Kyprolis 10 mg Prášok na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, iné cytostatiká, ATC kód: L01XG02 Mechanizmus účinku Karfilzomib je tetrapeptidický epoxyketónový inhibítor proteazómu, ktorý sa selektívne a ireverzibilne viaže na N-terminálne aktívne miesta proteazómu 20S – proteolytickej jadrovej častice vnútri proteazómu 26S – obsahujúce treonín, a vykazuje malú až žiadnu aktivitu proti iným triedam proteáz. V predklinických modeloch vykazoval karfilzomib antiproliferatívnu a proapoptotickú aktivitu v hematologických nádoroch.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Pri zvieratách karfilzomib inhiboval aktivitu proteazómu v krvi a tkanive a oddialil rast nádoru v modeloch s mnohopočetným myelómom. In vitro sa zistilo, že karfilzomib vykazuje minimálnu neurotoxicitu a minimálnu reakciu na iné ako proteazomálne proteázy. Farmakodynamické účinky Intravenózne podanie karfilzomibu malo za následok potlačenie aktivity proteazómu podobnej chymotrypsínu (CT-L), keď sa merala v krvi za 1 hodinu po podaní prvej dávky. Dávky ≥ 15 mg/m 2 konzistentne indukovali (≥ 80 %) inhibíciu CT-L aktivity proteazómu. Okrem toho podávanie karfilzomibu v dávke 20 mg/m 2 malo za následok inhibíciu latentného membránového proteínu 2 (LMP2) a podjednotiek imunoproteazómu – multikatalytického endopeptidázového komplexu MECL1 (multicatalytic endopeptidase complex-like 1, MECL1) v rozpätí od 26 % do 32 % a od 41 % do 49 %, v uvedenom poradí. Inhibícia proteazómu sa udržala ≥ 48 hodín po podaní prvej dávky karfilzomibu každý týždeň, v ktorom sa podávali dávky. Podávanie v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom neovplyvnilo inhibíciu proteazómu. Pri vyššej dávke 56 mg/m 2 bola nielen väčšia inhibícia podjednotiek CT-L (≥ 90 %) v porovnaní s inhibíciou podjednotiek pri dávke 15 až 20 mg/m 2 , ale aj väčšia inhibícia ďalších podjednotiek proteazómu (LMP7, MECL1 a LMP2). V inhibícii podjednotiek LMP7, MECL1 a LMP2 bol pri dávke 56 mg/m 2 približne 8 %, 23 % a 34 % nárast, v uvedenom poradí, v porovnaní s nárastom inhibície podjednotiek pri dávke 15 až 20 mg/m 2 . Podobná inhibícia proteazómu karfilzomibom sa dosiahla s 2- až 10-minútovou a 30-minútovou infúziou pri dvoch úrovniach dávky (20 a 36 mg/m 2 ), ktoré boli skúmané. Klinická účinnosť a bezpečnosť Kyprolis v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom na liečbu pacientov s relabujúcim mnohopočetným myelómom – štúdia PX-171-009 (ASPIRE) Bezpečnosť a účinnosť Kyprolisu sa hodnotili v randomizovanej otvorenej multicentrickej štúdii so 792 pacientmi s relapsom mnohopočetného myelómu randomizovanými v pomere 1:1, ktorá hodnotila kombináciu Kyprolisu s lenalidomidom a dexametazónom oproti lenalidomidu s dexametazónom samotnými. Táto štúdia hodnotila Kyprolis v začiatočnej dávke 20 mg/m 2 , ktorá bola zvýšená na 27 mg/m 2 v 8. deň 1. cyklu, podávaná dvakrát týždenne počas 3 zo 4 týždňov ako 10-minútová infúzia. Liečba Kyprolisom sa podávala maximálne 18 cyklov, kým nebola predčasne ukončená pre progresiu ochorenia alebo neprijateľnú toxicitu. Podávanie lenalidomidu a dexametazónu mohlo pokračovať do progresie alebo neprijateľnej toxicity. Zo štúdie boli vylúčení pacienti z týchto dôvodov: hodnoty klírensu kreatinínu < 50 ml/min, kongestívne zlyhanie srdca triedy III až IV podľa NYHA alebo infarkt myokardu v posledných 4 mesiacoch, progresia ochorenia počas liečby v režime obsahujúcom bortezomib alebo progresia ochorenia počas prvých 3 mesiacov od začatia liečby lenalidomidom a dexametazónom alebo progresia ochorenia kedykoľvek počas liečby lenalidomidom a dexametazónom, ak to bola najnovšia línia liečby pacienta. Kritériá vhodnosti umožnili zaradiť do tejto štúdie malú podskupinu pacientov s myelómom refraktérnym na bortezomib (n = 118) alebo lenalidomid (n = 57). Zaradení účastníci boli definovaní ako refraktérni na terapiu, ak spĺňali niektoré z nasledujúcich 3 kritérií: neodpovedajúci (< minimálna odpoveď) na ktorýkoľvek režim; progresia počas ktoréhokoľvek režimu; alebo progresia počas 60 dní od ukončenia ktoréhokoľvek režimu. Táto štúdia nehodnotila pomer prínosu a rizika v širšej refraktérnej populácii. Charakteristiky ochorenia a iné základné charakteristiky boli medzi dvoma skupinami dobre vyvážené vrátane veku (priemer 64 rokov, 31 – 91 rokov), pohlavia (56 % muži), výkonnostného stavu podľa ECOG (48 % s výkonnostným stavom 1), vysoko rizikových genetických mutácií skladajúcich sa z genetických podtypov t(4;14), t(14;16) alebo delécie 17p v ≥ 60 % plazmatických buniek (13 %), genetických mutácií neznámeho rizika, ktoré zahŕňali pacientov s nezhromaždenými alebo neanalyzovanými výsledkami (47 %) a štádia ochorenia stupňa III podľa ISS na začiatku liečby (20 %). Účastníci absolvovali 1 až 3 predchádzajúce línie liečby (medián 2) vrátane predchádzajúcej liečby bortezomibom (66 %), talidomidom (44 %) a lenalidomidom (20 %). Výsledky štúdie PX-171-009 sú zhrnuté v tabuľke 7 a na obrázkoch 1 a 2. Tabuľka 7. Súhrn analýzy účinnosti v štúdii PX-171-009 zameranej na relabujúci mnohopočetný myelóm Kombinovaná liečba KRd Skupina s KRd a (N = 396) Skupina s Rd a (N = 396) Medián PFS v mesiacoch (95 % CI) 26,3 (23,3; 30,5) 17,6 (15,0; 20,6) HR (95 % CI); jednostranná p-hodnota b 0,69 (0,57; 0,83); < 0,0001 Medián OS v mesiacoch (95 % CI) 48,3 (42,4; 52,8) 40,4 (33,6; 44,4) HR (95 % CI); jednostranná p-hodnota b 0,79 (0,67; 0,95); 0,0045 ORR, n (%) 345 (87,1) 264 (66,7) sCR 56 (14,1) 17 (4,3) CR 70 (17,7) 20 (5,1) VGPR 151 (38,1) 123 (31,1) PR 68 (17,2) 104 (26,3) 95 % CI pri ORR 83,4; 90,3 61,8; 71,3 Jednostranná p-hodnota < 0,0001 KRd = Kyprolis, lenalidomid a dexametazón; Rd = lenalidomid a dexametazón; PFS = prežívanie bez progresie ochorenia; HR = pomer rizík; CI = interval spoľahlivosti; OS = celkové prežívanie; ORR = celková miera odpovede; sCR = stringentná kompletná odpoveď; CR = kompletná odpoveď; VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď; PR = čiastočná odpoveď; IMWG = Medzinárodná myelómová pracovná skupina; EBMT = Európska spoločnosť pre transplantácie krvotvorných buniek a kostnej drene a. Hodnotenie nezávislej hodnotiacej komisie používajúcej štandardné objektívne kritériá odpovede na liečbu podľa IMWG/EBMT b. Štatisticky signifikantné Pacienti v skupine s Kyprolisom, lenalidomidom a dexametazónom (KRd) preukázali zlepšené prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) v porovnaní s pacientmi v skupine s lenalidomidom a dexametazónom (Rd), (HR = 0,69 pri jednostrannej p-hodnote < 0,0001), čo predstavuje 45 % zlepšenie v PFS alebo 31 % zníženie rizika udalosti podľa hodnotenia nezávislej hodnotiacej komisie (Independent Review Committee, IRC) na základe štandardných objektívnych kritérií odpovede na liečbu Medzinárodnej myelómovej pracovnej skupiny (International Myeloma Working Group, IMWG)/Európskej spoločnosti pre transplantácie krvotvorných buniek a kostnej drene (European Blood and Marrow Transplantation, EBMT). Prínos KRd pre PFS bol konzistentne pozorovaný vo všetkých podskupinách vrátane pacientov vo veku ≥ 75 rokov (n = 96), pacientov s vysokým (n = 100) alebo s neznámym (n = 375) rizikom genetických mutácií a pacientov s východiskovým klírensom kreatinínu 30 – < 50 ml/min (n = 56). Mesiace od randomizácie Počet pacientov v riziku: Podiel prežívajúcich bez progresie 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 KRd (N = 396) Rd (N = 396) Progresia ochorenia/Úmrtie, n (%) 207 (52,3 %) 224 (56,6 %) Medián PFS, mesiace 26,3 17,6 HR (KRd/Rd) (95 % CI) 0,690 (0,570, 0,834) p-hodnota (1-stranná) < 0,0001 Obrázok 1. Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie ochorenia pri relabujúcom mnohopočetnom myelóme a KRd Rd KRd 396 332 279 222 179 112 24 1 Rd 396 287 206 151 117 72 18 1 0 6 12 18 24 30 36 42 48 GRH0178SK v1 KRd = Kyprolis, lenalidomid a dexametazón; Rd = lenalidomid, dexametazón; PFS = prežívania bez progresie ochorenia; HR = pomer rizík; CI = interval spoľahlivosti; IMWG = Medzinárodná myelómová pracovná skupina; EBMT = Európska spoločnosť pre transplantácie krvotvorných buniek a kostnej drene; m = mesiace Poznámka: Výsledky z hľadiska odpovede a farmakodynamiky sa hodnotili na základe štandardných objektívnych kritérií odpovede na liečbu podľa IMWG/EBMT. a. Štúdia PX-171-009 Vopred plánovaná analýza celkového prežívania (OS) sa vykonala po 246 prípadoch úmrtia v skupine s KRd a po 267 prípadoch úmrtia v skupine s Rd. Medián sledovania bol približne 67 mesiacov. Štatisticky významná výhoda v OS bola pozorovaná u pacientov v skupine s KRd v porovnaní s pacientmi v skupine s Rd. Pacienti v skupine s KRd mali 21 % zníženie rizika úmrtia v porovnaní s pacientmi v skupine s Rd (HR = 0,79; 95 % CI: 0,67; 0,95; p-hodnota = 0,0045). Medián OS sa zlepšil o 7,9 mesiaca u pacientov v skupine s KRd v porovnaní s pacientmi v skupine s Rd (pozri tabuľku 7 a obrázok 2). Podiel prežívajúcich Obrázok 2. Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania pri relabujúcom mnohopočetnom myelóme a 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 KRd (N = 396) Rd (N = 396) Úmrtie, n (%) 246 (62,1 %) 267 (67,4 %) Medián OS, mesiace 48,3 40,4 HR (KRd/Rd) (95 % CI) 0,794 (0,667; 0,945) p-hodnota (1-stranná) 0,0045 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 GRH0463v1 Mesiace od randomizácie KRd Rd Počet pacientov v riziku: KRd 396 369 343 316 282 259 232 211 190 166 149 88 22 0 Rd 396 356 313 281 243 220 199 176 149 133 113 69 20 3 KRd = Kyprolis, lenalidomid a dexametazón; Rd = lenalidomid a dexametazón; OS = celkové prežívanie; HR = pomer rizík; CI = interval spoľahlivosti a. Štúdia PX-171-009 Pacienti liečení KRd hlásili zlepšený celkový zdravotný stav s vyššími skóre celkového zdravotného stavu/kvality života (QoL) v porovnaní s Rd počas 18 cyklov liečby (jednostranná p-hodnota bez úpravy multiplicity = 0,0001) podľa hodnotenia s EORTC QLQ-C30, nástrojom validovaným pre mnohopočetný myelóm. Kyprolis v kombinácii s dexametazónom na liečbu pacientov s relabujúcim mnohopočetným myelómom – štúdia 2011-003 (ENDEAVOR) Bezpečnosť a účinnosť Kyprolisu bola hodnotená v randomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii fázy 3 s kombináciou Kyprolisu s dexametazónom (Kd) oproti bortezomibu s dexametazónom (Vd). Zaradených a randomizovaných bolo spolu 929 pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostávali 1 až 3 predchádzajúce línie liečby (464 v skupine s Kd; 465 v skupine s Vd). Táto štúdia hodnotila Kyprolis v začiatočnej dávke 20 mg/m 2 , ktorá bola zvýšená na 56 mg/m 2 v 8. deň 1. cyklu, podávaná dvakrát týždenne počas 3 zo 4 týždňov ako 30-minútová infúzia až do progresie alebo neprijateľnej toxicity. Pacienti randomizovaní do skupiny s Vd mohli dostávať bortezomib buď intravenóznou (n = 108), alebo subkutánnou (n = 357) cestou. Zo štúdie boli pacienti vylúčení z týchto dôvodov: hodnoty klírensu kreatinínu < 15 ml/min, kongestívne zlyhávanie srdca triedy III až IV podľa NYHA, infarkt myokardu v posledných 4 mesiacoch alebo pacienti s ejekčnou frakciou ľavej komory (LVEF) < 40 %. Kritériá vhodnosti umožnili do štúdie zaradiť pacientov v minulosti liečených karfilzomibom (n = 3) alebo bortezomibom (n = 502), ak mali pacienti aspoň čiastočnú odpoveď (PR) pred liečbou inhibítorom proteazómu, neboli stiahnutí z liečby inhibítorom proteazómu v dôsledku toxicity a od poslednej dávky uplynul najmenej 6-mesačný interval bez liečby inhibítorom proteazómu. Demografické a základné charakteristiky pre štúdiu 2011-003 boli medzi dvoma skupinami dobre vyvážené vrátane predchádzajúcej liečby bortezomibom (54 %), predchádzajúcej liečby lenalidomidom (38 %), refraktérnosti na lenalomid (25 %), veku (65 rokov, rozpätie 30 – 89 rokov), pohlavia (51 % muži), výkonnostného stavu podľa ECOG (45 % s výkonnostným stavom 1), vysokorizikových genetických mutácií skladajúcich sa z genetických podtypov t(4;14) alebo t(14;16) v 10 % alebo viac vyšetrených plazmatických buniek alebo delécie 17p v ≥ 20 % plazmatických buniek (23 %), genetických mutácií neznámeho rizika, ktoré zahŕňali pacientov s nezhromaždenými alebo neanalyzovanými výsledkami (9 %) a štádia ochorenia stupňa III podľa ISS na začiatku liečby (24 %). Výsledky štúdie 2011-003 sú zhrnuté v tabuľke 8. Tabuľka 8. Súhrn analýzy účinnosti v štúdii 2011-003 zameranej na relabujúci mnohopočetný myelóm Skupina s Kd(N = 464) Skupina s Vd(N = 465) Medián PFS v mesiacoch (95 % CI) a 18,7 (15,6; NE) 9,4 (8,4; 10,4) HR (95 % CI); jednostranná p-hodnota b 0,533 (0,44; 0,65); < 0,0001 Medián OS v mesiacoch (95 % CI) 47,6 (42,5; NE) 40,0 (32,6; 42,3) HR (95% CI); jednostranná p-hodnota b 0,791 (0,65; 0,96); 0,010 ORR n (%) a, c 357 (76,9) 291 (62,6) ≥ CR d 58 (12,5) 29 (6,2) ≥ VGPR e 252 (54,3) 133 (28,6) 95 % CI pri ORR 72,8; 80,7 58,0; 67,0 Jednostranná p-hodnota b < 0,0001 Kd = Kyprolis a dexametazón; Vd = bortezomib a dexametazón; CI = interval spoľahlivosti; NE = nestanoviteľné; HR = pomer rizík; OS = celkové prežívanie, ORR = celková miera odpovede; CR = kompletná odpoveď; VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď a. Tieto koncové ukazovatele stanovila nezávislá hodnotiaca komisia b. Štatisticky signifikantné c. Celková odpoveď je definovaná ako dosiahnutie najlepšej celkovej odpovede PR, VGPR, CR alebo sCR d. Štatisticky signifikantné, jednostranná p-hodnota = 0,0005 e. Štatisticky signifikantné, jednostranná p-hodnota = 0,0001 Štúdia preukázala signifikantné zlepšenie v PFS u pacientov v skupine s Kd oproti pacientom v skupine s Vd (HR: 0,53; 95 % CI: 0,44; 0,65 [p-hodnota < 0,0001]) (pozri obrázok 3). Podobné výsledky PFS boli pozorované u pacientov, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu bortezomibom (HR 0,56; 95 % CI: 0,44; 0,73), a u pacientov, ktorí nedostávali predchádzajúcu liečbu bortezomibom (HR 0,48; 95 % CI: 0,36; 0,66). Prínos Kd pre PFS bol zhodne pozorovaný vo všetkých podskupinách vrátane pacientov vo veku ≥ 75 rokov (n = 143), pacientov s vysokým rizikom (n = 210) genetických mutácií a pacientov, ktorých východiskový klírens kreatinínu bol 30 – < 50 ml/min (n = 128). U pacientov, ktorí v minulosti dostávali bortezomib (54 %), medián PFS bol 15,6 mesiaca v skupine s Kd oproti 8,1 mesiaca v skupine s Vd (HR = 0,56; 95 % CI: 0,44; 0,73), ORR bola 71,2 % oproti 60,3 %. U pacientov, ktorí v minulosti dostávali lenalidomid (38 %), medián PFS bol 12,9 mesiaca v skupine s Kd oproti 7,3 mesiaca v skupine s Vd (HR = 0,69; 95 % CI: 0,52; 0,92), ORR bola 70,1 % oproti 59,3 %. U pacientov refraktérnych na lenalidomid (25 %) bol medián PFS 8,6 mesiaca v skupine s Kd oproti 6,6 mesiaca v skupine s Vd (HR = 0,80; 95 % CI: 0,57; 1,11), ORR bola 61,9 % oproti 54,9 %. Podiel prežívajúcich bez progresie 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Progresia ochorenia/Úmrtie, n (%) 171 (36,9 %) 243 (52,3 %) Medián PFS, mesiace 18,7 9,4 HR (Kd/Vd) (95 % CI) 0,533 (0,437; 0,651) p-hodnota (1-stranná) < 0,0001 Obrázok 3. Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie ochorenia stanoveného IRC (populácia s liečebným zámerom, ITT (intent-to-treat)) v štúdii 2011-003 Kd Vd Kd (N = 464) Vd (N = 465) Mesiace od randomizácie Počet pacientov v riziku: Kd 464 Vd 465 331 252 144 81 41 12 4 1 0 0 0 6 12 18 24 30 GRH0374 v1 Kd = Kyprolis a dexametazón; Vd = bortezomib a dexametazón; PFS = prežívanie bez progresie ochorenia; HR = pomer rizík; CI = interval spoľahlivosti Vopred plánovaná druhá predbežná analýza OS sa vykonala po 189 prípadoch úmrtí v skupine Kd a po 209 prípadoch úmrtí v skupine Vd. V čase analýzy bolo zaznamenaných 80 % cieľových udalostí. Medián sledovania bol približne 37 mesiacov. Štatisticky významná výhoda v OS bola pozorovaná u pacientov v skupine s Kd v porovnaní s pacientmi v skupine Vd (HR = 0,791; 95 % CI: 0,65; 0,96; p-hodnota = 0,010) (pozri obrázok 4). Kd (N = 464) Vd (N = 465) Podiel prežívajúcich Kd (čierna) Vd (sivá) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Obrázok 4. Kaplanova-Meierova krivka údajov o celkovom prežívaní v štúdii 2011-003 zameranej na relabujúci mnohopočetný myelóm Úmrtie, n (%) 189 (40,7 %) 209 (44,9 %) Medián OS, mesiace 47,6 40,0 HR (Kd/Vd) (95 % CI) 0,791 (0,648; 0,964) p-hodnota (1-stranná) 0,0100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Počet pacientov v riziku: Mesiace od randomizácie Kd 464 423 373 335 308 270 162 66 10 Vd 465 402 351 293 256 228 140 39 5 GRH0549SK v1 Kd = Kyprolis a dexametazón; Vd = bortezomib a dexametazón; OS = celkové prežívanie; HR = pomer rizík; CI = interval spoľahlivosti Kyprolis v kombinácii s daratumumabom a dexametazónom na liečbu pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom – štúdia 20160275 (CANDOR) Bezpečnosť a účinnosť Kyprolisu bola hodnotená v randomizovanej otvorenej multicentrickej superioritnej štúdii fázy III s kombináciou Kyprolisu s daratumumabom a dexametazónom (KdD) oproti Kyprolisu s dexametazónom (Kd). Zaradených a randomizovaných v rámci randomizácie 2 : 1 bolo spolu 466 pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostávali 1 až 3 predchádzajúce línie liečby (312 v skupine s KdD a 154 v skupine s Kd). V skupinách s KdD a Kd sa hodnotil Kyprolis v začiatočnej dávke 20 mg/m 2 , ktorá bola zvýšená na 56 mg/m 2 v 8. deň 1. cyklu, podávaná dvakrát týždenne počas 3 zo 4 týždňov ako 30-minútová infúzia. Zo skúšania boli vylúčení pacienti s nasledovnými diagnózami: známa stredne závažná alebo závažná perzistujúca astma v priebehu posledných 2 rokov, známa chronická obštrukčná choroba pľúc (CHOCHP) s FEV1 < 50 % predpokladaného normálu, aktívne kongestívne zlyhávanie srdca. Demografické a východiskové charakteristiky boli vo všeobecnosti medzi týmito dvomi skupinami konzistentné, a to vrátane pohlavia (57,5 % mužov), rasy (78,5 % účastníkov bielej pleti), veku (64 rokov, rozsah: 29 – 84 rokov), predchádzajúcej liečby bortezomibom (90 %), refraktérnych na bortezomib (29 %), vysokorizikových genetických mutácií pozostávajúcich z genetických podtypov t(4; 14), t(14; 16) alebo delécie 17p (16 %) a genetických mutácií s neznámym rizikom, čo zahŕňalo účastníkov s výsledkami nevykonané, neúspešné alebo kvantitatívne nedostatočné (51 %). Menšia časť účastníkov bola vo veku ≥ 75 rokov v skupine s KdD (9,0 %) oproti skupine s Kd (14,3 %). Účastníci mali medián (rozsah) 2,0 (1 až 4) predchádzajúcich línií liečby. Vyššie percento účastníkov podstúpilo v minulosti transplantáciu v skupine s KdD (62,5 %) v porovnaní so skupinou s Kd (48,7 %). Iba jeden pacient v skupine KdD dostal predchádzajúcu monoklonálnu protilátkovú terapiu anti-CD38. Výsledky primárnej analýzy štúdie 20160275 sú zhrnuté v tabuľke 9 a na obrázkoch 5 a 6. Tabuľka 9. Súhrn účinnosti v štúdii 20160275 pri primárnej analýze Skupina s KdD (N = 312) Skupina s Kd (N = 154) Medián PFS v mesiacoch (95 % CI) a NE (NE, NE) 15,8 (12,1; NE) HR (95 % CI); jednostranná p- hodnota b 0,630 (0,464; 0,854); 0,0014 ORR (%) (95 % CI) a, c 84,3 (79,8; 88,1) 74,7 (67,0; 81,3) Kategória odpovede, n(%) N s odpoveďou 263 115 CR 89 (28,5) 16 (10,4) MRD [-] CR 43 (13,8) 5 (3,2) VGPR 127 (40,7) 59 (38,3) PR 47 (15,1) 40 (26,0) Pomer pravdepodobnosti 1,925 (1,184; 3,129) Jednostranná p-hodnota b 0,0040 MRD[-]CR po 12 mesiacoch 12,5 (9,0; 16,7) 1,3 (0,2; 4,6) Pomer pravdepodobnosti 11,329 (2,703; 47,476) Jednostranná p-hodnota b < 0,0001 KdD = Kyprolis s dexametazónom a daratumumabom; Kd = Kyprolis a dexametazón; CI = interval spoľahlivosti; NE = nestanoviteľné; HR = pomer rizík; ORR = celková miera odpovede; CR = kompletná odpoveď; VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď; MRD[-]CR = kompletná odpoveď s negatívnou (alebo žiadnou) minimálnou reziduálnou chorobou. a. Tieto koncové ukazovatele stanovila nezávislá hodnotiaca komisia na základe kritérií odpovede IMWG. b. Štatisticky signifikantné c. Celková odpoveď je definovaná ako dosiahnutie najlepšej celkovej odpovede PR, VGPR, CR alebo lepšia. Uzavretie údajov pre primárnu analýzu: 14. júla 2019 V čase primárnej analýzy PFS skúšanie preukázalo zlepšenie v rámci PFS v skupine s KdD v porovnaní so skupinou s Kd (pomer rizík [HR] = 0,630; 95 % CI: 0,464; 0,854; p = 0,0014), čo predstavuje 37 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia u pacientov liečených pomocou KdD. Medián PFS pre skupinu s KdD bol nestanoviteľný a pre skupinu s Kd bol 15,8 mesiaca. U pacientov, ktorí v minulosti dostávali lenalidomid (42,3 %), bol medián PFS pre skupinu s KdD nestanoviteľný oproti 12,1 mesiaca pre skupinu s Kd (HR = 0,52; 95 % CI: 0,34; 0,80), ORR bola 78,9 % oproti 74,3 % (OR = 1,29; 95 % CI: 0,65; 2,54) a MRD[-]CR po 12 mesiacoch bola 11,4 % oproti 0,0 % (OR = NE, 95 % CI: NE, NE). U pacientov refraktérnych na lenalidomid (33 %) bol medián PFS pre skupinu s KdD nestanoviteľný oproti 11,1 mesiaca pre skupinu s Kd (HR = 0,45; 95 % CI: 0,28; 0,74), ORR bola 79,8 % oproti 72,7 % (OR = 1,48; 95 % CI: 0,69; 3,20) a MRD[-]CR po 12 mesiacoch 13,1 % oproti 0,0 % (OR = NE, 95 % CI: NE, NE). V prípade starších pacientov (≥ 75 rokov) sú k dispozícii obmedzené údaje. Celkovo bolo do štúdie 20160275 zaradených 43 pacientov vo veku nad 75 rokov (25 pacientov v skupine s KdD a 18 pacientov v skupine s Kd). V rámci PFS bola pozorovaná HR 1,459 (95 % CI: 0,504; 4,223). Riziko fatálnych nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou bolo vyššie v prípade účastníkov vo veku ≥ 65 rokov (pozri časť 4.8 ). KdD sa má u pacientov vo veku ≥ 75 rokov používať opatrne po dôkladnom zvážení potenciálneho prínosu/rizika v jednotlivých prípadoch. Podiel prežívajúcich bez progresie Obrázok 5. Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie ochorenia (populácia s liečebným zámerom) stanoveného podľa IRC štúdie 20160275 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Progresia ochorenia/Úmrtie, n (%) Kd (N = 154)68 (44,2 %) KdD (N = 312)110 (35,3 %) Medián PFS, mesiace 15,8 NE HR (KdD/Kd) (95 % CI) 0,630 (0,464; 0,854) p-hodnota (1-stranná) 0,0014 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Mesiace od randomizácie Kd KdD Počet pacientov v riziku: Kd 154 122 100 85 70 55 13 2 0 KdD 312 279 236 211 189 165 57 14 0 ORR bola 84,3 % pre pacientov v skupine s KdD a 74,7 % v skupine s Kd (pozri tabuľku 9). Medián trvania odpovede bol pre skupinu s KdD nestanoviteľný a pre skupinu s Kd bol 16,6 mesiaca (13,9; NE). Medián času odpovede bol 1,0 (1, 14) mesiaca pre skupinu s KdD a 1,0 (1, 10) mesiaca pre skupinu s Kd. V čase finálnej analýzy zomrelo 148 účastníkov (47,4 %) v skupine s KdD a 80 účastníkov (51,9 %) v skupine s Kd. Medián OS (95 % CI) bol 50,8 (44,7; NE) mesiaca v skupine s KdD a 43,6 (35,3; NE) mesiaca v skupine s Kd, s HR (KdD/Kd) 0,784 (95 % CI: 0,595; 1,033; jednostranná p-hodnota = 0,0417). Táto jednostranná p-hodnota nespĺňala štatistickú významnosť na úrovni 0,021 pre túto finálnu analýzu. Medián času sledovania bol 50,6 mesiaca v skupine s KdD a 50,1 mesiaca v skupine s Kd. Podiel prežívajúcich Obrázok 6. Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania v štúdii 20160275 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Kd (N = 154) KdD (N = 312) Úmrtie, n (%) 80 (51,9 %) 148 (47,4 %) Medián celkového prežívania, mesiace 43,6 50,8 HR (KdD/Kd) (95 % CI) 0,784 (0,595; 1,033) p-hodnota (1-stranná) 0,0417 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 GRH2388 v2 Mesiace od randomizácie Kd KdD Počet pacientov v riziku: Kd 154 146 140 129 126 116 108 106 101 98 93 88 82 76 74 66 62 20 3 1 0 KdD 312 297 281 268 256 246 239 229 221 213 201 198 186 180 173 156 141 65 16 2 0 Monoterapia Kyprolisom u pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom Pri monoterapii Kyprolisom u pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom sa získali ďalšie klinické skúsenosti. Štúdia PX-171-011 bola otvorená randomizovaná štúdia fázy 3 (n = 315; potrebná expozícia ≥ 3 predchádzajúcim liečbam). Pacienti zaradení do štúdie PX-171-011 boli pre zhoršenú funkciu orgánov a kostnej drene intenzívnejšie predliečení v porovnaní s pacientmi zaradenými v štúdii PX-171-009. Štúdia PX-171-011 hodnotila monoterapiu Kyprolisom oproti kontrolnej skupine (kortikosteroidy a cyklofosfamid). Štúdia nesplnila svoj primárny koncový ukazovateľ účinnosti preukázať superioritu monoterapie Kyprolisom v celkovom prežívaní oproti skupine s aktívnym komparátorom (HR = 0,975 [95 % CI: 0,760; 1,249]). PX-171-003A1 bola štúdia fázy 2 s jednou skupinou (n = 266; potrebná expozícia ≥ 2 predchádzajúcim liečbam), ktorá podľa posúdenia nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC) splnila svoj primárny koncový ukazovateľ účinnosti ORR (22,9 %). Elektrofyziológia srdca Hodnotenie možných účinkov karfilzomibu na funkciu srdca sa vykonalo na základe analyzovania troch opakovaných záznamov EKG za sebou u 154 pacientov s malignitami v pokročilom štádiu vrátane mnohopočetného myelómu, a to prostredníctvom centrálneho zaslepeného hodnotenia. Účinok karfilzomibu na srdcovú repolarizáciu s použitím QT intervalu s korekciou podľa Fridericia (interval QTcF) a analýza vzťahov koncentrácie a QTc nesvedčia o žiadnom jednoznačnom účinku súvisiacom s dávkou. Horná hranica jednostranného 95 % intervalu spoľahlivosti (CI) pre predpokladaný účinok na QTcF pri Cmax bola 4,8 milisekúnd (ms). S korekciou podľa Bazetta (interval QTcB) horná hranica jednostranného 95 % intervalu spoľahlivosti (CI) pre predpokladaný účinok na QTcB pri Cmax bola 5,9 milisekúnd (ms). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Kyprolisom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s mnohopočetným myelómom (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).