JINARC 15MG+45MG Tableta

Farmakoterapeutická skupina: diuretika, antagonisté vasopresinu, ATC kód: C03XA01 Mechanismus účinku Tolvaptan je antagonista vazopresinu, který specificky blokuje vazbu arginin vazopresinu (AVP) na receptorech V2 distálních částí nefronu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Afinita tolvaptanu k humánnímu V2-receptoru je 1,8krát vyšší než nativního AVP. Farmakodynamické účinky Farmakodynamický efekt tolvaptanu byl posuzován u zdravých subjektů a u subjektů s PCHLAD napříč stadii CKD 1 až 4. Efekt na clearance volné vody a objem moči je průkazný u všech stadií CKD s menším absolutním efektem v pozdějších stadiích, který odpovídá klesajícímu počtu plně funkčních nefronů. Akutní redukce průměrného celkového objemu ledvin byla pozorována po 3týdenní léčbě u všech stadií CKD v rozsahu od −4,6 % u CKD stadia 1 do −1,9 % u CKD stadia 4. Klinická účinnost a bezpečnost Primární význam v klinickém programu vývoje tablet tolvaptanu v léčbě PCHLAD má samostatné pivotní, mezinárodní, randomizované, placebem kontrolované klinické studii fáze 3, ve kterém byla porovnána dlouhodobá bezpečnost a účinnost režimu perorální rozdělené dávky tolvaptanu (s titrací mezi 60 mg/den a 120 mg/den) s placebem u 1445 dospělých pacientů s PCHLAD. Celkem bylo celosvětově provedeno 14 klinických hodnocení s tolvaptanem s cílem podpořit indikaci PCHLAD, včetně 8 klinických hodnocení v USA, 1 v Nizozemsku, 3 v Japonsku, 1 v Koreji a včetně mezinárodní pivotní klinické studie fáze 3. Pivotní klinická studie fáze 3 (TEMPO 3:4, 156-04-251) zahrnovala subjekty ze 129 center v Severní a Jižní Americe, Japonsku, Evropě a dalších zemích. Primárním cílem této klinické studie bylo posoudit dlouhodobou účinnost tolvaptanu u PCHLAD pomocí rychlosti změny celkového objemu ledvin (TKV, normalizovaná hodnota v procentech) u subjektů léčených tolvaptanem a placebem. Do tohoto klinického hodnocení bylo randomizováno celkem 1445 dospělých pacientů (věk 18 let až 50 let) s průkazem rychle progredujícího časného PCHLAD (splňujícího modifikovaná Ravinova kritéria, TKV ≥ 750 ml, odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min). Tito pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 na tolvaptan nebo placebo. Pacienti byli léčeni po dobu maximálně 3 let. Skupiny na tolvaptanu (n = 961) a na placebu (n = 484) byly rovnoměrné s ohledem na pohlaví s průměrným věkem 39 let. Podle zařazovacích kritérií byli vybráni pacienti, kteří měli ve výchozím stavu průkaznou časnou progresi onemocnění. Při vstupu měli pacienti průměrnou odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (eGFR) 82 ml/min/1,73 m 2 (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration – CKD-EPI); 79 % mělo hypertenzi a průměrnou TKV 1692 ml (972 ml/m po korekci podle tělesné výšky). Přibližně 35 % subjektů mělo CKD stadia 1, 48 % CKD stadia 2 a 17 % CKD stadia 3 (eGFR CKD-EPI ). Tato kritéria byla vhodná pro obohacení populace klinického hodnocení o pacienty, kteří měli rychlou progresi, nicméně analýzy podskupin založené na stratifikačních kritériích (věk, TKV, GFR, albuminurie, hypertenze) naznačily, že prediktorem rychlejší progrese onemocnění je přítomnost těchto rizikových faktorů v mladším věku. Výsledky primárního cílového parametru, rychlosti změny TKV u pacientů randomizovaných na tolvaptan (normalizované jako procentuální hodnoty, %) vůči pacientům na placebu, byly vysoce statisticky signifikantní. Rychlost zvýšení TKV během 3 let byla signifikantně nižší u pacientů léčených tolvaptanem než u subjektů, které dostávaly placebo: 2,80 % za rok versus 5,51 % za rok, v uvedeném pořadí (poměr geometrického průměru 0,974; 95 % CI 0,969 až 0,980; p < 0,0001). Předem specifikované sekundární cílové parametry byly testovány sekvenčně. Klíčový sekundární kompozitní cílový parametr (progrese PCHLAD) byl čas do vícečetných událostí naznačujících progresi: Zhoršení funkcí ledvin (definované jako perzistující [hodnocené minimálně během 2 týdnů] 25 % redukce recipročního kreatininu v séru během léčby [od ukončení titrace do poslední návštěvy při léčbě]) Medicínsky signifikantní bolesti ledvin (definované jako bolesti vyžadující předepsanou pracovní neschopnost, analgetika poslední záchrany, narkotika a antinociceptivní, radiologickou nebo chirurgickou intervenci) Zhoršení hypertenze Zhoršení albuminurie Relativní počet událostí souvisejících s PCHLAD poklesl o 13,5 % u pacientů léčených tolvaptanem, (poměr rizika, 0,87; 95 % CI, 0,78 až 0,97; p = 0,0095). Výsledek klíčového sekundárního kompozitního cílového parametru lze primárně přisoudit účinku na zhoršení funkcí ledvin a medicínsky signifikantní bolesti ledvin. Události související s renálními funkcemi byly o 61,4 % méně pravděpodobné u tolvaptanu ve srovnání s placebem (poměr rizika, 0,39; 95 % CI, 0,26 až 0,57; nominální hodnota p < 0,0001), zatímco události související s bolestí ledvin byly o 35,8 % méně pravděpodobné u pacientů léčených tolvaptanem (poměr rizika, 0,64; 95 % CI, 0,47 až 0,89; nominální hodnota p = 0,007). Naproti tomu nebyl prokázán žádný efekt tolvaptanu na progresi hypertenze či albuminurie. TEMPO 4:4 je otevřená návazná studie, do níž bylo zařazeno 871 absolventů studie TEMPO 3:4 ze 106 pracovišť ve 13 zemích. V této klinické studii byla ověřována bezpečnost, TKV a eGFR u pacientů léčených tolvaptanem po 5 let (raná léčba) v porovnání s pacienty léčenými po tři roky placebem a další dva roky tolvaptanem (opožděná léčba). U primárního cílového parametru TKV nebylo přihlíženo k rozdílům (−1,7 %) mezi časnou a opožděnou léčbou ve změně po pěti letech léčení (předem stanovený práh statistické významnosti činil p = 0,3580). Trajektorie růstu TKV u obou skupin byla oproti placebu v prvních třech letech pomalejší, což signalizuje podobně příznivý účinek u obou skupin léčených tolvaptanem. Analýza sekundárního cílového parametru ověřující přetrvání pozitivních účinků na funkci ledvin ukázala, že během otevřené léčby lze udržet hodnotu eGFR dosaženou na konci pivotní studie TEMPO 3:4 (3,01 až 3,34 ml/min/1,73 m 2 , zjištěno na návazných kontrolách 1 a 2). Tento rozdíl byl zachován i v předem definované analýze MMRM (model smíšených efektů u opakovaného měření – 3,15 ml/min/1,73 m 2 , 95% CI 1,462 - 4,836, p = 0,0003) a v analýzách citlivosti, do nichž byly projektovány hodnoty eGFR ze začátku léčby (2,64 ml/min/1,73 m 2 , 95% CI 0,672 - 4,603, p = 0,0086). Tyto údaje naznačují, že tolvaptan může zpomalit zhoršování funkce ledvin a že tento přínos trvá po celou dobu léčby. Dlouhodobé údaje nejsou v současnosti k dispozici, nelze tedy posoudit, zda dlouhodobá léčba tolvaptanem bude i nadále brzdit zhoršování funkce ledvin a mít vliv na klinické projevy PCHLAD, včetně oddálení terminálního onemocnění ledvin. U většiny pacientů vstupujících do otevřené návazné studie (TEMPO 4:4) byla provedena genotypizace genů PKD1 a PKD2, výsledky však nejsou dosud známy. Dva další roky léčby tolvaptanem navíc znamenají celkem pět let této léčby bez jakýchkoli nových bezpečnostních problémů. Multicentrická, mezinárodní, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 s randomizovaným stažením s číslem 156-13-210 srovnávala účinnost a bezpečnost tolvaptanu (45 až 120 mg/denně) s placebem u pacientů schopných snášet tolvaptan během pětitýdenní titrace a období náběhu tolvaptanu. Hodnocení využívalo mechanismus randomizovaného stažení ke zvýšení procenta pacientů, kteří byli schopni snášet tolvaptan po dobu 5 týdnů, což bylo jednoduše zaslepené předrandomizační období sestávající z 2týdenního období titrace a 3týdenního období náběhu léku. Tento mechanismus byl využit k minimalizaci časného vyřazení pacientů a chybějících údajů v cílových parametrech studie. Celkem 1 370 pacientů (ve věku 18 let až 65 let) s CKD s eGFR od 25 do 65 ml/min/1,73 m 2 , pokud jim bylo méně než 56 let; nebo s eGFR od 25 do 44 ml/min/1,73 m 2 , a poklesem eGFR o >2,0 ml/min/1,73 m 2 /ročně, pokud jim bylo 56 let až 65 let, bylo randomizováno buďto k užívání tolvaptanu (n = 683), nebo placeba (n = 687) a bylo léčeno po dobu 12 měsíců. Pro randomizované subjekty byla výchozí průměrná hodnota eGFR 41 ml/min/1,73 m 2 (CKD-EPI) a TKV v anamnéze (k dispozici u 318 (23 %) subjektů) v průměrné hodnotě 2 026 ml. Přibližně 5 %, mělo eGFR 60 ml/min/1,73 m 2 nebo vyšší (CKD stádium 2), 75 % nebo méně než 60 a vyšší než 30 ml/min/1,73 m 2 (CKD stádium 3) a 20 % méně než 30, ale více než 15 ml/min/1,73 m 2 (CKD stádium 4). CKD stádium 3 lze dále rozdělit na stádium 3a (eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 až méně než 60 ml/min/1,73 m 2 , u 30 % pacientů) a stádium 3b (eGFR v rozmezí 30-45 ml/min/1,73 m 2 , u 45 % pacientů). Primárním cílovým parametrem studie byla změna v eGFR od doby před léčbou do vyšetření po léčbě. U pacientů léčených tolvaptanem byl pokles eGFR výrazně menší než u pacientů s placebem (p < 0,0001). Léčebný rozdíl ve změně eGFR pozorovaný v tomto hodnocení je 1,27 ml/min/1,73 m 2 , což představuje 35% snížení změny u eGFR (resp. v průměru jejích nejmenších čtverců). Absolutní pokles činil 2,34 ml/min/1,73 m 2 ve skupině s tolvaptanem a −3,61 ml/min/1,73 m 2 ve skupině s placebem a byl pozorován během jednoho roku. Hlavním sekundárním cílovým parametrem bylo srovnání účinnosti léčby tolvaptanem a placebem ve zmírnění ročního poklesu eGFR ve všech měřených časových bodech klinického hodnocení. Tyto údaje také prokázaly významný přínos tolvaptanu ve srovnání s placebem (p < 0,0001). Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů u jednotlivých skupin pacientů v různých fázích chronického onemocnění ledvin přinesla podobné, konzistentně příznivé léčebné účinky oproti placebu, a to u pacientů ve fázi 2, 3a, 3b a v časné fázi 4 (eGFR 25 až 29 ml/min/1,73 m 2 ) ve srovnání s počátkem léčby. Analýza předem specifikovaných podskupin zjistila, že tolvaptan má menší účinek u pacientů starších 55 let, což je malá skupina se znatelně pomalejším poklesem eGFR. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s tolvaptanem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace trpící onemocněním s polycystickými ledvinami (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).