Kengrexal 50 mg Prášok na injekčný/infúzny koncentrát

Farmakoterapeutická skupina: antiagreganciá trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC25. Mechanizmus účinku Kengrexal obsahuje kangrelor, priameho antagonistu receptora krvných doštičiek P2Y12, ktorý in vivo a ex vivo blokuje aktiváciu a agregáciu krvných doštičiek vyvolanú adenozíndifosfátom (ADP).​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Kangrelor sa selektívne a reverzibilne viaže na receptor P2Y12, čím zabraňuje ďalšej signalizácii a aktivácii krvných doštičiek. Farmakodynamické účinky Kangrelor vykazuje inhibíciu aktivácie a agregácie krvných doštičiek, ako bolo preukázané pomocou agregometrie (svetelná transmisia a impedancia), testov vykonávaných v mieste starostlivosti o pacienta (point-of-care assays), napríklad testu VerifyNow P2Y12, VASP-P a prietokovej cytometrie. K nástupu inhibície P2Y12 dochádza rýchlo po podaní kangreloru. Po podaní 30 mikrogramov/kg bolusovej injekcie s následnou infúziou podávanou rýchlosťou 4 mikrogramy/kg/min sa inhibícia krvných doštičiek pozoruje do dvoch minút. Farmakokinetický/farmakodynamický (FK/FD) účinok kangreloru sa udržiava konzistentne počas celého trvania infúzie. Po zastavení infúzie sa bez ohľadu na dávku hladina v krvi rýchlo zníži a funkcia krvných doštičiek sa do jednej hodiny vráti do normálu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Primárne klinické dôkazy o účinnosti kangreloru sú odvodené z randomizovanej, dvojito zaslepenej klinickej štúdie CHAMPION PHOENIX porovnávajúcej kangrelor (n = 5 472) s klopidogrelom (n = 5 470), obidva podávané v kombinácii s aspirínom a inou štandardnou liečbou vrátane nefrakcionovaného heparínu (78 %), bivalirudínu (23 %), LMWH (14 %) alebo fondaparinxu (2,7 %). Medián trvania infúzie kangreloru bol 129 minút. Inhibítory GPIIb/IIIa boli povolené len na záchranné použitie a použili sa u 2,9 % pacientov. Zahrnutí boli pacienti s koronárnou arterosklerózou, ktorí vyžadovali PCI pre stabilnú anginu pectoris (58 %), akútny koronárny syndróm bez elevácie ST segmentu (non-ST-segment elevation acute coronary syndrome, NSTE-ACS) (26 %) alebo infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu (ST-elevation myocardial infraction, STEMI) (16 %). Údaje zo združenej populácie CHAMPION zahŕňajúcej vyše 25 000 pacientov podstupujúcich PCI poskytujú dodatočnú klinickú podporu bezpečnosti. V klinickom skúšaní CHAMPION PHOENIX kangrelor v porovnaní s klopidogrelom po 48 hodinách výrazne znížil (relatívne zníženie rizika 22 %, absolútne zníženie rizika 1,2 %) primárneho kompozitného koncového ukazovateľa mortality z akejkoľvek príčiny, IM, IDR a TS (tabuľka 3). Tabuľka 3: Trombotické príhody po 48 hodinách v klinickom skúšaní CHAMPION PHOENIX (populácia mITT) Kangrelor verzus klopidogrel n (%) Kangrelor N = 5 470 Klopidogrel N = 5 469 MP (95 % IS) Hodnota p Primárny koncový ukazovateľsmrť/IM/IDR/TS a 257 (4,7) 322 (5,9) 0,78 (0,66;0,93) 0,005 Hlavný sekundárny koncovýukazovateľ Trombóza stentu 46 (0,8) 74 (1,4) 0,62 (0,43; 0,90) 0,010 Smrť 18 (0,3) 18 (0,3) 1,00 (0,52; 1,92) >0,999 MI 207 (3,8) 255 (4,7) 0,80 (0,67; 0,97) 0,022 IDR 28 (0,5) 38 (0,7) 0,74 (0,45; 1,20) 0,217 a Primárny koncový ukazovateľ z logistickej regresie korigovaný s ohľadom na začiatočnú dávku a stav pacienta. Hodnoty p sekundárnych koncových ukazovateľov založené na chí-kvadrátovom teste. MP = miera pravdepodobnosti; IS = interval spoľahlivosti; IDR = revaskularizácia spôsobená ischémiou (ischaemia-driven revascularisation); IM = infarkt myokardu; mITT = modifikovaný liečebný zámer (modified intent-to-treat); TS = trombóza stentu. Výrazné zníženia v parametroch smrť/MI/IDR/ST a ST pozorované po 48 hodinách v skupine s kangrelorom boli udržované aj po 30 dňoch (tabuľka 4). Tabuľka 4: Trombotické príhody po 30 dňoch v klinickom skúšaní CHAMPION PHOENIX (populácia mITT) Kangrelor verzus klopidogrel n (%) Kangrelor N = 5 462 Klopidogrel N = 5 457 MP (95 % IS) Hodnota p a Primárny koncový ukazovateľsmrť/IM/IDR/TS 326 (6,0) 380 (7,0) 0,85 (0,73; 0,99) 0,035 Hlavný sekundárny koncovýukazovateľ Trombóza stentu 71 (1,3) 104 (1,9) 0,68 (0,50; 0,92) 0,012 Smrť 60 (1,1) 55 (1,0) 1,09 (0,76; 1,58) 0,643 MI 225 (4,1) 272 (5,0) 0,82 (0,68; 0,98) 0,030 IDR 56 (1,0) 66 (1,2) 0,85 (0,59; 1,21) 0,360 a Hodnoty p založené na chí-kvadrátovom teste. MP = miera pravdepodobnosti; IS = interval spoľahlivosti; IDR = revaskularizácia spôsobená ischémiou (ischaemia-driven revascularisation); IM = infarkt myokardu; mITT = modifikovaný liečebný zámer (modified intent-to-treat); TS = trombóza stentu. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Kengrexalom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v prevencii miestne nešpecifickej embólie a trombózy, na liečbu trombózy u pediatrických pacientov podstupujúcich diagnostické a/alebo liečebné perkutánne vaskulárne zákroky (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2). V prospektívnej, otvorenej, jednoramennej, multricentrickej štúdii fázy I sa kangrelor hodnotil pri 2 úrovniach dávky 0,5 a 0,25 mikrogramov/kg/min u 15 novorodencov vo veku ≤ 28 dní s vrodeným ochorením srdca vyžadujúcim paliáciu skratom zo systémovej do pľúcnej artérie, skratom z pravej komory do pľúcnej artérie alebo stentom ductus arteriosus (pozri časť 4.2 ). Inhibícia agregácie krvných doštičiek sa hodnotila podľa svetelnej transmisnej agregometrii (light transmission aggregometry, LTA) v odpovedi na stimuláciu 20 a 5 µM ADP. % inhibícia maximálnej agregácie 45 minút od začatia infúzie kangreloru a počet jedincov, ktorí dosiahli inhibíciu > 90 % maximálnej agregácie krvných doštičiek sú zhrnuté v tabuľke nižšie. Kangrelor 0,5 µg/kg/minN = 8 Kangrelor 0,25 µg/kg/minN = 7 Metóda LTA použitie ADP 20 µM použitie ADP 5 µM použitie ADP 20 µM použitie ADP 5 µM N 6 5 7 5 % inhibícia maximálnej agregácie 45 minút od začatia infúzie,priemer (SD) medián (min; max) 89,0 (11,42)91,2 (69,0;100,0) 93,7 (6,45)92,9 (84,8;100,0) 76,3 (16,89)69,6 (53,2;98,3) 88,2 (13,49)96,0 (68,1;100,0) Jedinci, ktorí dosiahli inhibíciu> 90 % maximálnej agregáciekrvných doštičiek, n (%) 3 (50) 4 (80) 2 (28,6) 3 (60)