BOSENTAN ABDI 125MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX01 Mechanismus účinku Bosentan je duální antagonista endotelinového receptoru (ERA) s afinitou jak k endotelinovému receptoru A, tak k endotelinovému receptoru B (ETA a ETB).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Bosentan snižuje pulmonální i systémovou vaskulární rezistenci, což má za následek zvýšení minutového srdečního objemu bez zvýšení srdeční frekvence. Neurohormon endotelin-1 (ET-1) je jedním z nejúčinnějších známých vazokonstriktorů, může také způsobit fibrózu, proliferaci buněk, srdeční hypertrofii a přestavbu a působí prozánětlivě. Tyto účinky jsou zprostředkovány vazbou endotelinu na receptory ETA a ETB lokalizované v endotelu a buňkách hladkých svalů cév. Koncentrace ET-1 ve tkáních a plazmě jsou zvýšeny při různých kardiovaskulárních poruchách a onemocněních pojivové tkáně včetně plicní arteriální hypertenze, sklerodermie, akutního a chronického srdečního selhání, ischemie myokardu, systémové hypertenze a aterosklerózy, což svědčí o patogenní úloze ET-1 při těchto onemocněních. Při plicní arteriální hypertenzi a srdečním selhání za nepřítomnosti antagonismu na endotelinovém receptoru jsou zvýšené koncentrace ET-1 v silné korelaci se závažností a prognózou těchto onemocnění. Bosentan soutěží s vazbou ET-1 a jiných ET peptidů na receptory ETA i ETB, přičemž afinita k receptorům ETA (Ki = 4,1–43 nanomolů) je mírně vyšší než afinita k receptorům ETB (Ki = 38–730 nanomolů). Bosentan je specifickým antagonistou receptorů ET a na jiné receptory se neváže. Účinnost Zvířecí modely U zvířecích modelů plicní hypertenze snížilo chronické perorální podávání bosentanu plicní cévní rezistenci a zvrátilo plicní vaskulární rezistenci a hypertrofii pravé komory. U zvířecího modelu plicní fibrózy bosentan snižoval ukládání kolagenu v plicích. Účinnost u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie u 32 (studie AC-052-351) a 213 (studie AC-052-352, [BREATHE-1]) dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí stupně III–IV podle funkční klasifikace WHO (primární plicní hypertenzí nebo plicní hypertenzí sekundární především ke sklerodermii). Po čtyřech týdnech podávání bosentanu 62,5 mg dvakrát denně byly udržovacími dávkami hodnocenými v těchto studiích 125 mg dvakrát denně ve studii AC-052-351 a 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně ve studii AC-052-352. Bosentan byl přidán ke stávající terapii pacientů, která mohla zahrnovat kombinaci antikoagulancií, vazodilatancií (např. blokátorů kalciových kanálů), diuretik, kyslíku a digoxinu, nikoli však epoprostenolu. Kontrolou bylo placebo a stávající terapie. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla pro každou studii změna vzdálenosti dosažené šestiminutovou chůzí ve 12. týdnu v první studii a v 16. týdnu ve druhé studii. V obou studiích vyvolalo podávání bosentanu významné zvýšení zátěžové kapacity. V primárním cílovém parametru každé studie činilo prodloužení vzdálenosti chůze oproti výchozí hodnotě po korekci na placebo 76 metrů (p = 0,02; t-test), respektive 44 metrů (p = 0,0002; Mannův-Whitneyův U test). Rozdíly mezi dvěma skupinami léčenými dávkou 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně nebyly statisticky významné, nicméně ve skupině, které byla podávána dávka 250 mg dvakrát denně, existoval trend směrem ke zlepšení zátěžové kapacity. U podsouboru populace pacientů bylo zlepšení ušlé vzdálenosti znatelné po 4 týdnech terapie, nepochybně evidentní po 8 týdnech terapie a udrželo se až do 28 týdnů dvojitě zaslepené terapie. V retrospektivní analýze respondentů, založené na změnách ušlé vzdálenosti, funkční klasifikaci podle WHO a dušnosti u 95 pacientů randomizovaných do skupiny, která v placebem kontrolovaných studiích dostávala bosentan 125 mg dvakrát denně, bylo zjištěno, že v 8. týdnu došlo u 66 pacientů ke zlepšení, 22 pacientů bylo stabilizovaných a u 7 pacientů došlo ke zhoršení. Z 22 pacientů, kteří byli v 8. týdnu stabilizovaní, došlo u 6 pacientů v 12./16. týdnu ke zlepšení a u 4 pacientů ke zhoršení oproti výchozí hodnotě. Ze 7 pacientů, u kterých došlo 8. týden ke zhoršení, došlo v 12./16. týdnu u 3 pacientů ke zlepšení a u 4 pacientů ke zhoršení oproti výchozí hodnotě. Invazivní hemodynamické parametry byly stanoveny pouze v první studii. Léčba bosentanem vedla k významnému zvýšení srdečního indexu doprovázenému významným snížením plicního arteriálního tlaku, plicní vaskulární rezistence a středního tlaku v pravé síni. Během léčby bosentanem bylo pozorováno zmírnění symptomů plicní arteriální hypertenze. Měření dušnosti během testů chůzí ukázalo u pacientů léčených bosentanem zlepšení. Ve studii AC-052-352 byla u 92 % z 213 pacientů výchozí hodnota klasifikována jako stupeň III a u 8 % jako stupeň IV funkční klasifikace podle WHO. Terapie bosentanem vedla ke zlepšení funkční klasifikace podle WHO u 42,4 % pacientů (placebo 30,4 %). Celková změna funkční klasifikace podle WHO byla během obou studií významně lepší u pacientů léčených bosentanem než u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Ve 28. týdnu byla léčba bosentanem spojena s významným snížením podílu klinického zhoršení ve srovnání s placebem (10,7 % vs. 37,1 %; p = 0,0015). V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii (AC-052-364; [EARLY]) dostávalo 185 pacientů s PAH stupně II podle funkční klasifikace WHO (s průměrnou výchozí hodnotou vzdálenosti dosažené šestiminutovou chůzí 435 m) po dobu 4 týdnů bosentan 62,5 mg dvakrát denně a poté 125 mg dvakrát denně (n = 93), případně po dobu 6 měsíců placebo (n = 92). Do studie byli zařazeni pacienti, kteří pro PAH dosud nebyli léčeni (n = 156) nebo užívali stabilní dávku sildenafilu (n = 29). Přidruženými primárními cílovými parametry byly procentuální změna plicní vaskulární rezistence (PVR) oproti výchozí hodnotě a změna vzdálenosti dosažené šestiminutovou chůzí oproti výchozí hodnotě po šesti měsících v porovnání se skupinou, která dostávala placebo. Následující tabulka uvádí analýzy předem specifikované v protokolu. PVR (dyn. s/cm 5 ) Vzdálenost při šestiminutové chůzi (m) Placebo (n = 88) Bosentan (n = 80) Placebo (n = 91) Bosentan (n = 86) Výchozí hodnota; průměr (SD) 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83) Změna oproti výchozí hodnotě; průměr (SD) 128 (465) -69 (475) -8 (79) 11 (74) Léčebný účinek -22,6 % 19 Meze intervalu 95%spolehlivosti (95% CL) -34, -10 -4, 42 Hladina statistické významnosti p <0,0001 0,0758 CL = meze intervalu spolehlivosti; PVR = plicní vaskulární rezistence; SD = směrodatná odchylka Léčba bosentanem byla spojena se snížením míry klinického zhoršení, definované jako kombinovaný parametr složený z progrese symptomů, hospitalizace pro PAH nebo úmrtí ve srovnání s placebem (poměrné snížení rizika 77 %, 95% interval spolehlivosti 20–94 %, p = 0,0114). Hlavní složkou léčebného účinku bylo zlepšení komponenty progrese symptomů. Ve skupině léčené bosentanem došlo kvůli zhoršení PAH k jedné hospitalizaci a v placebové skupině ke třem hospitalizacím. V průběhu šestiměsíční dvojitě zaslepené studie bylo v každé z obou sledovaných skupin zaznamenáno pouze po jednom úmrtí, závěry ve smyslu přežívání nelze proto vyvodit. Ode všech 173 pacientů, kteří byli léčeni bosentanem v kontrolované fázi a/nebo kteří přešli z placeba na bosentan v otevřené části prodloužené fáze studie EARLY, byly získány dlouhodobé údaje. Průměrná doba trvání léčby bosentanem byla 3,6 ± 1,8 roku (až 6,1 roku), přičemž 73 % pacientů bylo léčeno nejméně 3 roky a 62 % nejméně 4 roky. Pacienti mohli být v otevřené prodloužené části studie léčeni dalšími léky proti PAH podle potřeby. U většiny pacientů byla diagnostikována idiopatická nebo dědičná plicní arteriální hypertenze (61 %). Celkem 78 % pacientů zůstalo ve funkční třídě II podle WHO. Odhady přežití podle Kaplana-Meiera činily 90 % po 3 letech, respektive 85 % po 4 letech od zahájení léčby. Ve stejných časech nebylo u 88 % a 79 % pacientů zaznamenáno zhoršení PAH (definované jako úmrtí ze všech příčin, transplantace plic, síňová septostomie nebo zahájení léčby intravenózními nebo subkutánními prostanoidy). Relativní přínos předchozí léčby placebem ve dvojitě zaslepené fázi a přínos jiných medikací nasazených v otevřené prodloužené části nejsou známy. V prospektivní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (AC- 052-405 [BREATHE-5]) dostávali pacienti s plicní arteriální hypertenzí stupně III podle funkční klasifikace WHO a Eisenmengerovým syndromem sdruženým s vrozeným srdečním onemocněním po 4 týdny bosentan 62,5 mg dvakrát denně a poté po dobu dalších 12 týdnů 125 mg dvakrát denně (n = 37, z nichž 31 mělo obousměrný zkrat převážně zprava doleva). Primárním cílem bylo prokázat, že bosentan nezhoršuje hypoxemii. Po 16 týdnech se průměrná saturace kyslíkem u skupiny užívající bosentan zvýšila o 1,0 % (95% interval spolehlivosti; 0,7–2,8 %) v porovnání se skupinou užívající placebo (n = 17 pacientů), což dokazuje, že bosentan nezpůsobil zhoršení hypoxemie. Průměrná plicní vaskulární rezistence byla u skupiny užívající bosentan významně snížena (s převažujícím účinkem pozorovaným u podskupiny pacientů s obousměrným nitrosrdečním zkratem). Průměrné prodloužení vzdálenosti dosažené šestiminutovou chůzí korigované na placebo po 16 týdnech činilo 53 m (p = 0,0079), což odráží zlepšení zátěžové kapacity. Dvacet šest pacientů pokračovalo v užívání bosentanu ve 24týdenní otevřené prodloužené fázi (AC-052-409) studie BREATHE-5 (průměrné trvání léčby 24,4 ± 2,0 týdne) a účinnost obecně přetrvávala. U 16 pacientů s PAH stupně III funkční klasifikace podle WHO se současnou infekcí HIV byla provedena otevřená, nekomparativní studie (AC-052-362; [BREATHE-4]). Pacienti byli léčeni po 4 týdny bosentanem 62,5 mg dvakrát denně a poté po dobu dalších 12 týdnů 125 mg dvakrát denně. Po 16 týdnech léčby bylo zjištěno významné zlepšení zátěžové kapacity oproti výchozímu stavu: průměrné prodloužení vzdálenosti dosažené šestiminutovou chůzí činilo 91,4 metru nad průměrných 332,6 metru při výchozím stavu (p < 0,001). Pokud jde o účinky bosentanu na účinnost antiretrovirových léků, nelze učinit žádné závěry (viz také bod 4.4 ). Nejsou studie, které by prokázaly přínos léčby přípravkem Bosentan Abdi na přežití. Kvalita života však byla dlouhodobě sledována u všech 235 pacientů léčených bosentanem ve dvou stěžejních, placebem kontrolovaných, studiích (AC-052-351 a AC-052-352) a/nebo ve dvou jejich nekontrolovaných otevřených prodlouženích. Průměrná doba expozice bosentanu byla 1,9 roku ± 0,7 roku; (min: 0,1 roku; max.: 3,3 roku), přičemž pacienti byli sledováni průměrně 2,0 ± 0,6 roku. Většina pacientů měla diagnostikovánu primární plicní hypertenzi (72 %) a byla zařazena do třídy III podle funkční klasifikace WHO (84 %). V této celkové populaci byly odhady přežití podle Kaplana- Meiera po 1 roku od zahájení léčby bosentanem 93 % a po 2 letech od zahájení léčby 84 %. Odhady přežití byly nižší v podskupině pacientů s PAH, která vznikla sekundárně k systémové skleróze. Odhady mohou být ovlivněny počáteční léčbou epoprostenolem u 43 z 235 pacientů. Studie provedené u dětí s plicní arteriální hypertenzí BREATHE-3 (AC-052-356) Bosentan ve formě potahovaných tablet byl hodnocen v otevřené nekontrolované studii u 19 pediatrických pacientů s plicní arteriální hypertenzí ve věku 3 až 15 let. Tato studie byla původně navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2 ). Pacienti měli primární plicní hypertenzi (10 pacientů) nebo plicní arteriální hypertenzi související s kongenitální srdeční vadou (9 pacientů) a byli při zahájení studie zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně II (n = 15 pacientů, 79 %) nebo stupně III (n = 4 pacienti, 21 %). Pacienti byli na dobu dvanácti týdnů rozděleni do tří hmotnostních skupin a podle toho jim byla stanovena výše dávek bosentanu přibližně 2 mg/kg dvakrát denně. Polovina pacientů v každé skupině byla již léčena intravenózně podávaným epoprostenolem a dávka epoprostenolu zůstala konstantní po celou dobu trvání studie. Hemodynamika byla měřena u sedmnácti pacientů. Průměrné zvýšení výchozích hodnot srdečního indexu bylo 0,5 l/min/m 2 , průměrné snížení průměrného plicního arteriálního tlaku bylo 8 mmHg a průměrné snížení plicní vaskulární rezistence (PVR) bylo 389 dyn·s·cm -5 . Tato hemodynamická zlepšení výchozích hodnot byla při souběžném podávání epoprostenolu nebo bez něj podobná. Změny výchozích hodnot parametrů zátěžové kapacity byly ve 12. týdnu vysoce variabilní a žádná z nich nebyla významná. FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) Studie FUTURE 1 byla otevřenou, nekontrolovanou studií, která byla provedena s bosentanem ve formě dispergovatelných tablet podávaným v udržovací dávce 4 mg/kg dvakrát denně 36 pacientům od 2 do 11 let věku. Studie byla primárně navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2 ). Na začátku studie měli pacienti idiopatickou (31 pacientů [86 %]) nebo familiární (5 pacientů [14 %]) PAH a byli zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně II (n = 23 pacientů, 64 %) nebo stupně III (n = 13 pacientů, 36 %). Ve studii FUTURE 1 byla střední doba expozice hodnocené léčbě 13,1 týdne (rozmezí: 8,4 až 21,1). 33 z těchto pacientů byla poskytnuta pokračující léčba bosentanem ve formě dispergovatelných tablet v dávce 4 mg/kg dvakrát denně v nekontrolované prodloužené fázi studie FUTURE 2 po střední dobu celkového trvání léčby 2,3 roku (rozmezí: 0,2 až 5,0 roku). Na začátku studie FUTURE 1 užívalo 9 pacientů epoprostenol. U 9 pacientů byla během studie nově zahájena léčba specifická pro PAH. Odhad nepřítomnosti zhoršení PAH (úmrtí, transplantace plic nebo hospitalizace kvůli zhoršení PAH) dle Kaplana-Meiera po 2 letech byl 78,9 %. Odhad celkového přežití dle Kaplana-Meiera po 2 letech byl 91,2 %. FUTURE 3 (AC-052-373) V této otevřené, randomizované studii se 32 mg bosentanu ve formě dispergovatelných tablet bylo 64 dětí se stabilní PAH ve věku od 3 měsíců do 11 let randomizováno do skupiny léčené po dobu 24 týdnů bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (n = 33) nebo 2 mg/kg třikrát denně (n = 31). 43 dětí (67,2 %) bylo ve věku ≥ 2 roky až 11 let, 15 dětí (23,4 %) bylo ve věku mezi 1 a 2 roky a 6 dětí (9,4 %) bylo ve věku mezi 3 měsíci a 1 rokem. Studie byla primárně navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2 ), přičemž cílové parametry účinnosti byly pouze exploratorní. Etiologie PAH, podle klasifikace Dana Point, zahrnovala idiopatickou PAH (46 %), dědičnou PAH (3 %), PAH související s korektivním chirurgickým zákrokem na srdci (38 %) a PAH-městnavé srdeční selhání související s levo-pravými zkraty, včetně Eisenmengerova syndromu (13 %). Na začátku léčby hodnoceným přípravkem byli pacienti zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně I (n = 19 pacientů, 29 %), stupně II (n = 27 pacientů, 42 %) nebo stupně III (n = 18 pacientů, 28 %). Při vstupu do studie byli pacienti léčeni léčivými přípravky proti PAH (nejčastěji samotným inhibitorem PDE-5 [sildenafil] [35,9 %], samotným bosentanem [10,9 %] a u 10,9 % pacientů kombinací bosentanu, iloprostu a sildenafilu) a v průběhu studie pokračovali ve své léčbě PAH. Na začátku studie byla méně než polovina zařazených pacientů (45,3 % = 29/64) léčena bosentanem samotným nekombinovaným s dalšími léčivými přípravky proti PAH. Během 24 týdnů hodnocené léčby 40,6 % pacientů (26/64) setrvalo na monoterapii bosentanem, aniž by u nich došlo ke zhoršení. Analýza celkové zahrnuté populace (64 pacientů) prokázala, že většina zůstala během doby léčby přinejmenším stabilní (tj. bez zhoršení) na základě nepediatrického specifického funkčního hodnocení dle WHO (97 % dvakrát denně, 100 % třikrát denně) a na základě lékařova celkového klinického dojmu (94 % dvakrát denně, 93 % třikrát denně). Odhad nepřítomnosti zhoršení PAH (úmrtí, transplantace plic nebo hospitalizace kvůli zhoršení PAH) dle Kaplana-Meiera po 24 týdnech byl 96,9 % ve skupině s podáváním dvakrát denně a 96,7 % ve skupině s podáváním třikrát denně. Při podávání dávky 2 mg/kg třikrát denně v porovnání s dávkou 2 mg/kg dvakrát denně nebyl prokázán žádný klinický přínos. Studie provedená u novorozenců s přetrvávající plicní hypertenzí novorozenců (PPHN): FUTURE 4 (AC-052-391) Šlo o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou randomizovanou studii u předčasně nebo v termínu narozených novorozenců (gestační věk 36 až 42 týdnů) s PPHN. Pacienti se suboptimální odpovědí na inhalovaný oxid dusnatý (iNO) navzdory nejméně 4 hodinám kontinuální léčby byli léčeni bosentanem ve formě dispergovatelných tablet v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (N = 13) nebo placebem (N = 8) podávaným nasogastrickou sondou jako přídatná léčba k iNO do kompletního vysazení iNO nebo do selhání léčby (definované jako potřeba extrakorporální membránové oxygenace [ECMO] nebo nasazení alternativního plicního vasodilatátoru) po dobu maximálně 14 dní. Střední doba expozice hodnocené léčbě byla 4,5 (rozmezí: 0,5 až 10,0) dní ve skupině léčené bosentanem a 4,0 (rozmezí: 2,5 až 6,5) dní ve skupině léčené placebem. Výsledky u této populace nenaznačily dodatečný přínos bosentanu: střední doba do úplného vysazení iNO byla 3,7 dne (meze intervalu 95% spolehlivosti [CLs] 1,17, 6,95) u bosentanu a 2,9 dne (95% CLs 1,26, 4,23) u placeba (p = 0,34). střední doba do úplného vysazení mechanické ventilace byla 10,8 dne (95% CLs 3,21, 12,21 dne) u bosentanu a 8,6 dne (95% CLs 3,71, 9,66 dne) u placeba (p = 0,24). u jednoho pacienta ve skupině léčené bosentanem došlo k selhání léčby (potřeba ECMO podle definice dle protokolu), což bylo stanoveno na základě zvyšujících se hodnot oxygenačního indexu během 8 hodin po první dávce hodnoceného léčiva. Tento pacient se během 60 dní následného pozorování uzdravil. Kombinace s epoprostenolem Kombinace bosentanu a epoprostenolu byla sledována ve dvou studiích: AC-052-355 (BREATHE-2) a AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, paralelně uspořádaná studie bosentanu oproti placebu u 33 pacientů se závažnou plicní arteriální hypertenzí, kteří byli souběžně léčeni epoprostenolem. AC-052-356 byla otevřená, nekontrolovaná studie; 10 z 19 pediatrických pacientů bylo během dvanáctitýdenní studie léčeno souběžně bosentanem a epoprostenolem. Bezpečnostní profil kombinace se nelišil od očekávaného profilu u každého přípravku a kombinovaná terapie byla u dětí i dospělých dobře tolerována. Klinický přínos kombinace nebyl prokázán. Systémová skleróza s probíhajícím vředovým onemocněním prstů Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie u 122 (Studie AC-052-401 [RAPIDS-1] a 190 (Studie AC-052-331 [RAPIDS-2]) dospělých pacientů se systémovou sklerózou a vředovým onemocněním prstů (buď stávající vředy na prstech nebo vředy na prstech během posledního roku v anamnéze). Ve studii AC-052-331 museli pacienti mít na prstu alespoň jeden vřed nedávného původu, přičemž napříč oběma studiemi mělo 85 % pacientů při zahájení studie stávající vředové onemocnění prstů. Po 4 týdnech podávání bosentanu 62,5 mg dvakrát denně byla hodnocená udržovací dávka v obou těchto studiích 125 mg dvakrát denně. Trvání dvojitě zaslepené terapie bylo 16 týdnů ve studii AC-052-401 a 24 týdnů ve studii AC-052-331. Základní způsoby léčby systémové sklerózy a vředů na prstech byly povoleny, pokud byly konstantní po dobu alespoň 1 měsíce před zahájením léčby a během období dvojitě zaslepené studie. Počet nových vředů na prstech od zahájení do skončení studie byl v obou studiích primárním parametrem účinnosti. Léčba bosentanem vedla ve srovnání s placebem k menšímu počtu nových vředů na prstech v průběhu studie. Ve studii AC-052-401 se během 16 týdnů dvojitě zaslepené terapie vyvinulo v průměru 1,4 nových vředů na prstech oproti 2,7 nových vředů na prstech ve skupině dostávající placebo (p = 0,0042). Ve studii AC-052-331 byly během 24 týdnů dvojitě zaslepené terapie odpovídající hodnoty 1,9 oproti 2,7 nových vředů na prstech (p = 0,0351). V obou studiích měli pacienti léčení bosentanem nižší pravděpodobnost vývoje nových vředů na prstech v průběhu studie a byla u nich delší doba, než se vyvinul nový vřed na prstech, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. Tento účinek bosentanu na snížení počtu nových vředů na prstech byl výraznější u pacientů s četnými vředy na prstech. V žádné z těchto 2 studií nebyl pozorován žádný účinek na dobu hojení vředů na prstech.