Relistor 12 mg/0,6 ml Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Laxanciá, Antagonisty periférnych opioidných receptorov, ATC kód: A06AH01 Mechanizmus účinku Metylnaltrexóniumbromid je selektívny antagonista opioidu viažuceho sa na mi-receptor.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ In vitro štúdie preukázali, že metylnaltrexóniumbromid je antagonista mi-opioidného receptora (inhibičná konštanta [K i ] = 28 nM) s 8-násobne menším vplyvom na kappa-opioidné receptory (K i = 230 nM) a značne redukovanou afinitou k delta-opioidným receptorom. Ako kvartérny amín má metylnaltrexoniumbromid obmedzenú schopnosť prenikať hematoencefalickou bariérou. Toto umožňuje metylnaltrexóniumbromidu účinkovať ako periférne aktívny mi-opioidný antagonista v tkanivách ako tráviaci trakt, bez vplyvu na opiátmi sprostredkované analgetické účinky na centrálny nervový systém. Klinická účinnosť a bezpečnosť Opioidmi indukovaná zápcha u dospelých pacientov s chronickou nenádorovou bolesťou Účinnosť a bezpečnosť metylnaltrexóniumbromidu pri liečbe opioidmi indukovanej zápchy u pacientov s chronickou nenádorovou bolesťou bola preukázaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (Štúdia 3356). V tejto štúdii bol medián veku pacientov 49 rokov (rozsah 23-83); 60 % bolo žien. Primárnou diagnózou väčšiny pacientov bola bolesť chrbtice. Štúdia 3356 porovnávala 4-týždňové podávanie metylnaltrexóniumbromidu 12 mg jedenkrát denne a metylnaltrexóniumbromidu 12 mg každý druhý deň s placebom. 4-týždňové, dvojito zaslepené obdobie bolo nasledované otvorenou 8-týždňovou fázou, v ktorej sa metylnaltrexóniumbromid mal používať podľa potreby, nie však viac ako 1 dávka denne. Celkovo bolo v dvojito zaslepenej fáze liečených 460 pacientov (metylnaltrexóniumbromid 12 mg jedenkrát denne, n=150, metylnaltrexóniumbromid 12 mg každý druhý deň, n=148, placebo, n=162). Pacienti v minulosti trpeli chronickou nenádorovou bolesťou a užívali stabilnú dávku opioidu aspoň 50 mg perorálneho ekvivalentu morfínu denne. Pacienti mali opioidov indukovanú zápchu (počas obdobia skríningu mali <3 stolice týždenne bez podania záchrannej liečby). Pacienti vysadili všetky predtým užívané laxatíva. Prvým koprimárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov s defekáciou bez záchranných laxatív (RFBM, rescue free bowel movements) počas 4 hodín po podaní prvej dávky a druhým bol percentuálny podiel aktívnych injekcií, po ktorých došlo k RFBM počas 4 hodín v priebehu dvojito zaslepenej fázy. RFBM bola definovaná ako stolica, ku ktorej došlo bez použitia laxatív počas predchádzajúcich 24 hodín. Podiel pacientov, u ktorých došlo k RFBM počas 4 hodín po podaní prvej dávky, bol 34,2 % v kombinovanej skupine s metylnaltrexóniumbromidom verzus 9,9 % v skupine s placebom (p<0,001). Priemerný percentuálny podiel podania metylnaltrexóniumbromidu, ktorého dôsledkom bola RFBM počas 4 hodín, bol 28,9 % v skupine s podávaním jedenkrát denne a 30,2 % v skupine s podávaním každý druhý deň v porovnaní s 9,4 % a 9,3 % pri podávaní zodpovedajúceho režimu s placebom (p < 0,001). Kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ upravenej priemernej zmeny týždenných RFBM v porovnaní s hodnotou pri vstupe bol 3,1 v liečebnej skupine s metylnaltrexóniumbromidom 12 mg jedenkrát denne, 2,1 v liečebnej skupine s metylnaltrexóniumbromidom 12 mg každý druhý deň a 1,5 v liečebnej skupine s placebom počas 4-týždňového dvojito zaslepeného obdobia. Rozdiel 1,6 RFBM za týždeň medzi metylnaltrexóniumbromidom 12 mg jedenkrát denne a placebom je štatisticky významný (p < 0,001) a má význam aj pre klinickú prax. Ďalší sekundárny koncový ukazovateľ hodnotil podiel pacientov s ≥3 RFBM za týždeň počas 4-týždňovej dvojito zaslepenej fázy. Ten bol dosiahnutý u 59 % pacientov v skupine, ktorá dostávala metylnatrexón 12 mg denne (p<0,001 verzus placebo), u 61 % pacientov, ktorí ho dostávali každý druhý deň (p<0,001 verzus placebo) a u 38 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Doplnková analýza hodnotila percentuálny podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥3 úplné RFBM za týždeň a zvýšenie o ≥1 úplných RFBM za týždeň aspoň v 3 zo 4 týždňov liečby. Toto bolo dosiahnuté u 28,7 % pacientov v skupine s podávaním metylnatrexónu 12 mg denne (p<0,001 verzus placebo), u 14,9 % pacientov, ktorí ho dostávali každý druhý deň (p=0,012 verzus placebo) a u 6,2 % pacientov liečených placebom. Nebol získaný dôkaz o rozdieloch v účinnosti a bezpečnosti spôsobených pohlavím. Vplyv etnického pôvodu nemohol byť analyzovaný, pretože populácia bola predovšetkým belošská (90 %). Medián dennej dávky opioidov sa nijako významne neodlišoval od hodnôt východiskového stavu ani u pacientov užívajúcich metylnaltrexóniumbromid, ani u pacientov dostávajúcich placebo. Nezistili sa klinicky významné zmeny v hodnotení bolesti v porovnaní so vstupnými hodnotami ani u pacientov užívajúcich metylnaltrexóniumbromid, ani u pacientov dostávajúcich placebo. V klinických skúšaniach sa pri liečbe opioidmi vyvolanej zápchy nehodnotilo používanie metylnaltrexóniumbromidu dlhšie ako 48 týždňov. Opioidmi indukovaná zápcha u dospelých pacientov s pokročilou fázou ochorenia Účinnosť a bezpečnosť metylnaltrexóniumbromidu pri liečbe opiátmi indukovanej zápchy u pacientov užívajúcich paliatívnu liečbu bola preukázaná v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. V týchto štúdiách bol medián veku 68 rokov (rozsah 21-100); 51 % bolo žien. V oboch štúdiách mali pacienti pokročilé ochorenie v terminálnom štádiu a limitovanú očakávanú dĺžku života, pričom väčšina mala primárnu diagnózu neliečiteľnej rakoviny; ostatné primárne diagnózy zahŕňali terminálnu CHOCHP/emfyzém, kardiovaskulárne ochorenie/zlyhanie srdca, Alzheimerovu chorobu/demenciu, HIV/AIDS alebo iné pokročilé ochorenie. Pred skríningom mali pacienti opiátmi indukovanú zápchu definovanú buď ako <3 stolice v predošlom týždni alebo žiadnu stolicu >2 dni. Štúdia 301 porovnávala jednotlivé, dvojito zaslepené, podkožné podávanie metylnaltrexóniumbromidu v dávke 0,15 mg/kg alebo 0,3 mg/kg v porovnaní s placebom. Dvojito zaslepené podanie bolo nasledované otvorenou 4-týždňovou fázou, v ktorej sa metylnaltrexóniumbromid mohol používať podľa potreby, nie však viac ako 1 dávka počas 24 hodín. Počas oboch fáz štúdie pacienti naďalej pravidelne užívali zvyčajné laxatíva. Celkovo bolo 154 pacientov (metylnaltrexóniumbromid 0,15 mg/kg, n = 47, metylnaltrexóniumbromid 0,3 mg/kg, n = 55, placebo, n = 52) liečených v dvojito zaslepenej fáze štúdie. Primárnym cieľom bol podiel pacientov s defekáciou bez záchranných laxatív v rámci 4 hodín po dvojito zaslepenom podaní skúšaného lieku. Pacienti liečení metylnaltrexóniumbromidom mali signifikantne vyššiu frekvenciu defekácie v rámci 4 hodín po dvojito zaslepenom podaní dávky (62 % pre 0,15 mg/kg a 58 % pre 0,3 mg/kg) než pacienti liečení placebom (14 %); p<0,0001 pri každom podaní v porovnaní s placebom. Štúdia 302 porovnávala dvojito zaslepené, podkožné dávky metylnaltrexóniumbromidu podávané každý druhý deň po dobu dvoch týždňov v porovnaní s placebom. Počas prvého týždňa (deň 1, 3, 5, 7) pacienti dostávali buď 0,15 mg/kg metylnaltrexóniumbromidu alebo placebo. V prípade, že pacient zaznamenal 2 alebo menej defekácií bez záchranných laxatív do 8. dňa, druhý týždeň sa mohla pacientova dávka zvýšiť na 0,30 mg/kg. Kedykoľvek sa mohla pacientova dávka znížiť na základe tolerancie. Boli analyzované údaje od 133 (62 metylnaltrexóniumbromid, 71 placebo) pacientov. Primárne ciele boli dva: podiel pacientov s defekáciou bez záchranných laxatív v rámci 4 hodín po prvom podaní skúšaného lieku a podiel pacientov s defekáciou bez záchranných laxatív v rámci 4 hodín po aspoň 2 z prvých 4 podaní skúšaného lieku. Pacienti liečení metylnaltrexóniumbromidom zaznamenali vyššiu frekvenciu defekácie v rámci 4 hodín po prvom podaní (48 %) než placebom liečení pacienti (16 %); p<0,0001. Pacienti liečení metylnaltrexóniumbromidom zaznamenali taktiež vyššiu frekvenciu defekácie v rámci 4 hodín po aspoň 2 z prvých 4 podaní (52 %) než pacienti liečení placebom (9 %); p<0,0001. Konzistencia stolice nebola významne zlepšená u pacientov, ktorí mali mäkkú stolicu pri vstupe do štúdie. V oboch štúdiách sa nezaznamenalo nič, čo by nasvedčovalo rozdielnym vplyvom veku alebo pohlavia na bezpečnosť alebo účinnosť. Vplyv rasy nemohol byť analyzovaný, pretože populácia v štúdii bola prevažne európska (88 %). Pretrvávanie účinku bolo preukázané v štúdii 302, v ktorej bol defekačný účinok rovnaký od 1. dávky až po 7. dávku po dobu 2 týždňov dvojito zaslepenej časti. Účinnosť a bezpečnosť metylnaltrexóniumbromidu bola tiež preukázaná v otvorenej fáze liečby podanej od 2. dňa až po 4. týždeň v štúdii 301 a v dvoch otvorených nadstavbových štúdiách (301EXT a 302EXT), v ktorých metylnaltrexóniumbromid bol podávaný podľa potreby po dobu až 4 mesiacov (iba 8 pacientov až po tento bod). Celkovo zo 136, 21 a 82 pacientov dostalo aspoň jednu otvorenú dávku v štúdiách 301, 301EXT a 302EXT v uvedenom poradí. Relistor sa podával každých 3,2 dní (medián dávkovacieho intervalu s rozsahom 1-39 dní). Miera defekačného účinku u pacientov pokračujúcich v liečbe ostala počas nadstavbovej štúdie rovnaká. V týchto štúdiách nebol preukázaný žiadny signifikantný vzťah medzi východiskovou dávkou opiátov a defekačnám účinkom u pacientov liečených metylnaltrexóniumbromidom. Navyše, medián dennej dávky opiátov sa významne nelíšil od východiskovej, či už u pacientov liečených metylnaltrexóniumbromidom alebo pacientov liečených placebom. Taktiež neboli pozorované žiadne klinicky relevantné zmeny v intenzite bolesti oproti východiskovej u pacientov liečených metylnaltrexóniumbromidom alebo placebom. Účinky na repolarizáciu srdca V dvojito zaslepenej, randomizovanej EKG štúdii s paralelnými skupinami s jednou podkožnou dávkou metylnaltrexóniumbromidu (0,15, 0,30 a 0,50 mg/kg) u 207 zdravých dobrovoľníkov nebol zaznamenaný žiadny náznak predĺženia QT/QTc ani žiadny dôkaz účinku na sekundárne parametre EKG či morfológiu krivky v porovnaní s placebom a pozitívnou kontrolou (perorálne podaný moxifloxacín v dávke 400 mg).