RELISTOR 12MG/0,6ML Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Laxativa, Antagonisté periferních opioidních receptorů, ATC kód: A06AH01 Mechanismus účinku Methylnaltrexonium-bromid je selektivní antagonista vazby opioidů na mu-receptor.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ In vitro studie prokázaly, že methylnaltrexonium-bromid je antagonista opioidního mu-receptoru (inhibiční konstanta [K i ] = 28 nM) s 8 x nižším účinkem na kappa opioidní receptory (K i = 230 nM) a mnohokrát nižší afinitou k opioidním delta receptorům. Jako kvarterní amin má methylnaltrexonium-bromid omezenou schopnost přecházet přes hematoencefalickou bariéru. To umožňuje methylnaltrexonium-bromidu fungovat jako periferně účinkující mu-opioidní antagonista ve tkáních, jako je gastrointestinální trakt, aniž by ovlivnil analgetický účinek vyvolaný opioidy v centrálním nervovém systému. Klinická účinnost a bezpečnost Obstipace vyvolaná opioidy u dospělých pacientů s chronickou nenádorovou bolestí Účinnost a bezpečnost methylnaltrexonium-bromidu při léčbě obstipace vyvolané opioidy u pacientů s chronickou nenádorovou bolestí byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (Studie 3356). V této studii byl medián věku pacientů 49 let (rozsah 23-83); 60 % bylo žen. Primární diagnózou většiny pacientů byla bolest zad. Studie 3356 porovnávala 4-týdenní podávání 12 mg methylnaltrexonium-bromidu jedenkrát denně a 12 mg methylnaltrexonium-bromidu každý druhý den s placebem. Po 4-týdenním, dvojitě zaslepeném období následovala otevřená 8 týdenní fáze, ve které se methylnaltrexonium-bromid měl používat podle potřeby, ale ne víc než 1 dávka denně. Celkově bylo v dvojitě zaslepené fázi léčeno 460 pacientů (12 mg methylnaltrexonium-bromidu jedenkrát denně, n=150, 12 mg methylnaltrexonium-bromidu každý druhý den, n=148, placebo, n=162). Pacienti trpěli v minulosti chronickou nenádorovou bolestí a užívali stabilní dávku opioidu alespoň 50 mg perorálního ekvivalentu morfinu denně. Pacienti měli obstipaci vyvolanou opioidy (během období screeningu měli <3 stolice týdně bez podání záchranné léčby). Pacienti museli splnit požadavek, aby vysadili všechna dříve užívaná laxativa. Prvním koprimárním ukazatelem byl podíl pacientů s defekací bez záchranných laxativ (RFBM) během 4 hodin po podání první dávky a druhým byl percentuelní podíl aktivních injekcí, po kterých došlo k RFBM během 4 hodin v průběhu dvojitě zaslepené fáze. RFBM byla definována jako stolice, ke které došlo bez použití laxativ během předchozích 24 hodin. Podíl pacientů, u kterých došlo k RFBM během 4 hodin po podání první dávky, byl 34,2 % v kombinované skupině s methylnaltrexonium-bromidem versus 9,9 % ve skupině s placebem (p<0,001). Průměrný percentuelní podíl podání methylnaltrexonium-bromidu, jehož důsledkem byla RFBM během 4 hodin, byl 28,9 % ve skupině s podáváním jedenkrát denně a 30,2 % ve skupině s podáváním každý druhý den v porovnání s 9,4 % a 9,3 % při podávání odpovídajícího režimu s placebem (p < 0,001). Klíčový sekundární ukazatel upravené průměrné změny týdenních RFBM v porovnání s hodnotou při vstupu byl 3,1 v léčebné skupině s 12 mg methylnaltrexonium-bromidu jedenkrát denně, 2,1 v léčebné skupině s 12 mg methylnaltrexonium-bromidu každý druhý den a 1,5 v léčebné skupině s placebem během 4 týdenního dvojitě zaslepeného období. Rozdíl 1,6 RFBM za týden mezi 12 mg methylnaltrexonium-bromidu jedenkrát denně a placebem je statisticky významný (p < 0,001) a má význam i v klinické praxi. Další sekundární ukazatel hodnotil podíl pacientů s ≥3 RFBM za týden během 4-týdenní dvojitě zaslepené fáze. Ten byl dosažen u 59 % pacientů ve skupině, která dostávala 12 mg methylnatrexonu denně (p<0,001 versus placebo), u 61 % pacientů, kteří ho dostávali každý druhý den (p<0,001 versus placebo), a u 38 % pacientů, kteří dostávali placebo. Doplňková analýza hodnotila percentuelní podíl pacientů, kteří dosáhli ≥3 úplných RFBM za týden a zvýšení o ≥1 úplných RFBM za týden alespoň ve 3 týdnech ze 4 týdnů léčby. Toto bylo dosaženo u 28,7 % pacientů ve skupině s podáváním 12 mg methylnatrexonium-bromidu denně (p<0,001 versus placebo), u 14,9 % pacientů, kteří ho dostávali každý druhý den (p=0,012 versus placebo), a u 6,2 % pacientů léčených placebem. Nebyl získaný důkaz o rozdílech v účinnosti a bezpečnosti způsobených pohlavím. Vliv etnického původu nebylo možné analyzovat, protože populace byla především bělošská (90 %). Medián denní dávky opioidů se nijak významně neodlišoval od vstupních hodnot ani u pacientů užívajících methylnaltrexonium-bromid ani u pacientů dostávajících placebo. Nezjistili se žádné klinicky významné změny v hodnocení bolesti v porovnání se vstupními hodnotami ani u pacientů užívajících methylnaltrexonium-bromid, ani u pacientů dostávajících placebo. V klinických hodnoceních se nehodnotilo používání methylnaltrexonium-bromidu při léčbě obstipace vyvolané opioidy delší než 48 týdnů. Obstipace vyvolaná opioidy u dospělých pacientů s pokročilým onemocněním Účinnost a bezpečnost methylnaltrexonium-bromidu při léčbě obstipace vyvolané opioidy u pacientů, kteří dostávají paliativní péči, byla prokázána ve dvou randomizovaných dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. V těchto studiích byl střední věk 68 let (rozmezí 21-100); 51 % byly ženy. Pacienti v obou studiích měli pokročilé terminální onemocnění s omezenou předpokládanou délkou přežití, ve většině případů s primární diagnózou nevyléčitelné rakoviny; ostatní primární diagnózy zahrnovaly konečné stádium CHOPN/emfyzém, onemocnění srdce/srdeční selhání, Alzheimerovu chorobu/demenci, HIV/AIDS a jiná onemocnění v pokročilém stádiu. Před screeningem měli pacienti opioidy vyvolanou obstipaci definovanou buď jako <3 stolice v předchozím týdnu, nebo žádná stolice po >2 dny. Studie 301 porovnávala jednorázovou dvojitě zaslepenou subkutánní dávku methylnaltrexonium-bromidu 0,15 mg/kg, nebo 0,3 mg/kg versus placebo. Po dvojitě zaslepené dávce následovala otevřená 4-týdenní perioda, během které mohl být podáván methylnaltrexonium-bromid podle potřeby, avšak ne častěji než 1 x za 24 hodin. Během obou period studie udržovali pacienti svůj obvyklý laxativní režim. V periodě dvojitě zaslepené studie bylo celkově zařazeno a léčeno 154 pacientů (47 dostalo methylnaltrexonium-bromid 0,15 mg/kg, 55 dostalo methylnaltrexonium-bromid 0,3 mg/kg, 52 dostalo placebo). Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s defekací bez záchranné laxativní léčby do 4 hodin po podání dvojitě zaslepené dávky studovaného léčivého přípravku. Ve skupině léčené methylnaltrexonium-bromidem byl signifikantně vyšší podíl pacientů s defekací do 4 hodin po dvojitě zaslepené dávce (62 % u 0,15 mg/kg a 58 % u 0,3 mg/kg), než ve skupině léčené placebem (14 %); p<0,0001 pro každou dávku versus placebo. Studie 302 porovnávala dvojitě zaslepené subkutánní dávky methylnaltrexonium-bromidu podané každý druhý den po 2 týdny proti placebu. V průběhu prvního týdne (dny 1., 3., 5., 7.) dostali pacienti buď 0,15 mg/kg methylnaltrexonium-bromidu, nebo placebo. Ve druhém týdnu mohla být dávka zvýšena na 0,30 mg/kg, pokud měl pacient do 8. dne bez použití záchranné dávky projímadla 2 nebo méně stolic. Předepsaná dávka mohla být pacientovi kdykoli snížena v závislosti na toleranci. Byly analyzovány údaje od 133 pacientů (62 užívalo methylnaltrexonium-bromidu, 71 užívalo placebo). Studie měla dva primární cíle: Podíl pacientů s defekací bez záchranné laxativní medikace do 4 hodin po první dávce léčivého přípravku a podíl pacientů s defekací bez záchranné laxativní medikace do 4 hodin po nejméně 2 z prvních 4 dávek léčivého přípravku. U pacientů léčených methylnaltrexonium-bromidem byl vyšší podíl defekací do 4 hodin po první dávce (48 %) než u pacientů léčených placebem (16 %); p<0,0001. Pacienti léčeni methylnaltrexonium-bromidem měli také signifikantně vyšší počet defekací do 4 hodin po podání alespoň 2 ze 4 dávek (52 %) než pacienti léčení placebem (9 %); p<0,0001. Konsistence stolice u pacientů, kteří měli zpočátku měkkou stolici, se významně nezlepšila. V obou studiích nebyl prokázán rozdíl v účinnosti ani v bezpečnosti v závislosti na věku nebo pohlaví. Účinek nebylo možno analyzovat podle rasy, protože populace ve studii byla převážně bělošská (88 %). Trvání odpovědi bylo demonstrováno ve studii 302, v níž byl počet laxačních odpovědí konzistentní od dávky 1 až po dávku 7 v průběhu celé dvoutýdenní dvojitě zaslepené periody. Účinnost a bezpečnost methylnaltrexonium-bromidu byly demonstrovány také v otevřené studii 301, při níž bylo léčivo podáváno od 2. dne po 4 týdny, a ve 2 otevřených rozšířených studiích (301EXT a 302EXT), v nichž byl methylnaltrexonium-bromid podáván podle potřeby po dobu až 4 měsíců (po tuto dobu pouze 8 pacientů). Celkově 136 pacientů ve studii 301, 21 pacientů ve studii 301EXT a 82 pacientů ve studii 302EXT dostalo nejméně jednu léčebnou dávku v otevřené studii. Přípravek Relistor byl podáván každých 3,2 dnů (medián dávkovacího intervalu s rozmezím 1-39 dnů). Počet laxačních odpovědí byl udržován po dobu rozšířené studie u těch pacientů, kteří pokračovali v léčení. V těchto studiích nebyl zjištěn žádný signifikantní vztah mezi úvodní dávkou opiátu a laxační odpovědí u pacientů léčených methylnaltrexonium-bromidem. Navíc střední dávka opiátu ve skupině pacientů léčených methylnaltrexonium-bromidem a pacientů léčených placebem se podstatně nelišila od úvodních dávek. Nedošlo ke klinicky relevantní změně skóre bolesti od úvodních hodnot ani ve skupině léčené methylnaltrexonium-bromidem, ani ve skupině léčené placebem. Účinek na srdeční repolarizaci Ve dvojitě zaslepené randomizované EKG studii s paralelní skupinou jednotlivá dávka methylnaltrexonium-bromidu (0,15; 0,30 a 0,50 mg/kg) u 207 zdravých dobrovolníků neprodloužila interval QT/QTc ani neovlivnila sekundární parametry EKG a tvar křivky byl srovnatelný s placebem a s pozitivní kontrolou (perorálně podaný moxifloxacin 400 mg).