CAPECITABINE ACCORD 150MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, analogy pyrimidinu, ATC kód: L01BC06 Kapecitabin je necytotoxický fluoropyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný prekurzor cytotoxické látky 5-fluorouracilu (5-FU).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Kapecitabin je aktivován cestou několika enzymatických kroků (viz bod 5.2 ). Enzym podílející se na konečné konverzi na 5-FU, tymidin fosforyláza (ThyPase), se nachází v nádorových tkáních, ale také v malém množství i ve tkáních nenádorových. V humánních rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazoval kapecitabin v kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” tymidin fosforylázy způsobené docetaxelem. Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na kyselinu thymidilovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inkorporace 5-FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit tymidinu vyvolává nevyvážený růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují a které rychleji metabolizují 5-FU. Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom: Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů s karcinomem tlustého střeva III. stádia (stadium C podle Dukese) opravňují použití kapecitabinem v adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie XACT; M66001). V této studii bylo 1987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem (1250 mg/m 2 /den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnů) nebo do skupiny léčené 5-FU a leukovorinem (režim Mayo Clinic: 20 mg/m 2 intravenózního leukovorinu s následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m 2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po dobu 24 týdnů). Kapecitabin byl přinejmenším rovnocenný intravenózním 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění u populace, léčené podle protokolu (poměr rizik 0,92; 95% CI 0,80-1,06). V populaci všech randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = 0,068), respektive 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Medián doby sledování pacientů byl v době analýzy 6,9 roku. V předem plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA, vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabin lepší ve srovnání s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez nemoci (poměr rizik 0,849; 95% CI 0,739 - 0,976; p = 0,0212), stejně jako při hodnocení celkového přežití (poměr rizik 0,828; 95% CI 0,705 - 0,971; p = 0,0203). Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem tlustého střeva stádia III (Dukes C) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou (XELOX) k adjuvantní léčbě nemocných s karcinomem tlustého střeva (studie NO16968). V této studii bylo 944 nemocných randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních cyklech (1000 mg/m 2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou) v kombinaci s oxaliplatinou (130 mg/m 2 v intravenózní infuzi podávané po dobu 2 hodin v den 1 každé 3 týdny); 942 nemocných bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby přežití bez nemoci v celé populaci nemocných („ITT“) byl režim XELOX významně lepší než 5- FU/leukovorin (poměr rizik 0,80, 95% interval spolehlivosti [0,69-0,93]; p=0,0045). Četnost tříletého přežití bez nemoci byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě 5-FU/leukovorin. Výsledky hodnocení druhotného cíle, přežití bez relapsu, tyto výsledky podporují při poměru rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti [0,67-0,92]; p=0,0024) pro XELOX versus 5-FU/leukovorin. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití s poměrem rizik 0,87 (95% interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486), což znamená 13% redukci rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5-FU/leukovorin. Data o účinnosti byla získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové přežití a 57 měsíců pro přežití bez nemoci. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla vyšší v rameni XELOX v kombinované terapii (21 %) ve srovnání s ramenem s 5-FU/LV v monoterapii (9 %) při hodnocení všech zařazených nemocných („ITT“). Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastatického kolorektálního karcinomu Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III s identickým designem (SO14695; SO14796) opravňují použití kapecitabinu jako léku první linie k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno k léčbě kapecitabinem (1250 mg/m 2 /den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech). Celkem 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU a leukovorinem (režim Mayo: 20 mg/m 2 leukovorinu intravenózně s následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m 2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní). Celková míra objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 25,7 % (kapecitabin) oproti 16,7 % (režim Mayo); p < 0,0002. Medián doby do progrese onemocnění byl 140 dní (kapecitabin) oproti 144 dnům (režim Mayo). Medián doby přežití byl 392 dní (kapecitabin) oproti 391 dnům (režim Mayo). V současné době nejsou k dispozici komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabinem při kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první linii. Kombinovaná léčba v první linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem v první linii léčby metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku. Studie měla dvě části: iniciální část se dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých léčebných skupin zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se schématem 2x2 faktoriál bylo randomizováno 1401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Léčebné režimy jsou uvedeny v tabulce 7. Tabulka7 Léčebné režimy ve studii NO16966 (metastatický karcinom tlustého střeva a konečníku) Lék Úvodní dávka Režim FOLFOX-4nebo FOLFOX-4 +Bevacizumab Oxaliplatina 85 mg/m 2 intravenózně 2 hod. Oxaliplatina den 1, každé 2 týdnyLeukovorin den 1 a 2, každé 2 týdny5-fluorouracil intravenózně bolus/infúze, vždy v den 1 a 2, každé 2 týdny Leukovorin 200 mg/m 2 intravenózně 2 hod. 5-Fluorouracil 400 mg/m 2 intravenózně bolus, následně 600 mg/m 2 intravenózně 22 hod. Placebo nebo Bevacizumab 5 mg/kgintravenózně 30-90 min. Den 1, před FOLFOX-4, každé 2 týdny XELOXnebo XELOX+Bevacizumab Oxaliplatina 130 mg/m 2 intravenózně 2 hod. Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny Kapecitabin perorálně dvakrát denně po dobu 2 týdnů (následně 1 týden bez léčby) Kapecitabin 1000 mg/m 2 perorálně dvakrát denně Placebo nebo Bevacizumab 7,5 mg/kgintravenózně 30-90 min. Den 1, před XELOX, každé 3 týdny 5-Fluorouracil: intravenózní bolus bezprostředně po leukovorinu Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace nemocných splňujících kritéria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby přežití bez známek progrese (viz tabulka 8). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití jsou režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné (viz tabulka 8). Porovnání režimu XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou exploratorní analýzou. Při tomto porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese (poměr rizik 1,01; 97,5% interval spolehlivosti 0,84 - 1,22). Medián doby sledování v době primární analýzy všech zařazených nemocných (populace „intent-to-treat“) byl 1,5 roku.; v tabulce 8 jsou rovněž zahrnuta data z analýzy po dalším roce sledování. Analýza doby přežití na léčbě však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do progrese a celkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5% intervalem spolehlivosti 1,07 - 1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto výsledků nebylo nalezeno. Tabulka 8 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16966 PRIMÁRNÍ ANALÝZA XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV(EPP*: N=967; ITT**: N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017) Populace Střední doba do příhody (dny) Poměr rizik (97,5% intervalspolehlivosti) Parametr: Přežití bez progrese EPP ITT 241244 259259 1,05 (0,94; 1,18)1,04 (0,93; 1,16) Parametr: Celkové přežití EPP ITT 577581 549553 0,97 (0,84; 1,14)0,96 (0,83; 1,12) DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ Populace Střední doba do příhody (dny) Poměr rizik(97,5% interval spolehlivosti) Parametr: Přežití bez progrese EPP ITT 242244 259259 1,02 (0,92; 1,14)1,01 (0,91; 1,12) Parametr: Celkové přežití EPP ITT 600602 594596 1,00 (0,88; 1,13)0,99 (0,88; 1,12) *EPP=nemocní splňující vstupní kritéria (eligible patient population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat population) V randomizované, kontrolované studii fáze III (CAIRO) byl studován účinek použití kapecitabinu v úvodní dávce 1000 mg/m 2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě sekvenční (n=410), nebo k léčbě kombinované (n=410). Sekvenční léčba sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1250 mg/m 2 dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie léčby irinotekanem (350 mg/m 2 v den 1) a třetí linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m 2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m 2 v den 1). Kombinovaná léčba sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1000 mg/m 2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci s irinotekanem (250 mg/m 2 v den 1) a druhé linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m 2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m 2 v den 1). Všechny léčebné cykly byly podávány v intervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 5,1- 6,2 měsíce) a 7,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 7,0 - 8,3 měsíce; p=0,0002) pro XELIRI. Nicméně to bylo spojeno se zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI (26 % s XELIRI a 11 % v první linii s kapecitabinem). U pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání XELIRI s 5-fluorouracil + irinotekan (FOLFIRI) ve třech randomizovaných studiích. Režimy XELIRI zahrnovaly kapecitabin 1000 mg/m 2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci s irinotekanem 250 mg/m 2 v den 1. V největší studii (BICC-C) byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=144), bolusem 5-fluorouracilu (mIFL) (n=145) nebo XELIRI (n=141) a byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl 7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL (p=0,004 ve srovnání s FOLFIRI) a 5,8 měsíce u XELIRI (p=0,015). Medián OS byl 23,1 měsíce u FOLFIRI, 17,6 měsíce u mIFL (p=0,09) a 18,9 měsíce u XELIRI (p=0,27). U pacientů léčených XELIRI byla zaznamenána nadměrná gastrointestinální toxicita v porovnání s FOLFIRI (průjem 48 % u XELIRI a 14 % u FOLFIRI). Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=41), nebo XELIRI (n=44) s dodatečnou randomizací buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem, nebo placebem. Medián PFS a doba celkového přežití (OS) byly kratší u XELIRI ve srovnání s FOLFIRI (PFS 5,9 vs. 9,6 měsíce a OS 14,8 vs. 19,9 měsíce), kromě toho byla hlášena zvýšená míra výskytu průjmu u pacientů s XELIRI režimy (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI). Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI. Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI (p=0,76). Na konci léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene FOLFIRI (p=0,56). Toxicita byla podobná mezi jednotlivými režimy léčby s výjimkou výskytu neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI. Monatgnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku. S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění (HR, 0,76; 95% CI, 0,62- 0,95; p <0,01), tento výsledek byl dosažen částečně díky nízké toleranci použitých režimů XELIRI. Údaje z randomizované klinické studie (Souglakos a kol., 2012) porovnávající FOLFIRI + bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab (rameno-A, n=167), nebo XELIRI plus bevacizumab (rameno-B, n=166). V rameni B byl v režimu XELIRI použit kapecitabin 1000 mg/m 2 dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m 2 v den 1. Medián PFS (progression-free survival) byl 10,0 měsíců u FOLFIRI-Bev a 8,9 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,64), celkové přežití 25,7 měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,55) a výskyt odpovědi 45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev (p=0,32). U pacientů léčených XELIRI + bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha než u pacientů léčených FOLFIRI + bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek a přerušení léčby. Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují užití kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m 2 po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem (800 mg/m 2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následnou 7denní přestávkou), s irinotekanem (200 mg/m 2 v 30minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny); 127 pacientů bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem (1000 mg/m 2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatinou (130 mg/m 2 ve dvouhodinové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny). Následná střední doba dalšího sledování pacientů této studie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže. Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK XELOX + bevacizumab(ITT: N=127) Modifikovaná léčba XELIRI+bevacizumab (ITT: N= 120) Poměr rizik 95% interval spolehlivostip-hodnota Přežití bez progrese po 6 měsících ITT95% interval spolehlivosti 76 %69 – 84 % 84 %77 – 90 % - Medián přežití bez progrese ITT95% interval spolehlivosti 10,4 měsíce9,0 – 12,0 12,1 měsíce10,8 – 13,2 0,930,82 – 1,07 p=0,30 Medián celkového přežití ITT95% interval spolehlivosti 24,4 měsíce19,3 – 30,7 25,5 měsíce21,0 – 31,0 0,900,68 – 1,19 p=0,45 Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III (NO16967) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku. V této studii bylo 627 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluoropyrimidinovým režimem, randomizováno k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a FOLFOX-4 (bez přidání placeba nebo bevacizumabu) je uvedeno v tabulce 7. Bylo prokázáno, že v populaci intent-to-treat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4 při hodnocení doby přežití bez progrese (viz tabulka 10). Výsledky ukazují, že při hodnocení celkového přežití je režim XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 (viz tabulka 10). Medián doby sledování v populaci intent-to-treat v době primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 10 jsou uvedena rovněž data z analýz po dalších 6 měsících sledování. Tabulka 10 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16967 PRIMÁRNÍ ANALÝZA XELOX (PPP*: N=251; ITT**:N=313) FOLFOX-4(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314) Populace Střední doba do příhody (dny) Poměr rizik(95% interval spolehlivosti) Parametr: Přežití bez progrese PPP ITT 154144 168146 1,03 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14) Parametr: Celkové přežití PPP ITT 388363 401382 1,07 (0,88; 1,31)1,03 (0,87; 1,23) DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ Populace Střední doba do příhody (dny) Poměr rizik(95% interval spolehlivosti) Parametr: Přežití bez progrese PPP ITT 154143 166146 1,04 (0,87; 1,24)0,97 (0,83; 1,14) Parametr: Celkové přežití PPP ITT 393363 402382 1,05 (0,88; 1,27)1,02 (0,86; 1,21) *PPP=nemocní léčení dle protokolu (per-protocol population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat population) Pokročilý karcinom žaludku: Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III (ML17032) u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem (1000 mg/m 2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následující 7-denní přestávkou) a cisplatinou (80 mg/m 2 ve formě dvouhodinové infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené 5-FU (800 mg/m 2 denně, kontinuální infuze ve dnech 1 až 5 každé 3 týdny) a cisplatinou (80 mg/m 2 ve formě infuze trvající 2 hodiny podané v den 1 každé 3 týdny). Z hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita léčby kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou (poměr rizik 0,81; 95% CI 0,63 - 1,04). Střední doba přežití bez progrese činila 5,6 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 5,0 měsíce (5-FU + cisplatina). Poměr rizik týkající se doby přežití (doba celkového přežití) byl podobný výsledkům doby přežití bez známek progrese onemocnění (poměr rizik 0,85; 95% CI 0,64 – 1,13). Střední doba přežití činila 10,5 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina). Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku (REAL-2). V tomto klinickém hodnocení bylo v uspořádání 2x2 faktoriál randomizováno 1002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin: ECF: epirubicin (50 mg/m 2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m 2 ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg/m 2 denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup). ECX: epirubicin (50 mg/m 2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m 2 ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg/m 2 dvakrát denně kontinuálně). EOF: epirubicin (50 mg/m 2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m 2 formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a 5-FU (200 mg/m 2 denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup). EOX: epirubicin (50 mg/m 2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m 2 formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a kapecitabin (625 mg/m 2 dvakrát denně kontinuálně). Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly neinferioritu celkového přežití v léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU (poměr rizik 0,86; 95% CI: 0,8 - 0,99) stejně jako při srovnání režimů s oxaliplatinou a režimů s cisplatinou (poměr rizik 0,92; 95% CI: 0,80 - 1,1). Střední doba celkového přežití činila 10,9 měsíce pro režimy s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 10,0 měsíce pro režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou. Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku. Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin aktivní. Karcinom tlustého střeva a konečníku a karcinom žaludku: metaanalýza Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podporuje nahrazení 5-FU kapecitabinem v monoterapii i kombinované léčbě gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 nemocných léčených režimy s kapecitabinem a 3074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 703 dní (95% interval spolehlivosti 671; 745) u nemocných léčených režimem s kapecitabinem a 683 dní (95% interval spolehlivosti 646; 715) u nemocných léčených režimem s 5-FU. Poměr rizik pro celkové přežití měl hodnotu 0,94 (95% interval spolehlivosti 0,89; 1,0, p = 0,0489), což ukazuje, že režimy s kapecitabinem nejsou podřízené režimům s 5-FU. Karcinom prsu: Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo k léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů (1250 mg/m 2 2x denně po dobu dvou týdnů s následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m 2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Celkem 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m 2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Doba přežití byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem (p=0,0126). Medián doby přežití byl 442 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 352 dnům (samotný docetaxel). Celková míra objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 41,6 % (kapecitabin + docetaxel) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem (p< 0,0001). Medián doby do progrese onemocnění byl 186 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 128 dnům (samotný docetaxel). Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii k léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem 236 pacientů léčených kapecitabinem (1250 mg/m 2 2 x denně po dobu 2 týdnů s následující týdenní přestávkou). Celková míra objektivní odpovědi (dle posouzení zkoušejícího) byla 20 % (první studie) a 25 % (druhá studie). Medián doby do progrese onemocnění byl 93 a 98 dní. Medián doby přežití byl 384 a 373 dní. Všechny indikace Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že pacienti léčení kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání s pacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů (95% CI 1007; 1200) vs 691 dnů (95% CI 638; 754) s poměrem rizik 0,61 (95% CI 0,56; 0,66). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky se vzdala povinnosti předkládat výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím kapecitabin ve všech podskupinách pediatrické populace u adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku, žaludečního adenokarcinomu a karcinomu prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ). ).