⚠️ Upozornění
Sledování funkce jater
U všech pacientů užívajících ketokonazol se mají pravidelně sledovat hladiny jaterních enzymů. Pečlivé sledování pacientů je nutné kvůli riziku závažné jaterní toxicity (viz bod
4.2
).
Sledování funkce nadledvin
Funkci nadledvin je třeba sledovat pravidelně, protože adrenální insuficience může nastat v průběhu léčby při relativním nedostatku kortizolu v důsledku zvýšené potřeby glukokortikoidů (například v případě stresu, operace nebo infekce); anebo v případě příliš vysoké dávky ketokonazolu (u pacientů léčených v režimu blokování); nebo v případě nedostatečné léčby glukokortikoidy (u pacientů léčených v režimu blokování a náhrady). Je třeba sledovat hladiny kortizolu v séru nebo plasmě, ve slinách a/nebo hladiny volného kortizolu v moči, a to hned během prvního týdne po zahájení léčby ketokonazolem a pak nadále v pravidelných intervalech. Jakmile se hladiny volného kortizolu v moči/kortizolu v séru nebo plasmě normalizují nebo se přiblíží cílové hodnotě a stanoví se účinná dávka ketokonazolu, stačí pak kontrolu provádět jednou za 3-6 měsíců (viz bod
4.2
, kde je uvedena úprava dávky v případě adrenální insuficience).
Všichni pacienti mají být sledováni a informováni o známkách a příznacích spojených s nízkou hladinou kortizolu (např. slabost, nadměrná únava, anorexie, nauzea, zvracení, úbytek tělesné hmotnosti, hypotenze, hyponatremie, hyperkalemie a/nebo hypoglykemie).
Pokud klinické příznaky naznačují možnou adrenální insuficienci, je třeba změřit hladinu kortizolu a dočasně přerušit podávání ketokonazolu nebo snížit dávkování a v případě potřeby zahájit substituci kortikosteroidy. Pak je možno podávání ketokonazolu obnovit v nižší dávce (viz bod
4.2
).
Režim blokování a náhrady
Pacienti léčení v režimu blokování a náhrady mají být poučeni o nutnosti úpravy dávky glukokortikoidové náhradní léčby v případě stresu (viz bod
4.2
). Kromě toho mají obdržet kartičku s informacemi pro lékařskou pohotovost a záchrannou sadu pro podání glukokortikoidů.
Sledování QTc intervalu
Doporučuje se sledovat vliv léčby na QTc interval. EKG vyšetření má být provedeno:
Před zahájením léčby ketokonazolem
Během prvního týdne po zahájení léčby
A dále podle klinických indikací.
V případě současného podání léčivého přípravku se známými účinky na prodloužení QTc intervalu (viz bod
4.5
) se doporučuje pravidelné provádění EKG
Antikoncepce
Ženám musí být podány podrobné informace o prevenci těhotenství. Minimálním požadavkem pro ženy ve fertilním věku je používání účinného způsobu antikoncepce (viz bod
4.6
).
Snížená acidita žaludku
V případě snížené acidity žaludku se snižuje vstřebávání. Minimálně 2 hodiny po podání ketokonazolu se nesmí užít žádné léčivé přípravky neutralizující žaludeční kyseliny (jako je hydroxid hlinitý). U pacientů s absencí kyseliny chlorovodíkové v žaludeční šťávě, jako v případě některých pacientů s AIDS a pacientů užívajících přípravky potlačující sekreci žaludečních kyselin (jako jsou H2-antagonisté, inhibitory protonové pumpy), se doporučuje podávat ketokonazol s kyselým nápojem jako je cola nebo pomerančový džus.
Pokud se k souběžně užívanému léčivému přípravku přidají nebo se odeberou supresory sekrece žaludečních kyselin, je třeba upravit dávku ketokonazolu podle hladiny kortizolu.
Potenciální interakce s jinými léčivými přípravky
Ketokonazol se vyznačuje vysokým potenciálem klinicky významných interakcí s jinými léčivými přípravky. Ketokonazol je především metabolizován prostřednictvím CYP3A4. Současné podání silných enzymových induktorů CYP3A4 může snížit biologickou dostupnost ketokonazolu. Při zahájení léčby ketokonazolem má být provedena kontrola souběžné léčby, neboť ketokonazol je známý silný inhibitor CYP3A4. Je třeba si prostudovat souhrny údajů o přípravku všech souběžně podávaných léčivých přípravků, zejména body, ve kterých se hovoří o podávání společně se silnými inhibitory CYP3A4.
Ketokonazol je silný inhibitor CYP3A4: inhibice CYP3A4 ketokonazolem může zvýšit účinky řady léčivých přípravků, které jsou metabolizovány tímto enzymovým systémem (viz bod
4.5
).
Ketokonazol je také silný inhibitor P-gp: inhibice P-gp ketokonazol může zvýšit účinky léčivých přípravků, které jsou substráty P-gp (viz bod
4.5
).
Substráty metabolizované CYP3A4 a P-gp, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, mohou být kontraindikovány nebo nedoporučeny v závislosti na pozorovaném nebo očekávaném účinku společně s ketokonazolem (tj. důsledkem je zvýšení koncentrace v plazmě, AUC, Cmax léčivých přípravků) a známých terapeutických rozmezí léků. Některé kombinace mohou vést ke zvýšenému riziku komorové tachyarytmie, včetně výskytu torsade de pointes, což je potenciálně fatální arytmie (viz tabulka 1 Interakce a doporučení pro současné podání s jinými léčivy, bod 4.5).
Podávání společně s hepatotoxickými léčivými přípravky
Společné podávání ketokonazolu s jinými léčivými přípravky se známým potenciálně hepatotoxickým účinkem (jako je např. paracetamol) se nedoporučuje, protože tato kombinace může zvýšit riziko poškození jater.
Podávání společně s pasireotidem
Souběžné užívání ketokonazolu a pasireotidu se nedoporučuje, protože tato kombinace může vést k prodloužení QT intervalu u pacientů se známou poruchou srdečního rytmu (viz bod
4.5
).
Souběžné zánětlivé/autoimunitní poruchy
Po remisi Cushingova syndromu jsou popsány exacerbace nebo vznik zánětlivých/autoimunitních poruch, a to i při následné léčbě ketokonazolem. Pacienti s Cushingovým syndromem a souběžnou zánětlivou nebo autoimunitní poruchou mají být po normalizaci hladiny kortizolu ketokonazolem pod lékařským dohledem.
Alkohol
Pacientům je třeba doporučit, aby se během léčby zdrželi konzumace alkoholických nápojů (viz bod
4.5
). Upozornění týkající se pomocných látek
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
