KYPROLIS 10MG Prášek pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG02 Mechanismus účinku Karfilzomib je tetrapeptidický epoxyketonový inhibitor proteazomu, který se selektivně a ireverzibilně váže na N-terminální aktivní místa obsahující threonin na 20S proteazomu, což je proteolytická jádrová částice uvnitř 26S proteazomu, a vykazuje malou až žádnou aktivitu proti ostatním třídám proteáz.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Karfilzomib prokázal antiproliferativní a proapoptotickou aktivitu v předklinických modelech u hematologických nádorů. U zvířat karfilzomib inhiboval aktivitu proteazomu v krvi a tkáni a oddálil růst nádoru u modelů mnohočetného myelomu. V testech in vitro bylo zjištěno, že karfilzomib má minimální neurotoxicitu a minimální reakci na neproteazomální proteázy. Farmakodynamické účinky Intravenózní podání karfilzomibu mělo za následek supresi chymotrypsinu podobné aktivity proteazomu (CT-L) při měření v krvi za 1 hodinu po první dávce. Dávky ≥ 15 mg/m 2 trvale vyvolávaly (≥ 80 %) inhibici aktivity CT-L proteazomu. Podání karfilzomibu v dávce 20 mg/m 2 dále vedlo k inhibici podjednotek latentního membránového proteinu 2 (LMP2) imunoproteazomu v rozmezí 26 - 32 % a podjednotek podobných multikatalytickému endopeptidázovému komplexu 1 (MECL1) imunoproteazomu v rozmezí 41 - 49 %. Inhibice proteazomu se udržela po dobu ≥ 48 hodin po první dávce karfilzomibu v každém týdnu podání. Kombinace s lenalidomidem a dexamethasonem neovlivnila inhibici proteazomu. Při vyšší dávce 56 mg/m 2 byla zaznamenána nejen větší inhibice CT-L podjednotek (≥ 90 %) ve srovnání s dávkou 15 až 20 mg/m 2 , ale také větší inhibice jiných podjednotek proteazomu (LMP7, MECL1 a LMP2). Bylo zaznamenáno přibližně 8%, 23% a 34% zvýšení inhibice LMP7, MECL1 a LMP2 podjednotek při dávce 56 mg/m 2 oproti dávce 15 až 20 mg/m 2 . Podobné inhibice karfilzomibem bylo dosaženo u 2-10minutové infuze a 30minutové infuze při 2 hladinách dávky (20 a 36 mg/m 2 ), které byly testovány. Klinická účinnost a bezpečnost Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem v léčbě pacientů s relapsem mnohočetného myelomu – studie PX-171-009 (ASPIRE) Bezpečnost a účinnost přípravku Kyprolis byla hodnocena v randomizované (1:1), otevřené, multicentrické studii u 792 pacientů s relapsem mnohočetného myelomu, v níž byla hodnocena kombinace přípravku Kyprolis s lenalidomidem a dexamethasonem oproti kombinaci lenalidomidu a dexamethasonu. Tato studie hodnotila přípravek Kyprolis v počáteční dávce 20 mg/m 2 , která byla zvýšena na 27 mg/m 2 v 8. dni 1. cyklu, podávané dvakrát týdně po dobu 3 ze 4 týdnů jako 10minutová infuze. Léčba přípravkem Kyprolis byla podávána maximálně 18 cyklů, pokud nebyla ukončena dříve kvůli progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě. Podávání lenalidomidu a dexamethasonu mohlo pokračovat až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti nebyli do studie zařazeni, pokud měli: clearance kreatininu < 50 ml/min., městnavé srdeční selhání třídy III až IV podle klasifikace NYHA nebo infarkt myokardu v posledních 4 měsících, progresi nemoci během léčby režimem na bázi bortezomibu, nebo progresi v prvních 3 měsících od zahájení léčby lenalidomidem a dexamethasonem, nebo progresi kdykoliv během léčby lenalidomidem a dexamethasonem, pokud to u subjektu byla poslední linie léčby. Kritéria pro zařazení do studie umožňovala, aby do této studie byla zařazena malá podskupina pacientů s myelomem refrakterním na bortezomib (n = 118) nebo lenalidomid (n = 57). Zařazení pacienti byli považováni za refrakterní k léčbě, pokud splnili některé z těchto 3 kritérií: neodpovídali (< minimální odpověď) na žádný režim; progrese během některého režimu; nebo progrese během 60 dní po dokončení některého režimu. Tato studie nehodnotila poměr přínosu a rizika v širší refrakterní populaci. Stav nemoci a další výchozí charakteristické vlastnosti byly v obou ramenech obdobné, včetně věku (64 let, rozptyl 31-91 let), pohlaví (56 % pacientů byli muži), stavu ECOG (48 % pacientů se stavem 1), vysoce rizikových genetických mutací sestávajících z genetických podtypů t(4;14), t(14;16) nebo delece 17p u ≥ 60 % plazmatických buněk (13 %), genetických mutací s neznámým rizikem, které zahrnovaly subjekty s neshromážděnými nebo neanalyzovanými výsledky (47 %) a výchozího stadia nemoci III podle klasifikace ISS (20 %). Subjekty předtím dostaly 1 až 3 linie léčby (medián byl 2), včetně předchozí léčby bortezomibem (66 %), thalidomidem (44 %) a lenalidomidem (20 %). Výsledky studie PX-171-009 jsou shrnuty v tabulce 7 a na obrázku 1 a 2. Tabulka 7. Souhrn analýzy účinnosti ve studii PX-171-009 u pacientů s relapsem mnohočetného myelomu Kombinační léčba KRd Rameno KRd a (n = 396) Rameno Rd a (n = 396) Medián PFS v měsících (95% CI) 26,3 (23,3; 30,5) 17,6 (15,0; 20,6) HR (95% CI); jednostranná hodnota p b 0,69 (0,57; 0,83); < 0,0001 Medián OS v měsících (95% CI) 48,3 (42,4; 52,8) 40,4 (33,6; 44,4) HR (95% CI); jednostranná hodnota p b 0,79 (0,67; 0,95); 0,0045 ORR, n (%) 345 (87,1) 264 (66,7) sCR 56 (14,1) 17 (4,3) CR 70 (17,7) 20 (5,1) VGPR 151 (38,1) 123 (31,1) PR 68 (17,2) 104 (26,3) 95% CI ORR 83,4, 90,3 61,8, 71,3 jednostranná hodnota p < 0,0001 KRd = Kyprolis, lenalidomid a dexamethason; Rd = lenalidomid a dexamethason; PFS = přežití bez progrese nemoci; HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti; OS = celkové přežití; ORR = celkový výskyt odpovědi; sCR = striktní úplná odpověď; CR = úplná odpověď; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; IMWG = Mezinárodní pracovní skupina zabývající se problematikou mnohočetného myelomu; EBMT = Evropská společnost pro transplantace krvetvorných buněk a. Podle určení Nezávislé hodnotící komise pomocí standardních objektivních kritérií IMWG/EBMT pro odpověď b. Statisticky významné U pacientů v rameni s přípravkem Kyprolis, lenalidomidem a dexamethasonem (KRd) bylo prokázáno zlepšení přežití bez progrese nemoci (PFS) v porovnání s pacienty v rameni s lenalidomidem a dexamethasonem (Rd), (HR = 0,69 při jednostranné hodnotě p < 0,0001), což představuje 45% zlepšení PFS nebo 31% snížení rizika příhody stanoveného Nezávislou hodnotící komisí (IRC) na základě standardních objektivních kritérií pro odpověď na léčbu Mezinárodní pracovní skupiny zabývající se problematikou mnohočetného myelomu (IMWG)/Evropské skupiny pro transplantace krvetvorných buněk (EBMT). Přínos pro PFS v KRd rameni byl také pozorován ve všech podskupinách, včetně pacientů ve věku ≥ 75 let (n = 96), pacientů s vysoce rizikovými genetickými mutacemi (n = 100) nebo genetickými mutacemi o neznámém riziku (n = 375) a pacientů s výchozí clearance kreatininu 30 - < 50 ml/min (n = 56). Poměr přežití bez progrese Obr. 1. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci u pacientů s relapsem mnohočetného myelomu a 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 KRd (N=396) Rd (N=396) Progrese/Úmrtí, n (%) 207 (52,3 %) 224 (56,6 %) Medián PFS, měs 26,3 17,6 HR (KRd/Rd) (95% CI) 0,690 (0,570; 0,834) jednostranná hodnota p < 0,0001 KRd Rd KRd 396 332 279 222 179 112 24 1 Rd 396 287 206 151 117 72 18 1 Počet měsíců od Randomizace Počet Subjektů v Riziku: 0 6 12 18 24 30 36 42 48 GRH0251CS v2 KRd = Kyprolis, lenalidomid a dexamethason; Rd = lenalidomid a dexamethason; PFS = přežití bez progrese nemoci; HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti; IMWG = Mezinárodní pracovní skupina zabývající se problematikou mnohočetného myelomu; EBMT = Evropská skupina pro transplantace krvetvorných buněk; měs = měsíce Poznámka: Výsledné parametry odpovědi a PD byly stanoveny pomocí standardních objektivních kritérií odpovědi na léčbu IMWG/EBMT. a. Studie PX-171-009 Předem plánovaná analýza celkového přežití (OS) byla provedena po 246 úmrtích v rameni KRd a 267 úmrtích v rameni Rd. Průměrná doba sledování byla přibližně 67 měsíců. Statisticky významná výhoda u OS byla pozorována u pacientů v rameni KRd ve srovnání s pacienty v rameni Rd. Pacienti v rameni KRd měli 21% snížení rizika úmrtí ve srovnání s pacienty v rameni Rd (HR = 0,79; 95% CI: 0,67; 0,95, hodnota p = 0,0045). Medián OS se zlepšil o 7,9 měsíců u pacientů v rameni KRd ve srovnání s pacienty v rameni Rd (viz tabulka 7 a obrázek 2). Poměr přežití Obr. 2. Kaplan-Meierova křivka celkového přežití u pacientů s relapsem mnohočetného myelomu a 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 KRd (n=396) Rd (n=396) Úmrtí, n (%) 246 (62,1 %) 267 (67,4 %) Medián OS, měs 48,3 40,4 HR (KRd/Rd) (95% CI) 0,794 (0,667; 0,945) Jednostranná hodnota p 0,0045 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 GRH0463v1 Počet měsíců od Randomizace KRd Rd Počet Subjektů v Riziku: KRd 396 369 343 316 282 259 232 211 190 166 149 88 22 0 Rd 396 356 313 281 243 220 199 176 149 133 113 69 20 3 KRd = Kyprolis, lenalidomid a dexamethason; Rd = lenalidomid a dexamethason; OS = celkové přežití; HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti; měs = měsíce a. Studie PX-171-009 Pacienti léčeni KRd uváděli lepší celkový zdravotní stav s vyšším skóre celkového zdravotního stavu/kvality života (QoL) v porovnání s léčbou Rd po 18 cyklech léčby (jednostranná hodnota p = 0,0001 neupravená pro multiplicitu) měřený pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30, což je nástroj validovaný u mnohočetného myelomu. Kyprolis v kombinaci s dexamethasonem k léčbě pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem – studie 2011-003 (ENDEAVOR) Bezpečnost a účinnost přípravku Kyprolis byla hodnocena v randomizované otevřené multicentrické studii fáze 3 s přípravkem Kyprolis a dexamethasonem (Kd) versus bortezomib s dexamethasonem (Vd). Celkem bylo zařazeno a randomizováno celkem 929 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří měli 1-3 předchozí linie léčby (464 v rameni Kd; 465 v rameni Vd). Tato studie hodnotila Kyprolis v počáteční dávce 20 mg/m 2 , která byla zvýšena na 56 mg/m 2 v 8. dni 1. cyklu, podávané dvakrát týdně po dobu 3 ze 4 týdnů jako 30minutová infuze až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti randomizovaní do Vd ramena mohli dostávat bortezomib buď intravenózně (n = 108) nebo subkutánně (n = 357). Pacienti nebyli zařazeni do studie, pokud měli: clearance kreatininu < 15 ml/min, městnavé srdeční selhání NYHA III až IV, infarkt myokardu v posledních 4 měsících nebo ejekční frakci levé síně (LVEF) < 40 %. Do studie mohli být zařazeni pacienti s předchozí léčbou karfilzomibem (n = 3) nebo bortezomibem (n = 502), pokud měli alespoň parciální odpověď (PR) na předchozí léčbu inhibitorem proteazomu, léčba proteazomovým inhibitorem nebyla přerušena z důvodu toxicity a měli alespoň 6měsíční interval bez léčby od poslední dávky inhibitoru proteazomu. Demografické a vstupní charakteristiky ve studii 2011-003 byly vyvážené mezi oběma rameny, zahrnovaly předchozí léčbu bortezomibem (54 %), předchozí léčbu lenalidomidem (38 %), pacienty refrakterní na lenalidomid (25 %), věk (65 let, rozmezí 30-89 let), pohlaví (51 % mužů), ECOG výkonnostní stav (45 % s výkonnostním stavem 1), vysoce rizikové genetické mutace – zahrnující genetické podtypy t(4;14) nebo t(14;16) v 10 % nebo více kontrolovaných plazmatických buněk, nebo deleci 17p ve ≥ 20 % plazmatických buněk (23 %), neznámé riziko genetických mutací – zahrnující subjekty, u kterých nebyly výsledky shromažďovány nebo analyzovány (9 %) a vstupní onemocnění ISS stupně III (24 %). Výsledky studie 2011-003 jsou shrnuty v tabulce 8. Tabulka 8. Shrnutí analýzy účinnosti ve studii 2011-003 s relabujícím mnohočetným myelomem Kd rameno (n = 464) Vd rameno (n = 465) PFS medián v měsících (95% CI) a 18,7 (15,6; NE) 9,4 (8,4; 10,4) HR (95% CI); jednostranná hodnota p b 0,533 (0,44; 0;65); < 0,0001 Celkové přežití medián v měsících (95% CI) 47,6 (42,5; NE) 40,0 (32,6; 42,3) HR (95% CI); jednostranná hodnota p b 0,791 (0,65; 0,96); 0,010 ORR n (%) a, c 357 (76,9) 291 (62,6) ≥ CR d 58 (12,5) 29 (6,2) ≥ VGPR e 252 (54,3) 133 (28,6) 95% CI ORR 72,8; 80,7 58,0; 67,0 Jednostranná hodnota p b < 0,0001 Kd = Kyprolis plus dexamethason; Vd = bortezomib plus dexamethason; CI = interval spolehlivosti; NE = nehodnotitelné; HR = poměr rizik; ORR = celkový výskyt odpovědí; CR = kompletní odpověď; VGPR = velmi dobrá parciální odpověď a. Tyto cílové parametry byly stanoveny Nezávislou hodnotící komisí b. Statisticky signifikantní c. Celková odpověď byla definována jako dosažení nejlepší celkové odpovědi v podobě PR, VGPR, CR nebo sCR. d. Statisticky signifikantní, jednostranná hodnota p = 0,0005 e. Statisticky signifikantní, jednostranná hodnota p = 0,0001 Studie ukázala významné zlepšení PFS u pacientů v Kd rameni oproti pacientům v rameni Vd (HR: 0,53, 95% CI: 0,44-0,65 [hodnota p < 0,0001]) (viz obrázek 3). Podobné výsledky PFS byly pozorovány u pacientů, kteří měli předchozí léčbu bortezomibem (HR 0,56; 95% CI: 0,44-0,73) i u pacientů bez předchozí léčby bortezomibem (HR 0,48; 95% CI: 0,36-0,66). Zlepšení PFS u Kd bylo pozorováno stejně ve všech podskupinách včetně pacientů ≥ 75 let (n = 143), pacientů s vysokým rizikem genetických mutací (n = 210) a pacientů se vstupní clearance kreatininu 30 - < 50 ml/min (n = 128). U pacientů s předchozí léčbou bortezomibem (54 %) byl medián PFS 15,6 měsíce v Kd rameni vs. 8,1 měsíce v rameni Vd (HR = 0,56; 95% CI: = 0,44; 0,73), ORR 71,2 % versus 60,3 %. U pacientů s předchozí léčbou lenalidomidem (38 %) byl medián PFS 12,9 měsíce v rameni Kd vs. 7,3 měsíce v rameni Vd (HR = 0,69; 95% CI: 0,52; 0,92), ORR 70,1 % versus 59,3 %. U pacientů refrakterních k lenalidomidu (25 %) byl medián PFS 8,6 měsíce v Kd rameni vs. 6,6 měsíce v rameni Vd (HR = 0,80; 95% CI: 0,57; 1,11), ORR 61,9 % versus 54,9 %. Poměr přežití bez progrese Obr. 3. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění dle IRC (intent-to-treat populace) ve studii 2011-003 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Progrese/Úmrtí, n (%) 171 (36,9 %) 243 (52,3 %) Medián PFS, měsíce 18,7 9,4 HR (Kd/Vd) (95% CI) 0,533 (0,437; 0,651) jednostranná hodnota p < 0,0001 Kd Vd Kd (n=464) Vd (n=465) Počet měsíců od randomizace Počet subjektů v riziku: Kd 464 Vd 465 331 252 144 81 41 12 4 1 0 0 0 6 12 18 24 30 GRH0375 v2 Kd = Kyprolis plus dexamethason; Vd = bortezomib plus dexamethason; PFS = přežití bez progrese onemocnění; HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti Předem plánovaná druhá průběžná analýza OS byla provedena po 189 úmrtích v rameni Kd a 209 úmrtích v rameni Vd. V době analýzy bylo zaznamenáno 80 % cílových událostí. Medián doby sledování byl přibližně 37 měsíců. Statisticky významná výhoda v OS byla pozorována u pacientů v rameni Kd ve srovnání s pacienty v rameni Vd (HR = 0,791, 95% CI: 0,65; 0,96, hodnota p = 0,010) (viz obrázek 4). Kd (N =464) Vd (N=465) Poměr přežití Kd (černá) Vd (šedá) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Obr. 4. Kaplan-Meierova křivka analýzy celkového přežití s relabujícím mnohočetným myelomem ve studii 2011-003 Úmrtí, n (%) 189 (40,7 %) 209 (44,9 %) Medián OS, měs 47,6 40,0 HR (Kd/Vd) (95% CI) 0,791 (0,648; 0,964) jednostranná hodnota p 0,0100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Počet subjektů v riziku: Počet měsíců od randomizace Kd 464 423 373 335 308 270 162 66 10 Vd 465 402 351 293 256 228 140 39 5 GRH0571CS v1 Kd = Kyprolis plus dexamethason; Vd = bortezomib plus dexamethason; OS = celkové přežití; měs = měsíce; HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti Kyprolis v kombinaci s daratumumabem a dexamethasonem v léčbě pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem – studie 20160275 (CANDOR) Bezpečnost a účinnost přípravku Kyprolis byla hodnocena v randomizované otevřené multicentrické studii fáze 3, s hodnocením superiority, s přípravkem Kyprolis a daratumumabem plus dexamethasonem (KdD) versus přípravek Kyprolis s dexamethasonem (Kd). Celkem bylo zařazeno a randomizováno 466 pacientů v poměru 2 : 1 s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili 1 až 3 předchozí linie léčby (312 v rameni KdD a 154 v rameni Kd). V rameni KdD a Kd se hodnotil přípravek Kyprolis v počáteční dávce 20 mg/m 2 , která byla zvýšena na 56 mg/m 2 v 8. dni 1. cyklu, podávané dvakrát týdně po dobu 3 ze 4 týdnů jako 30minutová infuze. Ze studie byli vyloučení pacienti, kteří měli následující: známé středně těžké nebo těžké perzistující astma za poslední 2 roky, známou chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) s FEV1 < 50 % předpokládaného normálu, aktivní městnavé srdeční selhání. Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly obecně v obou ramenech konzistentní, včetně pohlaví (57,5 % mužů), rasy (78,5 % subjektů bílé rasy), věku (64 let, rozmezí 29–84 let), předchozí léčby bortezomibem (90 %), refrakternosti na bortezomib (29 %), vysoce rizikové genetické mutace tvořené genetickými podtypy t(4; 14), t(14; 16), nebo delece 17p (16 %) a neznámých rizikových genetických mutací, které zahrnovaly subjekty, u nichž výsledky nebyly hotové, byly neúspěšné nebo v nedostatečném množství (51 %). Menší podíl subjektů byl ve věku ≥ 75 let ve skupině KdD (9,0 %) oproti skupině Kd (14,3 %). Subjekty měly medián (rozmezí) 2,0 (1 až 4) předchozích linií léčby. Vyšší procento subjektů podstoupilo předchozí transplantaci ve skupině KdD (62,5 %) ve srovnání se skupinou Kd (48,7 %). Pouze 1 pacient ve skupině KdD obdržel předchozí monoklonální protilátkovou terapii anti-CD38. Výsledky primární analýzy studie 20160275 jsou shrnuty v tabulce 9 a na obrázcích 5 a 6. Tabulka 9. Shrnutí účinnosti ve studii 20160275 v primární analýze Rameno KdD (n = 312) Rameno Kd (n = 154) PFS medián v měsících (95% CI) a NE (NE, NE) 15,8 (12,1; NE) HR (95% CI); jednostranná hodnota p b 0,630 (0,464; 0,854); 0,0014 ORR (%) (95% CI) a, c 84,3 (79,8; 88,1) 74,7 (67,0; 81,3) Kategorie odpovědi, n(%) N s odpovědí 263 115 CR 89 (28,5) 16 (10,4) MRD[-]CR 43 (13,8) 5 (3,2) VGPR 127 (40,7) 59 (38,3) PR 47 (15,1) 40 (26,0) Poměr šancí 1,925 (1,184; 3,129) Jednostranná hodnota p b 0,0040 MRD[-]CR ve 12. měsíci 12,5 (9,0; 16,7) 1,3 (0,2; 4,6) Poměr šancí 11,329 (2,703; 47,476) Jednostranná hodnota p b < 0,0001 KdD = Kyprolis plus dexamethason a daratumumab; Kd = Kyprolis plus dexamethason; CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout; HR = poměr rizik; ORR = celkový výskyt odpovědí; CR = kompletní odpověď; VGPR = velmi dobrá parciální odpověď; MRD[-]CR = kompletní odpověď, minimální reziduální nemoc negativní (nebo žádná) a. Tyto cílové parametry byly stanoveny Nezávislou hodnotící komisí za použití kritérií pro hodnocení odpovědi mezinárodní pracovní skupiny IMWG. b. Statisticky signifikantní c. Celková odpověď byla definována jako dosažení nejlepší celkové odpovědi v podobě PR, VGPR, CR nebo lepší. Uzávěr údajů pro primární analýzu: 14. července 2019 V době primární analýzy PFS prokázala studie zlepšení PFS v rameni KdD ve srovnání s ramenem Kd (poměr rizik [HR] = 0,630; 95% CI: 0,464; 0,854; p = 0,0014), což představuje 37% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u pacientů léčených KdD. Medián PFS nebyl pro rameno KdD odhadnutelný a v rameni Kd byl 15,8 měsíce. U pacientů s předchozí léčbou lenalidomidem (42,3 %) byl medián PFS nehodnotitelný v rameni KdD vs. 12,1 měsíce v rameni Kd (HR = 0,52; 95% CI: 0,34; 0,80), ORR byl 78,9 % oproti 74,3 % (OR = 1,29, 95% CI: 0,65; 2,54) a výskyt MRD[-]CR po 12 měsících byl 11,4 % oproti 0,0 % (OR = NE, 95% CI: NE, NE). U pacientů refrakterních vůči lenalidomidu (33 %) byl medián PFS nehodnotitelný v KdD rameni versus 11,1 měsíce v rameni Kd (HR = 0,45; 95% CI: 0,28; 0,74), ORR 79,8 % versus 72,7% (OR = 1,48, 95% CI: 0,69, 3,20) a MRD[-]CR ve 12. měsíci 13,1 % versus 0,0 % (OR = NE, 95% CI: NE, NE). U starších pacientů (≥ 75 let) jsou k dispozici jen omezené údaje. Do studie 20160275 bylo zařazeno celkem 43 pacientů ve věku nad 75 let (25 pacientů ve skupině KdD a 18 pacientů ve skupině Kd). HR 1,459 (95% CI: 0,504, 4,223) byl pozorován u PFS. Riziko fatálních nežádoucích účinků spojených s léčbou bylo vyšší u subjektů ve věku ≥ 65 let (viz bod 4.8 ). KdD má být používán s opatrností u pacientů ≥ 75 let po pečlivém individuálním zvážení poměru možného přínosu/rizika. Poměr přežití bez progrese Obr. 5. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění dle IRC (intent‑to‑treat populace) ve studii 20160275 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Progrese/Úmrtí, n (%) Kd (n=154)68 (44,2 %) KdD (n=312)110 (35,3 %) Medián PFS, měsíce 15,8 NE HR (KdD/Kd) (95% CI) 0,630 (0,464; 0,854) Jednostranná hodnota p 0,0014 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Počet měsíců od randomizace Kd KdD Počet subjektů v riziku: Kd 154 122 100 85 70 55 13 2 0 KdD 312 279 236 211 189 165 57 14 0 ORR byl u pacientů v ramenu KdD 84,3 % a v ramenu Kd 74,7 % (viz tabulka 9). Medián trvání odpovědi byl pro rameno KdD neodhadnutelný a pro rameno Kd 16,6 měsíců (13,9, NE). Medián času do odpovědi byl 1,0 (1, 14) měsíců pro rameno KdD a 1,0 (1, 10) měsíců pro rameno Kd. V době celkové analýzy zemřelo 148 pacientů (47,4 %) ve skupině KdD a 80 pacientů (51,9 %) ve skupině Kd. Medián OS (95% CI) byl 50,8 (44,7; NE) měsíce ve skupině KdD a 43,6 (35,3; NE) měsíce ve skupině Kd, přičemž HR (KdD/Kd) bylo 0,784 (95% CI: 0,595; 1,033; jednostranná hodnota p = 0,0417). Tato jednostranná hodnota p nesplnila úroveň statistické významnosti 0,021 pro celkovou analýzu. Medián doby sledování byl 50,6 měsíce ve skupině KdD a 50,1 měsíce ve skupině Kd. Poměr přežití Obr. 6. Kaplan-Meierova křivka analýzy celkového přežití ve studii 20160275 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Kd (n = 154) KdD (n = 312) Úmrtí, n (%) 80 (51,9 %) 148 (47,4 %) Medián celkového přežití, měsíce 43,6 50,8 HR (KdD/Kd) (95% CI) 0,784 (0,595; 1,033) Jednostranná hodnota p 0,0417 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 GRH2388 v2 Počet měsíců od randomizace Kd KdD Počet pacientů v riziku: Kd 154 146 140 129 126 116 108 106 101 98 93 88 82 76 74 66 62 20 3 1 0 KdD 312 297 281 268 256 246 239 229 221 213 201 198 186 180 173 156 141 65 16 2 0 Monoterapie přípravkem Kyprolis u pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem Další klinické zkušenosti byly získány při monoterapii přípravkem Kyprolis u pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem. Studie PX-171-011 byla otevřená randomizovaná studie fáze 3 (n = 315; požadované byly ≥ 3 předchozí terapie). Pacienti zařazení do studie PX-171-011 byli více předléčeni a s nižší funkcí orgánů a kostní dřeně v porovnání s pacienty zařazenými do studie PX-171-009. Ve studii PX-171-011 byla hodnocena monoterapie přípravkem Kyprolis v porovnání s kontrolním ramenem (kortikosteroidy a cyklofosfamid). Studie nesplnila svůj primární cílový parametr účinnosti, který měl prokázat superioritu monoterapie přípravkem Kyprolis oproti rameni s aktivní kontrolou z hlediska celkového přežití (HR = 0,975 [95% CI: 0,760, 1,249]). Studie PX-171-003 A1 byla studie fáze 2 s jedním ramenem (n = 266; požadováno bylo vystavení ≥ 2 předchozím léčbám), která splnila primární cílový parametr účinnosti IRC-hodnoceného ORR (22,9 %). Elektrofyziologie srdce Hodnocení možných vlivů karfilzomibu na srdeční funkci bylo provedeno analýzou trojího EKG u 154 pacientů s pokročilými malignitami, včetně monohočetného myelomu, pomocí centrálního zaslepeného odečítání. Vliv karfilzomibu na srdeční repolarizaci používající QT interval s korekcí dle Fridericii (QTcF interval) a analýza vztahu koncentrace-QTc neukázala žádný jasný projev jakéhokoliv účinku závislého na dávce. Horní hranice jednostranného 95% intervalu spolehlivosti (CI) pro předpokládaný efekt na QTcF pro hodnoty Cmax byla 4,8 ms. S korekcí dle Bazetta (QTcB interval) byla horní hranice jednostranného 95% intervalu spolehlivosti (CI) pro předpokládaný efekt na QTcB pro hodnoty Cmax 5,9 ms. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Kyprolis u všech podskupin pediatrické populace s mnohočetným myelomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).