Jinarc 15 mg, 45 mg tablety

Farmakoterapeutická skupina: Diuretiká, antagonisti vazopresínu, ATC kód: C03XA01. Mechanizmus účinku Tolvaptán je antagonista vazopresínu, ktorý špecificky blokuje väzbu arginínvazopresínu (AVP) na receptory V2 v distálnych častiach nefrónu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Afinita tolvaptánu k ľudskému receptoru V2 je 1,8-krát vyššia ako afinita natívneho AVP. Farmakodynamické účinky Farmakodynamické účinky tolvaptánu sa stanovili u zdravých ľudí a pacientov s ADPKD v štádiu CKD 1 až 4.Účinky na klírens voľnej vody a objem moču sú zjavné vo všetkých štádiách CKD, pričom v neskorších štádiách sa pozorovali slabšie celkové účinky, čo zodpovedá klesajúcemu počtu plne funkčných nefrónov. Pozorovalo sa aj akútne zníženie priemerného celkového objemu obličiek po 3 týždňoch liečby vo všetkých štádiách CKD v rozmedzí od –4,6 % v štádiu 1 do –1,9 % v štádiu 4. Klinická účinnosť a bezpečnosť Hlavným prvkom klinického programu vývoja tabliet tolvaptánu na liečbu ADPKD je jedno hlavné nadnárodné randomizované placebom kontrolované skúšanie 3. fázy, v ktorom sa dlhodobá bezpečnosť a účinnosť režimov perorálnej delenej dávky tolvaptánu (titrovanej medzi 60 mg/deň a 120 mg/deň) porovnávala s placebom u 1 445 dospelých pacientov s ADPKD. Celkovo sa na celom svete uskutočnilo 14 klinických skúšaní s tolvaptánom na podporu indikácie ADPKD vrátane 8 skúšaní v USA, 1 v Holandsku, 3 v Japonsku, 1 v Južnej Kórei a nadnárodného hlavného skúšania 3. fázy. Hlavné skúšanie 3. fázy (TEMPO 3:4, 156-04-251) zahŕňalo pacientov zo 129 centier v Severnej a Južnej Amerike, Japonsku, Európe a ďalších krajinách. Hlavným cieľom tohto skúšania bolo vyhodnotiť dlhodobú účinnosť tolvaptánu u pacientov s ADPKD liečených tolvaptánom v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo na základe miery zmeny celkového objemu obličiek (total kidney volume, TKV) (normalizovanej ako percento, %).V tomto skúšaní sa celkovo 1 445 dospelých pacientov (vo veku 18 rokov až 50 rokov) s preukázaným rýchlo postupujúcim skorým ADPKD (ktorí spĺňali upravené Ravineho kritériá, TKV) ≥ 750 ml, odhadovaný klírens kreatinínu ≥ 60 ml/min.) randomizovalo v pomere 2:1 na liečbu tolvaptánom alebo placebom. Dĺžka liečby pacientov bola až 3 roky. Skupiny s tolvaptánom (n = 961) a placebom (n = 484) si zodpovedali z hľadiska pohlavia a priemerného veku 39 rokov. Podľa kritérií pre zaradenie sa identifikovali pacienti, u ktorých sa na začiatku skúšania preukázalo skoré štádium ochorenia. Na začiatku skúšania mali pacienti priemernú odhadovanú rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) 82 ml/min./1,73 m 2 (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration, CKD-EPI), pričom 79 % pacientov malo hypertenziu a priemerná hodnota TKV bola 1 692 ml (972 ml/m po úprave podľa výšky). Približne 35 % pacientov malo CKD v štádiu 1, 48 % CKD v štádiu 2 a 17 % CKD v štádiu 3 (eGFR CKD-EPI ). Kým tieto kritériá boli užitočné na obohatenie skúmanej populácie o pacientov s rýchlym postupom ochorenia, analýzy podskupín na základe kritérií stratifikácie (vek, TKV, GFR, albuminúria, hypertenzia) ukázali, že prítomnosť týchto rizikových faktorov v mladšom veku predpovedá rýchlejší postup ochorenia. Výsledky primárneho sledovaného parametra, teda pomeru miery zmeny TKV u pacientov randomizovaných do skupiny s tolvaptánom (normalizovanej ako percento, %) voči rýchlosti zmeny u pacientov užívajúcich placebo, boli vysoko štatisticky významné. Miera nárastu TKV počas 3 rokov bola výrazne nižšia u pacientov liečených tolvaptánom ako u pacientov, ktorí dostávali placebo: 2,80 % za rok oproti 5,51 % za rok (pomer geometrického priemeru 0,974, 95 % IS 0,969 až 0,980, p < 0,0001). Postupne sa testovali aj vopred stanovené sekundárne sledované parametre. Kľúčovým sekundárnym zloženým sledovaným parametrom (postup ADPKD) bol čas do výskytu rôznych udalostí poukazujúcich na klinický postup ochorenia: Zhoršenia funkcie obličiek (definovaného ako pretrvávajúce [opakujúce sa aspoň 2 týždne] zníženie hladiny recipročného kreatinínu v sére o 25 % v priebehu liečby [od konca titrácie do poslednej návštevy počas užívania lieku]), Medicínsky významnej bolesti obličiek (definovanej ako bolesť vyžadujúca práceneschopnosť, analgetiká poslednej záchrany, narkotiká a antinociceptíva, rádiologické alebo chirurgické zákroky), Zhoršenia hypertenzie, Zhoršenia albuminúrie. Relatívna miera udalostí súvisiacich s ADPKD sa znížila o 13,5 % u pacientov liečených tolvaptánom (pomer nebezpečenstva 0,87, 95 % IS 0,78až0,97, p = 0,0095). Výsledok kľúčového sekundárneho zloženého sledovaného parametra sa primárne pripisuje účinkom na zhoršenie funkcie obličiek a medicínsky významnú bolesť obličiek. Udalosti súvisiace s funkciou obličiek sa v prípade tolvaptánu vyskytovali s pravdepodobnosťou o 61,4 % menšou ako v prípade placeba (pomer nebezpečenstva 0,39, 95 % IS 0,26až0,57, nominálna p < 0,0001), kým udalosti súvisiace s bolesťou obličiek sa v prípade tolvaptánu vyskytovali s pravdepodobnosťou menšou o 35,8 % (pomer nebezpečenstva 0,64, 95 % IS 0,47až0,89, nominálna p = 0,007). Naopak, tolvaptán nemal žiadny vplyv na postup hypertenzie ani albuminúrie. TEMPO 4:4 je otvorená rozšírená štúdia zahŕňajúca 871 účastníkov, ktorí dokončili štúdiu TEMPO 3:4 na 106 pracoviskách v 13 krajinách. Toto skúšanie hodnotilo účinky tolvaptánu na bezpečnosť, TKV a eGFR u účastníkov dostávajúcich aktívnu liečbu po dobu 5 rokov (včasné liečenie), v porovnaní s účastníkmi, ktorí boli liečení placebom po dobu 3 rokov a potom prešli na aktívnu liečbu po dobu 2 rokov (oneskorené liečenie). Primárny výsledok pre TKV nepreukázal rozdiel (–1,7 %) pri 5-ročnej liečbe medzi účastníkmi so včasnou a oneskorenou liečbou pri vopred definovanom prahu štatistického významu (p = 0,3580). Rastová trajektória TKV u oboch skupín sa spomalila v relatívnom pomere k placebu počas prvých 3 rokov, čo naznačujte, že účastníci so včasnou aj oneskorenou liečbou tolvaptánom mali podobný stupeň prínosu. Sekundárny výsledok testoval pretrvávanie pozitívnych účinkov na funkciu obličiek a preukázal, že pretrvávanie eGFR pozorované na konci TEMPO 3:4 pivotného skúšania (3,01 až 3,34 ml/min/1,73 m 2 pri kontrolnej návšteve 1 a 2) je možné zachovať počas otvorenej liečby. Tento rozdiel sa udržal pri vopred definovanej analýze Mixed effect Model Repeat Measurement (MMRM) (3,15 ml/min/1,73 m 2 , 95 %CI 1,462 až 4,836, p = 0,0003) a aj pri analýzach citlivosti, pri ktorých boli údaje eGFR prenesené vpred (2,64 ml/min/1,73 m 2 , 95 %CI 0,672 až 4,603, p = 0,0086). Tieto údaje naznačujú, že tolvaptán môže spomaľovať pokles funkcie obličiek a tieto prínosy pretrvávajú počas trvania liečby. Dlhodobejšie údaje nie sú momentálne dostupné, aby preukázali, či dlhodobá liečba tolvaptánom pokračuje v spomaľovaní rýchlosti poklesu funkcie obličiek a ovplyvňujte klinické výsledky ADPKD, vrátane oneskoreného nástupu koncového štádia ochorenia obličiek. Genotypizácia génov PKD1 a PKD2 bola vykonaná u väčšiny pacientov, ktorí vstúpili do otvorenej rozšírenej štúdie (TEMPO 4:4), výsledky však ešte nie sú známe. Po ďalších 2 rokoch liečby tolvaptánom, čiže celkovej liečbe tolvaptánom v trvaní 5 rokov, neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné signály. Multicentrické, medzinárodné, placebom kontrolované, dvojito zaslepené skúšanie fázy 3 s randomizovane ukončenou účasťou 156-13-210 porovnávalo účinnosť a bezpečnosť tolvaptánu (45 mg/deň až 120 mg/deň) s placebom u pacientov, ktorí znášali tolvaptán počas 5-týždňového obdobia titrácie a úvodného podávania tolvaptánu. Skúšanie malo dizajn randomizovaného ukončenia účasti pre obohatenie o pacientov, ktorí dokázali tolerovať tolvaptán počas 5-týždňového jednoducho zaslepeného obdobia pred randomizáciou, ktoré zahŕňalo 2-týždňové obdobie titrácie a 3-týždňové úvodné obdobie. Dizajn slúžil na minimalizáciu vplyvu predčasného ukončenia a nedostatku údajov o výsledkoch skúšania. Celkovo 1 370 pacientov (vo veku 18 rokov až 65 rokov) s CKD s eGFR v rozsahu 25 až 65 ml/min/1,73 m 2 , ak boli mladší ako 56 rokov alebo s eGFR v rozsahu 25 až 44 ml/min/1,73 m 2 a s poklesom eGFR > 2,0 ml/min/1,73 m 2 /rok, ak boli vo veku 56 rokov až 65 rokov, bolo randomizovaných na tolvaptán (n = 683) alebo placebo (n = 687) a boli liečení po dobu 12 mesiacov. U randomizovaných účastníkov bola východisková priemerná eGFR 41 ml/min/1,73 m 2 (CKD-EPI) a celkový objem obličiek v minulosti, dostupný u 318 (23 %) účastníkov, bol v priemere 2 026 ml. Približne 5 % malo eGFR 60 ml/min/1,73 m 2 alebo vyššiu (CKD štádium 2), 75% malo eGFR nižšiu ako 60 a vyššiu ako 30 ml/min/1,73 m 2 (CKD štádium 3) a 20 % malo eGFR nižšiu ako 30, ale vyššiu ako 15 ml/min/1,73 m 2 (CKD štádium4). CKD v štádiu 3 je možné ďalej rozdeliť na štádium 3a 30 %, (eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 až menej ako 60 ml/min/1,73 m 2 ) a štádium 3b 45 %, (eGFR v rozsahu 30 až 45 ml/min/1,73 m 2 ). Primárnym výsledkom štúdie bola zmena eGFR z východiskovej úrovne pred liečbou na hodnotenie po liečbe. U pacientov liečených tolvaptánom bolo zníženie eGFR menej výraznejšie ako u pacientov liečených placebom (p < 0,0001). Liečebný rozdiel v zmene eGFR pozorovanej v tomto skúšaní je 1,27 ml/min/1,73 m 2 , čo zodpovedá 35 % poklesu priemerov najmenších štvorcov zmeny eGFR −2,34 ml/min/1,73 m 2 v skupine s tolvaptánom v porovnaní s −3,61 ml/min/1,73 m 2 v skupine s placebom pozorované v priebehu jedného roka. Hlavným sekundárnym výsledkom bolo porovnanie účinnosti liečby tolvaptánom v porovnaní s placebom znížením poklesu ročnej krivky eGFR vo všetkých meraných časových bodoch počas štúdie. Tieto údaje preukázali aj výrazný prínos liečby tolvaptánom v porovnaní s placebom (p < 0,0001). Analýza podskupín primárnych a sekundárnych výsledkov podľa štádia CKD preukázala podobné konzistentné účinky liečby vo vzťahu k placebu u účastníkov, ktorí boli na začiatku v štádiu 2, 3a, 3b a v počiatočnom štádiu 4 (eGFR 25 až 29 ml/min/1,73 m 2 ). Vopred špecifikovaná analýza podskupiny naznačila, že tolvaptán má nižší účinok u pacientov starších ako 55 rokov, u malej podskupiny s evidentne pomalšou rýchlosťou poklesu eGFR. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s tolvaptánom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s polycystickým ochorením obličiek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).