný perkutánní vaskulární zákrok (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). V prospektivní, otevřené, multicentrické studii fáze I s jedním ramenem byl kangrelor hodnocen ve 2 úrovních dávky, 0,5 a 0,25 mikrogramu/kg/min, a to u 15 novorozenců ve věku ≤ 28 dní s vrozenou srdeční vadou vyžadující paliaci pomocí zkratu ze systémového oběhu do pulmonální arterie, zkratu z pravé komory do pulmonální arterie nebo stentu ductus arteriosus (viz bod 4.2 ). Inhibice agregace krevních destiček byla hodnocena metodou LTA (light transmission aggregometry) v odpovědi na stimulaci 20 a 5 µM ADP. Procentní podíl (%) inhibice maximální agregace 45 minut po zahájení infuze kangreloru a počet subjektů, které dosáhly > 90% inhibice maximální agregace krevních destiček, shrnuje níže uvedená tabulka: Kangrelor 0,5 µg/kg/minn = 8 Kangrelor 0,25 µg/kg/minn = 7 Metoda LTA použití ADP 20 µM použití ADP 5 µM použití ADP 20 µM použití ADP 5 µM n 6 5 7 5 % inhibice maximální agregace 45 minut po zahájení infuze průměr (SD)medián (min., max.) 89,0 (11,42)91,2 (69,0;100,0) 93,7 (6,45)92,9 (84,8;100,0) 76,3 (16,89)69,6 (53,2;98,3) 88,2 (13,49)96,0 (68,1;100,0) Subjekty, které dosáhly> 90% inhibice maximální agregace krevních destiček, n (%) 3 (50) 4 (80) 2 (28,6) 3 (60)