Bosentan Accord 125 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: iné antihypertenzíva ATC kód: C02KX01 Mechanizmus účinku Bosentan je duálny antagonista receptora pre endotelín (ERA) s afinitou pre endotelínový receptor A a B (ET A a ET B ).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Bosentan znižuje pľúcnu aj systémovú vaskulárnu rezistenciu, čo má za následok zvýšenie minútového objemu srdca bez zvýšenia frekvencie srdca. Neurohormón endotelín-1 (ET-1) je jedným z najúčinnejších známych vazokonstriktorov a môže tiež podporovať fibrózu, proliferáciu buniek, srdcovú hypertrofiu a remodeláciu a pôsobí prozápalovo. Tieto účinky sú sprostredkované väzbou endotelínu na ETA a ETB receptory lokalizované v endoteli a v bunkách hladkého svalstva ciev. Hladina ET-1 v tkanivách a plazme je zvýšená pri rôznych kardiovaskulárnych poruchách a chorobách spojivových tkanív vrátane PAH, sklerodermie, akútneho a chronického zlyhania srdca, ischémie myokardu, systémovej hypertenzie a aterosklerózy, čo naznačuje patogénnu úlohu ET-1 pri týchto ochoreniach. Pri PAH a zlyhaní srdca v neprítomnosti antagonizmu endotelínového receptora zvýšená hladina ET-1 silne koreluje so závažnosťou a prognózou týchto ochorení. Bosentan súťaží s väzbou ET-1 a iných ET peptidov na obidva ETA a ETB receptory, s mierne zvýšenou afinitou k ETA receptorom (Ki = 4,1-43 nanomolov) než k ETB receptorom (Ki = 38- 730 nanomolov). Bosentan je špecifický antagonista ET receptorov, pričom sa neviaže na iné receptory. Účinnosť Zvieracie modely Na zvieracích modeloch pľúcnej hypertenzie dlhodobé perorálne podávanie bosentanu znižovalo pľúcnu vaskulárnu rezistenciu a zvrátilo pľúcnu vaskulárnu a pravokomorovú hypertrofiu. V zvieracom modeli pľúcnej fibrózy znižoval bosentan ukladanie kolagénu v pľúcach. Účinnosť u dospelých pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou Uskutočnili sa dve randomizované, dvojito zaslepené, multicentrické, placebom kontrolované štúdie s 32 (štúdia AC-052-351) a 213 (štúdia AC-052-352, [BREATHE-1]) dospelými pacientmi III.-IV. triedy PAH podľa funkčnej klasifikácie WHO (primárna pľúcna hypertenzia alebo sekundárna pľúcna hypertenzia, najmä pri sklerodermii). Po 4 týždňoch liečby bosentanom v dávke 62,5 mg dvakrát denne boli udržiavacie dávky sledované v týchto štúdiách 125 mg dvakrát denne v AC-052-351 a 125 mg dvakrát denne a 250 mg dvakrát denne v AC- 052-352. Bosentan bol pridaný k aktuálnej terapii pacientov, ktorá mohla obsahovať kombináciu antikoagulancií, vazodilatancií (napr. blokátorov kalciových kanálov), diuretík, kyslíka a digoxínu, ale nie epoprostenolu. Kontrolná skupina dostala k aktuálnej terapii placebo. Primárnym kritériom hodnotenia každej štúdie bola zmena vzdialenosti v teste 6-minútovej chôdze v 12. týždni v prvej štúdii a v 16. týždni v druhej štúdii. V oboch testoch malo liečenie bosentanom za následok významné zvýšenie záťažovej kapacity. Placebom korigované predĺženie vzdialenosti chôdze oproti vstupným hodnotám v zmysle primárneho kritéria hodnotenia každej štúdie bolo 76 metrov (p = 0,02; t-test), resp. 44 metrov (p = 0,0002; Mann- Whitney U test). Rozdiely medzi skupinami so 125 mg dvakrát denne a s 250 mg dvakrát denne neboli štatisticky významné, ale existoval trend smerom ku zlepšeniu záťažovej kapacity v skupine liečenej dávkou 250 mg dvakrát denne. Pri dvojito zaslepenej liečbe u časti pacientov bolo zlepšenie v teste predĺženia vzdialenosti chôdze zreteľné po 4 týždňoch liečby, zjavné po 8 týždňoch a udržalo sa až do 28. týždňa. V retrospektívnej analýze respondérov založenej na zmenách v teste vzdialenosti chôdze podľa funkčnej klasifikácie WHO a v dýchavičnosti u 95 pacientov randomizovaných na liečbu bosentanom 125 mg dvakrát denne v placebom kontrolovaných štúdiách bolo zistené, že v 8. týždni sa u 66 pacientov prejavilo zlepšenie, 22 bolo stabilizovaných a u 7 pacientov sa prejavilo zhoršenie. Z 22 pacientov stabilizovaných v 8. týždni sa u 6 prejavilo zlepšenie v týždňoch 12/16 a u 4 sa v porovnaní so vstupnými hodnotami výkon zhoršil. Zo 7 pacientov, u ktorých sa prejavilo zhoršenie v 8. týždni, sa u 3 v týždňoch 12/16 výkon zlepšil a u 4 nastalo zhoršenie v porovnaní so vstupným meraním. Invazívne hemodynamické parametre boli hodnotené iba v prvej štúdii. Liečba bosentanom viedla k významnému zvýšeniu srdcového indexu spojeného s významným znížením pľúcneho artériového tlaku, pľúcnej vaskulárnej rezistencie a stredného tlaku pravej predsiene. Pri liečbe bosentanom bolo pozorované zníženie príznakov PAH. Miera dyspnoe počas testu chôdze sa u pacientov liečených bosentanom zlepšila. V štúdii AC-052-352 bolo 92 % z 213 pacientov klasifikovaných podľa vstupných hodnôt ako III. trieda podľa funkčnej klasifikácie WHO a 8 % ako trieda IV. Liečba bosentanom viedla ku zlepšeniu triedy funkčnej klasifikácie WHO u 42,4 % pacientov (placebo 30,4 %). Celková zmena triedy podľa funkčnej klasifikácie WHO v priebehu oboch štúdií bola výrazne lepšia medzi pacientmi liečenými bosentanom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. V 28. týždni bola liečba bosentanom spojená s výrazným znížením podielu klinického zhoršenia v porovnaní s placebom (10,7 % oproti 37,1 %; p = 0,0015). V randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii (AC- 052-364 [EARLY]) dostávalo 185 pacientov s PAH funkčnej triedy II podľa WHO (s priemernou vzdialenosťou v 6-minútovom teste chôdze 435 metrov) najskôr 62,5 mg bosentanu dvakrát denne počas 4 týždňov a následne počas 6 mesiacov buď 125 mg bosentanu dvakrát denne (n = 93) alebo placebo (n = 92). Zaradení boli pacienti s dosiaľ neliečenou PAH (n = 156) alebo liečení stabilnou dávkou sildenafilu (n = 29). Primárnymi cieľovými ukazovateľmi boli percentuálna zmena pľúcnej vaskulárnej rezistencie (PVR) oproti začiatku a zmena vzdialenosti 6-minútového testu chôdze po 6 mesiacoch od začiatku v porovnaní s placebom. Tabuľka nižšie uvádza výsledky analýz definovaných v protokole. PVR (dyn. sec/cm 5 ) minútový test chôdze - vzdialenosť(m) Placebo (n=88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86) Začiatok; 802 aritmetický priemer (365) 851 431 443 (smerodajná odchýlka) (535) (92) (83) Zmena oproti začiatku; aritmetický priemer 128 -69 -8 11 (smerodajná odchýlka) (465) (475) (79) (74) Účinok liečby -22,6 % 19 Interval spoľahlivosti(95 % IS) -34, -10 -4, 42 p-hodnota < 0,0001 0,0758 PVR – pľúcna vaskulárna rezistencia Liečba bosentanom preukázala v porovnaní s placebom redukciu miery klinického zhoršenia, definovaného ako kombinovaný parameter zložený z progresie príznakov, hospitalizácie v dôsledku PAH a úmrtia (proporcionálne zníženie rizika 77 %, 95% IS 20- 94 %, p = 0,0114). Hlavnou zložkou preukázaného liečebného účinku bolo zlepšenie parametra progresie príznakov. V skupine liečenej bosentanom sa vyskytla len jedna hospitalizácia súvisiaca so zhoršením PAH, kým v skupine s placebom sa vyskytli tri hospitalizácie. Počas 6 mesiacov dvojito zaslepenej štúdie sa v každej zo skupín vyskytlo len jedno úmrtie, preto nemožno v súvislosti s ovplyvnením prežívania formulovať žiadne závery. Dlhodobé údaje boli získané od 173 pacientov, ktorí boli liečení bosentanom v kontrolovanej fáze a/alebo u ktorých bola zmenená liečba z placeba na bosentan v otvorenom predĺžení štúdie EARLY. Priemerná dĺžka užívania bosentanu bola 3,6 ± 1,8 roka (do 6,1 rokov), pričom 73 % pacientov bolo liečených najmenej 3 roky a 62 % pacientov bolo liečených najmenej 4 roky. Počas otvoreného predĺženia štúdie mohli pacienti s PAH užívať doplnkovú liečbu. Väčšina pacientov bola diagnostikovaná s idiopatickou alebo dedičnou PAH (61 %). Celkovo 78 % pacientov ostalo v II. stupni PAH podľa funkčnej klasifikácie WHO. V treťom roku prežilo 90 % a v štvrtom roku 85 % pacientov podľa Kaplanovej- Majerovej krivky mortality. Zároveň u 88 % a 79% pacientov sa v týchto časových intervaloch nezaznamenalo zhoršenie PAH (definované ako celková mortalita, transplantácia pľúc, átrialna septostómia alebo začiatok intravenóznej alebo subkutánnej liečby prostanoidmi). Podiel predchádzajúcej liečby placebom v dvojito zaslepenej štúdii alebo podiel ostatných liečiv v otvorenom predĺžení štúdie nie je známy. V prospektívnej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (AC-052-405 [BREATHE-5]) dostávali pacienti s PAH III. triedy podľa funkčnej klasifikácie WHO a Eisenmengerovým syndrómom združeným s vrodenými srdcovými chybami bosentan 62,5 mg dvakrát denne počas 4 týždňov, potom 125 mg dvakrát denne počas ďalších 12 týždňov (n = 37, z ktorých 31 malo primárne pravoľavý, obojsmerný skrat). Primárnym cieľom bolo ukázať, že bosentan nespôsobil zhoršenie hypoxémie. [A1]Po 16 týždňoch sa priemerná saturácia kyslíkom u skupiny liečenej bosentanom zvýšila o 1,0 % (95% IS -0,7-2,8 %) v porovnaní so skupinou s placebom (n = 17), čo názorne dokazuje, že bosentan nespôsobil zhoršenie hypoxémie. Priemerná pľúcna vaskulárna rezistencia sa významne znížila u skupiny liečenej bosentanom (s prevažujúcim účinkom pozorovaným u časti pacientov s obojsmerným vnútrosrdcovým skratom.). Po 16 týždňoch bolo priemerné placebom korigované predĺženie vzdialenosti pri 6-minútovom teste chôdze 53 metrov (p = 0,0079), čo odráža zlepšenie záťažovej kapacity. Dvadsaťšesť pacientov pokračovalo v užívaní bosentanu v 24 týždňovom otvorenom predĺžení (AC-052-409) štúdie BREATHE-5 (priemerné trvanie liečby 24,4 ± 2,0 týždňa) a účinnosť sa vo všeobecnosti udržala. Otvorená, nekomparatívna štúdia (AC-052-362 [BREATHE-4]) bola vykonaná u 16 pacientov s PAH III. triedy podľa funkčnej klasifikácie WHO a s infekciou HIV. Pacienti boli liečení bosentanom 62,5 mg dvakrát denne počas 4 týždňov a následne 125 mg dvakrát denne počas ďalších 12 týždňov. Po 16 týždňoch liečby nastalo oproti východiskovej hodnote významné zlepšenie v 6-minútovom teste chôdze: pri priemernej začiatočnej hodnote 332,6 metrov bolo priemerné predĺženie vzdialenosti 91,4 metrov (p< 0,001). Nemožno vyvodiť žiadny formálny záver týkajúci sa účinkov bosentanu na účinnosť antiretrovirálnych liekov (pozri tiež časť 4.4 ). Nie sú známe žiadne štúdie, ktoré by poukazovali na priaznivé účinky liečby bosentanom na prežívanie. Napriek tomu bolo dlhodobé prežívanie zaznamenané u všetkých 235 pacientov, ktorí boli liečení bosentanom v 2 pilotných placebom kontrolovaných štúdiách (AC-052-351 a AC- 052-352) a/alebo v ich dvoch nekontrolovaných, otvorených predĺženiach. Priemerné trvanie liečby bosentanom bolo 1,9 ± 0,7 rokov (min. 0,1 roka; max. 3,3 roka), pričom pacienti boli sledovaní priemerne 2,0 ± 0,6 roka. Väčšina pacientov mala diagnostikovanú primárnu pľúcnu hypertenziu (72 %) a bola v III. triede podľa funkčnej klasifikácie WHO (84 %). V celej tejto populácii bolo predpokladané prežívanie podľa Kaplanovej-Meierovej metódy 93 % po 1 roku a 84 % po 2 rokoch od začiatku liečby bosentanom. Prežívanie bolo horšie v podskupine pacientov so sekundárnou pľúcnou hypertenziou pri systémovej skleróze. Hodnoty mohli byť ovplyvňované tým, že u 43 z 235 pacientov sa liečba začala epoprostenolom. Štúdie uskutočnené u detí s pľúcnou artériovou hypertenziou BREATHE-3 (AC-052-356) Bosentan, filmom obalene tablety, bol hodnotený v otvorenej nekontrolovanej štúdii u 19 pediatrických pacientov s PAH vo veku 3 až 15 rokov. Táto štúdia bola v prvom rade určená ako farmakokinetická štúdia (pozri časť 5.2 ). Pacienti mali primárnu pľúcnu hypertenziu (10 pacientov) alebo PAH súvisiacu s kongenitálnou srdcovou chybou (9 pacientov) a na začiatku štúdie boli zaradení podľa funkčnej klasifikácie WHO do stupňa II (n = 15, 79 %) alebo stupňa III (n = 4, 21 %). Podľa hmotnosti boli pacienti rozdelení do 3 skupín, z ktorých každá užívala počas 12 týždňov dávku bosentanu približne 2 mg/kg dvakrát denne. Polovica pacientov v každej skupine bola už liečená intravenózne podávaným epoprostenolom a dávka epoprostenolu zostala konštantná po celú dobu trvania štúdie. Hemodynamické parametre boli merané u 17 pacientov. Srdcový index sa oproti vstupným hodnotám zvýšil priemerne o 0,5 l/min/m 2 , pľúcny artériový tlak sa znížil priemerne o 8 mmHg a PVR sa znížila priemerne o 389 dyn·s·cm-5. Tieto hemodynamické zlepšenia oproti vstupným hodnotám boli podobné pri súbežnom podávaní epoprostenolu alebo bez súbežného podávania epoprostenolu. Zmeny parametrov záťažovej kapacity v 12. týždni oproti vstupným hodnotám boli veľmi variabilné a žiadna z nich nebola významná. FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) FUTURE 1 bola otvorenou, nekontrolovanou štúdiou, ktorá sa uskutočnila s bosentanom vo forme dispergovateľných tabliet podávaných v udržiavacej dávke 4 mg/kg dvakrát denne 36 pacientom vo veku od 2 do 11 rokov. Štúdia bola primárne navrhnutá ako farmakokinetická štúdia (pozri časť 5.2 ). Na začiatku štúdie mali pacienti idiopatickú (31 pacientov [86 %]) alebo familiárnu (5 pacientov [14 %]) PAH a boli zaradení podľa funkčnej klasifikácie WHO do stupňa II (n = 23, 64 %) alebo stupňa III (n = 13, 36 %). V štúdii FUTURE 1 bola stredná doba expozície hodnotenej liečby 13,1 týždňa (rozsah: 8,4 až 21,1). 33 z týchto pacientov bola poskytnutá pokračujúca liečba bosentanom vo forme dispergovateľných tabliet v dávke 4mg/kg dvakrát denne v nekontrolovanej predĺženej fáze štúdie FUTURE 2 po strednú dobu celkového trvania liečby 2,3 roka (rozsah: 0,2 až 5,0 rokov). Na začiatku štúdie FUTURE 1 užívalo 9 pacientov epoprostenol. U 9 pacientov bola počas štúdie novo začatá liečba špecifická pre PAH. Odhad neprítomnosti zhoršenia PH (úmrtie, transplantácia pľúc alebo hospitalizácia kvôli zhoršeniu PAH) podľa Kaplana-Meiera po 2 rokoch bol 78,9 %. Odhad celkového prežitia podľa Kaplana-Meiera po 2 rokoch bol 91,2 %. FUTURE 3 (AC-052-373) V tejto otvorenej, randomizovanej štúdii s 32 mg bosentanu vo forme dispergovateľných tabliet bolo 64 detí so stabilnou PAH vo veku od 3 mesiacov do 11 rokov randomizovaných do skupiny liečenej 24 týždňov bosentanom v dávke 2 mg/kg dvakrát denne (n = 33) alebo 2 mg/kg trikrát denne (n = 31). 43 detí (67,2 %) bolo vo veku ≥2 roky až 11 rokov, 15 detí (23,4 %) bolo vo veku od 1 do 2 rokov a 6 detí (9,4 %) bolo vo veku od 3 mesiacov do 1 roka. Štúdia bola primárne navrhnutá ako farmakokinetická štúdia (pozri časť 5.2 ), pričom cieľové parametre účinnosti boli len exploratívne. Etiológia PAH, podľa klasifikácie „Dana Point“, zahŕňala idopatickú PAH (46 %), dedičnú PAH (3 %), PAH súvisiacu s korektívnym chirurgickým zákrokom na srdci (38 %) a PAH súvisiacu s kongenitálnym ochorením srdca spojenú so systémovými-pľúcnymi skratmi, vrátane Eisenmengerovho syndrómu (13 %). Na začiatku liečby hodnoteným liečivom boli pacienti zaradení podľa funkčnej klasifikácie WHO do stupňa I (n = 19, 29 %), stupňa II (n = 27, 42 %) alebo stupňa III (n = 18, 28 %). Pri vstupe do štúdie boli pacienti liečení liekmi proti PAH (najčastejšie inhibítorom fosfodiesterázy typu 5 [sildenafil] samotným [35,9 %], bosentanom samotným [10,9 %] a kombináciou bosentanu, iloprostu a sildenafilu [10,9 %]) a v priebehu štúdie pokračovali vo svojej liečbe PAH. Na začiatku štúdie bola menej ako polovica zaradených pacientov (45,3 % [29/64]) liečená bosentanom samotným, nekombinovaným s ďalšími liekmi proti PAH. Počas 24 týždňov hodnotenej liečby 40,6 % (26/64) zostalo na monoterapii bosentanom bez toho, aby u nich došlo k zhoršeniu. Analýza celkovej zahrnutej populácie (64 pacientov) preukázala, že väčšina zostala počas doby liečby prinajmenšom stabilná (t. j. bez zhoršenia) na základe nepediatrického špecifického funkčného hodnotenia podľa WHO (97 % dvakrát denne, 100 % trikrát denne) a na základe lekárovho celkového klinického dojmu (94 % dvakrát denne, 93 % trikrát denne). Odhad neprítomnosti zhoršenia PAH (úmrtie, transplantácia pľúc alebo hospitalizácia kvôli zhoršeniu PAH) podľa Kaplana-Meiera po 24 týždňoch bol 96,9 % v skupine s podávaním dvakrát denne a 96,7 % v skupine s podávaním trikrát denne. Pri podávaní dávky 2 mg/kg trikrát denne v porovnaní s dávkou 2 mg/kg dvakrát denne nebol preukázaný žiadny klinický prínos. Štúdia uskutočnená u novorodencov s pretrvávajúcou pľúcnou hypertenziou novorodencov (PPHN): FUTURE 4 (AC-052-391) Išlo o dvojitú zaslepenú, placebom kontrolovanú randomizovanú štúdiu u predčasne narodených alebo v termíne narodených novorodencov (gestačný vek 36 až 42 týždňov) s PPHN. Pacienti so suboptimálnou odpoveďou na inhalovaný oxid dusnatý (iNO) napriek najmenej 4 hodinám kontinuálnej liečby boli liečení bosentanom vo forme dispergovateľných tabliet v dávke 2 mg/kg dvakrát denne (N = 13) alebo placebom (N = 8) podávaným nazogastrickou sondou ako prídavná liečba k iNO do kompletného vysadenia iNO alebo do zlyhania liečby (definované ako potreba extrakorporálnej membránovej oxygenácie [ECMO] alebo nasadenia alternatívneho pľúcneho vazodilatátora) počas maximálne 14 dní. Stredná doba expozície hodnotenej liečby bola 4,5 (rozsah: 0,5 až 10,0) dní v skupine liečenej bosentanom a 4,0 (rozsah: 2,5 až 6,5) dní v skupine liečenej placebom. Výsledky u tejto populácie nenaznačili dostatočný prínos bosentanu: stredná doba do úplného vysadenia iNO bola 3,7 dňa (95 % medze intervalu spoľahlivosti [CLs] 1,17, 6,95) pri bosentane a 2,9 dňa (95 % CLs 1,26, 4,23) pri placebe (p = 0,34). stredná doba do úplného vysadenia mechanickej ventilácie bola 10,8 dňa (95 % CLs 3,21, 12,21 dňa) pri bosentane a 8,6 (95 % CLs 3,71, 9,66 dňa) pri placebe (p = 0,24). pri jednom pacientovi v skupine liečenej bosentanom došlo k zlyhaniu liečby (potreba ECMO podľa definície v protokole), čo bolo stanovené na základe zvyšujúcich sa hodnôt oxygenačného indexu počas 8 hodín po prvej dávke hodnoteného liečiva. Tento sa počas 60 dní následného pozorovania uzdravil. Kombinácia s epoprostenolom Kombinácia bosentanu a epoprostenolu bola sledovaná v dvoch štúdiách: AC-052-355 (BREATHE-2) a AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia bosentanu verzus placebo u 33 pacientov so závažnou PAH, ktorí dostávali súbežne epoprostenol. AC-052-356 bola otvorená, nekontrolovaná štúdia, v ktorej počas 12 týždňov 10 z 19 pediatrických pacientov dostávalo súbežne bosentan a epoprostenol. Bezpečnostný profil kombinácie sa nelíšil od profilu očakávaného u každej zložky a kombinovaná liečba bola dobre znášaná deťmi adospelými. Klinický prínos kombinácie nebol preukázaný. Systémová skleróza s vredovou chorobou prstov Boli uskutočnené dve randomizované, dvojito zaslepené, multicentrické a placebom kontrolované štúdie u 122 (štúdia AC-052-401, [RAPIDS-1]) a 190 (štúdia AC-052-331, [RAPIDS-2]) dospelých pacientov so systémovou sklerózou a vredovou chorobou prstov (buď pretrvávajúce vredy prstov, alebo údaj o vredoch prstov v priebehu predchádzajúceho roka). V štúdii AC-052-331 museli mať pacienti aspoň jeden nedávno vzniknutý vred na prste a počas obidvoch štúdií muselo mať 85 % pacientov vznikajúci vred na prste na začiatku. Po 4 týždňoch liečby bosentanom v dávke 62,5 mg dvakrát denne bola sledovaná udržiavacia dávka v obidvoch štúdiách 125 mg dvakrát denne. Dĺžka dvojito zaslepenej liečby bola v štúdii AC-052-401 16 týždňov a v štúdii AC-052-331 24 týždňov. Pôvodná liečba systémovej sklerózy a vredov na prstoch bola prípustná, ak ostali bez zmeny najmenej počas jedného mesiaca predchádzajúceho začiatku liečby a v priebehu trvania dvojito zaslepenej štúdie. Počet nových vredov prstov od začiatku do ukončenia štúdie bol primárnym kritériom hodnotenia pre obidve štúdie. V priebehu štúdie liečba bosentanom viedla v porovnaní s placebom ku zníženiu výskytu nových vredov prstov. V štúdii AC-052-401 sa v priebehu 16 týždňov dvojito zaslepenej liečby v skupine pacientov liečených bosentanom objavilo v priemere 1,4 nových vredov na prstoch oproti 2,7 nových vredov na prstoch v skupine s placebom (p = 0,0042). V štúdii AC-052-331 v priebehu 24 týždňov dvojito zaslepenej liečby boli zhodné údaje pre nové vredy na prstoch 1,9, resp. 2,7 (p = 0,0351). V obidvoch štúdiách boli pacienti na bosentane menej náchylní k vzniku viacpočetných nových vredov na prstoch v priebehu štúdie a dlhšie trvalo, než sa každý nasledujúci vred rozvinul, než tomu bolo u pacientov v skupine s placebom. Účinok bosentanu na zníženie počtu nových vredov na prstoch bol viac zrejmý u pacientov s viacpočetnými vredmi na prstoch. Ani v jednej z obidvoch štúdií sa nepozoroval žiadny účinok bosentanu na rýchlosť vyhojenia vredov na prstoch.