ANZUPGO 20MG/G Krém

Farmakoterapeutická skupina: Jiné dermatologické přípravky, látky k terapii dermatitidy, kromě kortikosteroidů, ATC kód: D11AH11 Mechanismus účinku Delgocitinib je inhibitor Janusovy kinázy (pan-JAK inhibitor), který cílí na aktivitu všech čtyř členů rodiny enzymů JAK sestávající z JAK1, JAK2, JAK3 a tyrosinkinázy 2 (TYK2) v závislosti na koncentraci. V lidských buňkách tlumí inhibice dráhy JAK-STAT delgocitinibem signalizaci několika prozánětlivých cytokinů (včetně interleukinu (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-23, faktoru stimulujícího kolonie makrofágů a granulocytů (GM-CSF) a interferonu (IFN)-α), což potlačuje imunitní a zánětlivé reakce v buňkách relevantních pro patologii CHE. Farmakodynamické účinky V rozsáhlé studii QT u zdravých subjektů nebyly zjištěny žádné známky prodloužení intervalu QTc u perorálně podávaného delgocitinibu v jednotlivých dávkách až do 12 mg (přibližně 200násobek expozice u člověka po lokální aplikaci, na základě Cmax).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Proto se neočekává, že by přípravek Anzupgo za podmínek klinického použití ovlivňoval srdeční repolarizaci. Studie dermální bezpečnosti Klinické studie u zdravých jedinců prokázaly, že krém s delgocitinibem nezpůsobuje fototoxické kožní reakce ani fotoalergické kožní reakce. Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a účinnost krému s delgocitinibem byly hodnoceny ve dvou pivotních randomizovaných, dvojitě zaslepených, vehikulem kontrolovaných studiích podobného designu (DELTA 1 a DELTA 2). CHE byl definován jako ekzém rukou, který přetrvával déle než 3 měsíce nebo se během posledních 12 měsíců dvakrát nebo vícekrát vrátil. Do studií bylo zařazeno 960 pacientů ve věku 18 let a starších se středně těžkým až těžkým CHE, definovaným podle Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema (IGA-CHE) 3 nebo 4 (středně těžký nebo těžký) (viz tabulka 2) a vyžadujícím skóre svědění v deníku příznaků ekzému rukou (Hand Eczema Symptom Diary, HESD) ≥ 4 body na počátku studie. Způsobilí pacienti měli předchozí nedostatečnou odpověď na lokálně podávané kortikosteroidy nebo se jednalo o pacienty, u nichž lokálně podávané kortikosteroidy nejsou vhodné (např. kvůli závažným nežádoucím účinkům nebo bezpečnostním rizikům). Tabulka 2 Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema (IGA-CHE) ZávažnostIGA-CHE SkóreIGA-CHE Známka a intenzita Bezznámek 0 Žádné známky erytému, šupinatění, hyperkeratózy/lichenifikace, vezikul, edému nebotrhlin Téměř bezznámek 1 Sotva znatelný erytémŽádné známky šupinatění, hyperkeratózy/lichenifikace, vezikul, edému nebo trhlin Mírná 2 Alespoň jedno z následujících: Středně těžká 3 Alespoň jedno z následujících: Těžká 4 Alespoň jedno z následujících: mírný, ale zřetelný erytém (růžový), mírné, ale zřetelné šupinatění (většinou jemné šupinky), mírná, ale zřetelná hyperkeratóza/lichenifikace, a alespoň jedno z následujících: ojedinělé vezikuly bez eroze, sotva hmatatelný edém, povrchové trhliny. jasně zřetelný erytém (matně červený), jasně zřetelné šupinatění (hrubé šupiny), jasně zřetelná hyperkeratóza/lichenifikace, a alespoň jedno z následujících: seskupené vezikuly bez viditelné eroze, jednoznačný edém, jednoznačné trhliny. výrazný erytém (sytě nebo jasně červený), výrazné a silné šupinatění, výrazná hyperkeratóza/lichenifikace, a alespoň jedno z následujících: mnohočetné vezikuly s erozemi, výrazný edém, jedna nebo více hlubokých trhlin. Ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 si pacienti po dobu 16 týdnů aplikovali na postižená místa na rukou a zápěstí buď krém s delgocitinibem 20 mg/g nebo vehikulum dvakrát denně. Všichni pacienti, kteří dokončili tyto pivotní studie, byli způsobilí k zařazení do dlouhodobé prodloužené studie DELTA 3. Cílové parametry Ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 byl primárním cílovým parametrem podíl pacientů, kteří dosáhli úspěchu léčby IGA-CHE (IGA-CHE TS), definovaného jako skóre IGA-CHE 0 (bez známek) nebo 1 (téměř bez známek: pouze sotva znatelný erytém) s alespoň dvoustupňovým zlepšením od výchozího stavu do 16. týdne. Nástroj IGA-CHE hodnotí závažnost celkového onemocnění subjektu a je založen na pětibodové škále v rozsahu od 0 (bez známek) do 4 (těžká). Mezi další výsledky účinnosti patřil index závažnosti ekzému na rukou (Hand Eczema Severity Index, HECSI) a HESD v různých časových intervalech. Míry HECSI hodnotí závažnost šesti klinických projevů (erytém, infiltrace/papulace, puchýřky, trhliny, šupinatění a edém) a rozsah lézí v každé z pěti oblastí rukou (konečky prstů, prsty, dlaň, hřbet ruky a zápěstí). HESD je šestipoložkový nástroj pro hodnocení výsledků hlášených pacientem (patient-reported outcome, PRO), který je určen k posuzování nejvyšší závažnosti známek a příznaků CHE (svědění, bolest, praskání, zarudnutí, suchost a olupování) pomocí 11bodové číselné hodnoticí škály. Výchozí charakteristiky Ve všech léčebných skupinách ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 byl průměrný věk 44,1 let, 7,6 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších, 64,4 % tvořily ženy, 90,4 % běloši, 3,5 % Asijci a 0,7 % černoši. Frekvence výskytu CHE podle hlavního podtypu byla následující: 35,9 % atopický ekzém rukou, 21,5 % hyperkeratotický ekzém, 19,6 % iritační kontaktní dermatitida, 13,9 % alergická kontaktní dermatitida, 9,1 % vezikulární ekzém rukou (dyshidróza) a 0,1 % kontaktní kopřivka/proteinová kontaktní dermatitida. Ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 mělo 71,6 % pacientů výchozí skóre IGA-CHE 3 (středně těžký CHE) a 28,4 % pacientů mělo výchozí skóre IGA-CHE 4 (těžký CHE). Průměrné výchozí skóre dermatologického indexu kvality života (Dermatology Life Quality Index, DLQI) bylo 12,5, skóre HECSI bylo 71,6 a skóre HESD bylo 7,1. Průměrné skóre HESD pro svědění a bolest bylo 7,1, resp. 6,7 bodu. Klinická odpověď DELTA 1 a DELTA 2 Ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 dosáhl v 16. týdnu statisticky významně větší podíl pacientů randomizovaných k lěčbě delgocitinibem primárního cílového parametru IGA-CHE TS ve srovnání s vehikulem. Výsledky pro primární a nejrelevantnější multiplicitou kontrolované sekundární cílové parametry jsou uvedeny v tabulce 3. Obrázek 1 ukazuje podíl pacientů, kteří dosáhli zlepšení svědění HESD ≥ 4 body a bolesti HESD ≥ 4 body v průběhu času ve studiích DELTA 1 a DELTA 2. Tabulka 3 Výsledky účinnosti krému s delgocitinibem v 16. týdnu ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 DELTA 1 DELTA 2 Delgocitinib (n = 325) Vehikulum (n = 162) Delgocitinib (n = 313) Vehikulum (n = 159) IGA-CHE TS, % respondérů a 19,7 # 9,9 29,1 § 6,9 HECSI-90, % respondérů a, b 29,5 § 12,3 31,0 § 8,8 HECSI-75, % respondérů a, c 49,2 § 23,5 49,5 § 18,2 HECSI, průměrná změna LS v % od výchozího stavu (± SE) d -56,5 § (± 3,4) -21,2(± 4,8) -58,9 § (± 3,2) -13,4(± 4,5) Zlepšení svědění HESD ≥ 4 body,% respondérů a, e 47,1 § (152/323) 23,0(37/161) 47,2 § (146/309) 19,9(31/156) Zlepšení bolesti HESD ≥ 4 body,% respondérů a, e 49,1 § (143/291) 27,5 (41/149) 48,6 § (143/294) 22,7 (32/141) Zlepšení HESD ≥ 4 body,% respondérů a, e 47,2 § (146/309) 24,4(38/156) 44,5 § (137/308) 20,9(32/153) #p < 0,01, §p < 0,001 Všechny p-hodnoty byly statisticky významné oproti vehikulu s kompenzací multiplicity. Zkratky: LS = nejmenší čtverce (Least Squares); n = počet pacientů v úplném analytickém souboru (všichni randomizovaní a léčení pacienti); SE = standardní chyba (Standard Error) Údaje po zahájení záchranné léčby, trvalém přerušení léčby nebo chybějící údaje byly považovány za neodpovídající na léčbu. Respondéři podle HECSI-90 byli pacienti s ≥ 90% zlepšením HECSI oproti výchozí hodnotě. Respondéři podle HECSI-75 byli pacienti s ≥ 75% zlepšením HECSI oproti výchozí hodnotě. Údaje po zahájení záchranné léčby, trvalém přerušení léčby nebo chybějící údaje byly považovány za neodpovídající na léčbu s použitím nejhoršího přeneseného pozorování. Na základě počtu pacientů, jejichž výchozí hodnota byla ≥ 4 (škála od 0–10). Jak u studie DELTA 1, tak u studie DELTA 2 statisticky významně větší podíl pacientů léčených krémem s delgocitinibem dosáhl IGA-CHE TS a ≥ 4bodového zlepšení HESD již ve 4. týdnu ve srovnání s vehikulem. Statisticky významně větší podíl pacientů léčených krémem s delgocitinibem dosáhl HECSI-75 v 8. týdnu ve srovnání s vehikulem. Obrázek 1 Podíl pacientů, kteří dosáhli zlepšení svědění HESD ≥ 4 body a bolesti HESD ≥ 4 body v průběhu času – na základě sdružených dat ze studiích DELTA 1 a DELTA 2 Respondéři (%) (95% CI) Respondéři (%) (95% CI) Zlepšení svědění HESD ≥ 4 body a Zlepšení bolesti HESD ≥ 4 body a Týden Týden Delgocitinib 20 mg/g (n = 632) Delgocitinib 20 mg/g (n = 585) Vehikulum (n = 317) Vehikulum (n = 290) CI = interval spolehlivosti (Confidence Interval) Na základě počtu pacientů, jejichž výchozí hodnota byla ≥ 4 (škála 0–10). Další výsledky kvality života / výsledky hlášené pacientem Jak ve studii DELTA 1, tak ve studii DELTA 2 vykazovali pacienti léčení krémem s delgocitinibem statisticky významně větší zlepšení od výchozího stavu do 16. týdne ve srovnání s vehikulem ve škále dopadu ekzému rukou (Hand Eczema Impact Scale, HEIS) (viz tabulka 4). HEIS je nástroj, který se používá k hodnocení pacientem vnímaného dopadu onemocnění na jeho každodenní aktivity (používání mýdel / čisticích prostředků, domácí práce zahrnující vlhčení rukou, mytí se, stud, frustrace, spánek, práce a schopnost držet nebo uchopit předměty). Hodnotí se 9 položek na 5bodové stupnici, kde 0 = „dopad vůbec ne“ a 4 = „extrémní“, a skóre HEIS se pak vypočítá jako průměr 9 položek. Ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 bylo u pacientů s delgocitinibem pozorována statisticky významně větší zlepšení kvality života související se zdravím, měřeno pomocí DLQI, ve srovnání s vehikulem v 16. týdnu. (viz tabulka 4). Tabulka 4 Výsledky kvality života / výsledky hlášené pacientem při používání krému s delgocitinibem v 16. týdnu ve studiích DELTA 1 a DELTA 2 DELTA 1 DELTA 2 Delgocitinib (n = 325) Vehikulum (n = 162) Delgocitinib (n = 313) Vehikulum (n = 159) HEIS, průměrná změna LS od výchozího stavu (± SE) a -1,46 § (± 0,05) -0,82(± 0,08) -1,45 § (± 0,06) -0,64(± 0,08) HEIS PDAL, průměrná změna LS od výchozího stavu (± SE) a, b -1,46 § (± 0,06) -0,86(± 0,08) -1,48 § (± 0,06) -0,66(± 0,08) Zlepšení DLQI ≥ 4 body,% respondérů c, d 74,4 § (227/305) 50,0 (74/148) 72,2 § (216/299) 45,8 (70/153) §p < 0,001 Všechny p-hodnoty byly statisticky významné oproti vehikulu s kompenzací multiplicity. Zkratky: LS = nejmenší čtverce (Least Squares); n = počet pacientů v úplném analytickém souboru (všichni randomizovaní a léčení pacienti); PDAL = proximální omezení denní aktivity (Proximal Daily Activity Limitations); SE = standardní chyba (Standard Error) Údaje po zahájení záchranné léčby, trvalém přerušení léčby nebo chybějící údaje byly považovány za neodpovídající na léčbu s použitím nejhoršího přeneseného pozorování. HEIS PDAL hodnotí schopnost pacienta používat mýdla / čisticí prostředky, dělat domácí práce a mýt se. Skóre HEIS PDAL se vypočítá jako průměr ze 3 položek. Údaje po zahájení záchranné léčby, trvalém přerušení léčby nebo chybějící údaje byly považovány za neodpovídající na léčbu. Na základě počtu pacientů, jejichž výchozí hodnota byla ≥ 4. Prodloužená studie (DELTA 3) Pacienti, kteří dokončili buď studii DELTA 1, nebo studii DELTA 2, byli způsobilí k zařazení do 36týdenní otevřené prodloužené studie (DELTA 3). Ve studii DELTA 3 byla u 801 pacientů hodnocena dlouhodobá bezpečnost a účinnost léčby delgocitinibem podávaného podle potřeby. Pacienti zahájili aplikaci krému s delgocitinibem dvakrát denně na postižená místa vždy, když bylo skóre IGA-CHE ≥ 2 (mírné nebo horší) a léčbu ukončili, když bylo dosaženo skóre IGA-CHE 0 nebo 1 (bez známek nebo téměř bez známek). Pacienti, kteří vstoupili do studie DELTA 3 se skóre IGA-CHE 0 nebo 1 zůstali bez léčby až do ztráty odpovědi (skóre IGA-CHE ≥ 2). Podíly pacientů, kteří po úvodní 16týdenní léčbě krémem s delgocitinibem dosáhli skóre IGA-CHE 0 nebo 1, HECSI-75, HECSI-90, svědění HESD ≥ 4 body a bolesti HESD ≥ 4 body zůstaly na léčbě až do 52. týdne s léčbou podle potřeby. Mezi 560 pacienty randomizovanými k léčbě krémem s delgocitinibem v pivotních studiích (DELTA 1 a DELTA 2) zařazenými do studie DELTA 3 byl průměrný počet léčebných období 1,5 (interval 0 až 6), průměrná doba trvání léčby byla 123 dní a průměrný kumulativní počet dní s odpovědí (dny se skóre IGA-CHE 0 nebo 1 během 36týdenního léčebného období) byl 46. Průměrný kumulativní počet dnů s odpovědí byl 111 mezi těmi pacienty, kteří dosáhli IGA-CHE TS v 16. týdnu v pivotních studiích. U pacientů randomizovaných k léčbě krémem s delgocitinibem v pivotních studiích, kteří dosáhli IGA-CHE TS v 16. týdnu, byl medián doby trvání odpovědi při ukončení léčby 4 týdny, přičemž 28,3 % si udrželo odpověď po dobu nejméně 8 týdnů. Medián doby do opětovného dosažení skóre IGA-CHE 0 nebo 1 po opětovném zahájení léčby byl 8 týdnů. Mezi pacienty, kteří nedosáhli IGA-CHE TS v 16. týdnu léčby delgocitinibem v pivotních studiích, dosáhlo 48,1 % pacientů při pokračující léčbě delgocitinibem ve studii DELTA 3 skóre IGA-CHE 0 nebo 1. Studie fáze 3 s aktivním komparátorem ve srovnání s alitretinoinem (DELTA FORCE) Účinnost a bezpečnost krému s delgocitinibem ve srovnání s alitretinoinem byly hodnoceny v randomizované, hodnotitelem zaslepené studii trvající 24 týdnů, které se zúčastnilo 513 pacientů ve věku 18 let a více s těžkým CHE, definovaným skóre IGA-CHE 4. Způsobilí pacienti měli předchozí nedostatečnou odpověď na lokálně podávané kortikosteroidy nebo se jednalo o pacienty, u nichž lokálně podávané kortikosteroidy nejsou vhodné. Pacienti byli randomizováni k léčbě buď krémem s delgocitinibem 20 mg/g dvakrát denně po dobu 16 týdnů, nebo tobolkami s alitretinoinem 30 mg jednou denně po dobu 12 týdnů (s možností snížení dávky na 10 mg jednou denně). Léčba mohla pokračovat až do 24. týdne. Trvalé přerušení léčby (35,9 % u alitretinoinu oproti 13,4 % u delgocitinibu) a použití záchranné léčby (8,1 % u alitretinoinu oproti 4,7 % u delgocitinibu) byly častější u pacientů léčených alitretinoinem ve srovnání s delgocitinibem. Statisticky významně většího zlepšení v primárním cílovém parametru, tj. změně skóre HECSI oproti výchozí hodnotě do 12. týdne, bylo dosaženo při léčbě krémem s delgocitinibem ve srovnání s alitretinoinem. Statisticky významně většího zlepšení bylo u krému s delgocitinibem dosaženo rovněž u parametrů HECSI-90 a IGA-CHE TS. Výsledky pro primární a nejrelevantnější sekundární cílové parametry jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 5 Výsledky účinnosti ve 12. týdnu ze studie DELTA FORCE – krém s delgocitinibem oproti alitretinoinu DELTA FORCE Delgocitinib (n = 250) Alitretinoin (n = 253) HECSI; průměrná změna LS od výchozího stavu (± SE) a -67,6 § (± 3,37) -51,5(± 3,36) HECSI-90, % respondérů b, c 38,6 # (96/249) 26,0 (65/250) HECSI-75, % respondérů b, d, e 55,4 * (138/249) 46,0 (115/250) IGA-CHE TS, % respondérů b 27,2 # 16,6 *p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001 Všechny p-hodnoty byly statisticky významné oproti alitretinoinu s kompenzací multiplicity, s výjimkou % respondérů podle HECSI-75, který nebyl cílovým parametrem upraveným na multiplicitu. Zkratky: LS = nejmenší čtverce (Least Squares); n = počet pacientů v úplném analytickém souboru; SE = standardní chyba (Standard Error) Údaje po zahájení záchranné léčby, trvalém přerušení léčby nebo chybějící údaje byly považovány za neodpovídající na léčbu s použitím nejhoršího přeneseného pozorování. Údaje po zahájení záchranné léčby, trvalém přerušení léčby nebo chybějící údaje byly považovány za neodpovídající na léčbu. Respondéři podle HECSI-90 byli pacienti s ≥ 90% zlepšením HECSI oproti výchozí hodnotě. Respondéři podle HECSI-75 byli pacienti s ≥ 75% zlepšením HECSI oproti výchozí hodnotě. % respondérů podle HECSI-75 nebyl cílový parametr upravený na multiplicitu. Větší zlepšení při léčbě krémem s delgocitinibem, měřené průměrnou změnou skóre HECSI ve srovnání s alitretinoinem, byla pozorována v 1. týdnu a zachovala se do 24. týdne. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila povinnost předložit výsledky studií s delgocitinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro léčbu chronického ekzému rukou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).