Anzupgo 20 mg/g Krém

Farmakoterapeutická skupina: iné dermatologiká, liečivá na dermatitídy, s výnimkou kortikosteroidov, ATC kód: D11AH11 Mechanizmus účinku Delgocitinib je inhibítor Janusových kináz (pan-JAK inhibítor), ktorý sa zameriava na aktivitu všetkých štyroch členov skupiny enzýmov JAK pozostávajúcej z JAK1, JAK2, JAK3 a tyrozínkinázy 2 (TYK2) v závislosti od koncentrácie. V ľudských bunkách inhibícia dráhy JAK-STAT delgocitinibom tlmí signalizáciu niekoľkých prozápalových cytokínov (vrátane interleukínu (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-23, faktora stimulujúceho kolónie granulocytov a makrofágov (Granulocyte-Macrophage-Colony-Stimulating Factor, GM-CSF) a interferónu (IFN)-α), čím reguluje imunitnú a zápalovú odpoveď smerom nadol v bunkách relevantných pre patológiu CHE. Farmakodynamické účinky V dôkladnej štúdii QT u zdravých účastníkov sa nezistil žiadny náznak predlžujúceho účinku perorálne podávaného delgocitinibu na interval QTc v jednorazových dávkach do 12 mg (približne 200-násobok expozície u ľudí po topickej aplikácii na základe Cmax).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Preto sa neočakáva, že by Anzupgo ovplyvňoval repolarizáciu srdca v podmienkach klinického použitia. Štúdie dermálnej bezpečnosti Klinické štúdie u zdravých účastníkov preukázali, že krém s delgocitinibom nespôsobuje fototoxické kožné reakcie ani fotoalergické kožné reakcie. Klinická účinnosť a bezpečnosť Bezpečnosť a účinnosť krému s delgocitinibom sa hodnotili v dvoch hlavných randomizovaných, dvojito zaslepených, vehikulom kontrolovaných štúdiách podobného dizajnu (DELTA 1 a DELTA 2). CHE bol definovaný ako ekzém rúk, ktorý pretrvával viac ako 3 mesiace alebo sa vrátil dvakrát alebo viackrát počas posledných 12 mesiacov. Štúdie zahŕňali 960 pacientov vo veku 18 rokov a starších so stredne závažným až závažným CHE definovaným na základe celkového hodnotenia skúšajúceho pre chronický ekzém rúk (Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema, IGA-CHE) skóre 3 alebo 4 (stredne závažný alebo závažný) (pozri tabuľku 2) a požadovalo sa skóre svrbenia podľa denníka príznakov ekzému rúk (Hand Eczema Symptom Diary, HESD) ≥ 4 body na začiatku štúdie. Spôsobilí pacienti mali predchádzajúcu nedostatočnú odpoveď na lokálne kortikosteroidy alebo išlo o pacientov, u ktorých sa lokálne kortikosteroidy neodporúčajú (napr. pre dôležité vedľajšie účinky alebo bezpečnostné riziká). Tabuľka 2 Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema (IGA-CHE) ZávažnosťIGA-CHE Skóre IGA-CHE Príznak a intenzita Bezpríznakov 0 Žiadne známky erytému, šupinatenia, hyperkeratózy/lichenifikácie, vezikúl, edému alebo trhlín Takmer bez príznakov 1 Sotva znateľný erytémŽiadne známky šupinatenia, hyperkeratózy/lichenifikácie, vezikúl, edému alebo trhlín Mierna 2 Aspoň jeden: Stredná 3 Aspoň jeden: Závažná 4 Aspoň jeden: Mierny, ale zreteľný erytém (ružový) Mierne, ale zreteľné odlupovanie (väčšinou jemné šupinky) Mierna, ale zreteľná hyperkeratóza/lichenifikácia a aspoň jeden: Ojedinelé vezikuly, bez erózie Sotva hmatateľný edém Povrchové trhliny Jasne znateľný erytém (matne červený) Jasne znateľné odlupovanie (hrubé šupiny) Jasne znateľná hyperkeratóza/lichenifikácia a aspoň jeden: Zoskupené vezikuly, bez viditeľnej erózie Zreteľný edém Zreteľné trhliny Výrazný erytém (sýtočervený alebo jasnočervený) Výrazné a hrubé šupiny Výrazná hyperkeratóza/lichenifikácia a aspoň jeden: Vysoký počet vezikúl s eróziami Výrazný edém Jedna alebo viac hlbokých trhlín V štúdiách DELTA 1 a DELTA 2 si pacienti počas 16 týždňov aplikovali buď krém s delgocitinibom 20 mg/g, alebo vehikulum dvakrát denne na postihnuté miesta na rukách a zápästiach. Všetci pacienti, ktorí dokončili tieto dve hlavné štúdie, boli vhodní na zaradenie do dlhodobej predĺženej štúdie DELTA 3. Koncové ukazovatele V štúdiách DELTA 1 a DELTA 2 bol primárnym koncovým ukazovateľom podiel pacientov, ktorí dosiahli úspešnosť liečby na základe IGA-CHE (IGA-CHE TS) definovanú ako skóre IGA-CHE 0 (bez príznakov) alebo 1 (takmer bez príznakov: len sotva znateľný erytém) s najmenej 2-krokovým zlepšením do 16. týždňa od východiskového stavu. Nástroj IGA-CHE hodnotí závažnosť celkového ochorenia účastníka a je založený na 5-bodovej hodnotiacej stupnici od 0 (bez príznakov) do 4 (závažná). Ďalšie výsledky účinnosti zahŕňali index závažnosti ekzému ruky (Hand Eczema Severity Index, HECSI) a HESD v rôznych časových bodoch. HECSI hodnotí závažnosť šiestich klinických prejavov (erytém, infiltrácia/papulácia, vezikuly, trhliny, šupinatenie a edém) a rozsah lézií na každej z piatich oblastí ruky (špičky prstov, prsty, dlaň rúk, chrbát rúk a zápästia). HESD je denný 6-položkový nástroj výsledkov hlásených pacientom (Patient-Reported Outcome, PRO) určený na posúdenie najhoršej závažnosti prejavov a príznakov CHE (svrbenie, bolesť, praskanie, začervenanie, suchosť a olupovanie) s použitím 11-bodovej číselnej hodnotiacej škály. Východiskové charakteristiky Priemerný vek vo všetkých liečebných skupinách v štúdiách DELTA 1 a DELTA 2 bol 44,1 roka, 7,6 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších, 64,4 % boli ženy, 90,4 % boli belosi, 3,5 % boli Ázijčania a 0,7 % boli černosi. Frekvencia CHE podľa hlavného podtypu bola 35,9 % pre atopický ekzém rúk, 21,5 % pre hyperkeratotický ekzém, 19,6 % pre dráždivú kontaktnú dermatitídu, 13,9 % pre alergickú kontaktnú dermatitídu, 9,1 % pre vezikulárny ekzém rúk (pomfolyx) a 0,1 % pre kontaktnú urtikáriu/proteínovú kontaktnú dermatitídu. V štúdiách DELTA 1 a DELTA 2 malo 71,6 % pacientov východiskové skóre IGA-CHE 3 (stredne závažný CHE) a 28,4 % pacientov malo východiskové skóre IGA-CHE 4 (závažný CHE). Priemerné východiskové skóre dermatologického indexu kvality života (Dermatology Life Quality Index, DLQI) bolo 12,5, skóre HECSI bolo 71,6 a skóre HESD bolo 7,1. Priemerné skóre svrbenia HESD bolo 7,1 a priemerné skóre bolesti bolo 6,7. Klinická odpoveď DELTA 1 a DELTA 2 V štúdiách DELTA 1 a DELTA 2 dosiahol v 16. týždni primárny koncový ukazovateľ IGA-CHE TS štatisticky významne väčší podiel pacientov randomizovaných na krém s delgocitinibom v porovnaní s vehikulom. Výsledky primárneho ukazovateľa a najdôležitejších sekundárnych ukazovateľov kontrolovaných z hľadiska multiplicity sú uvedené v tabuľke 3. Obrázok 1 znázorňuje podiel pacientov, ktorí v štúdiách DELTA 1 a DELTA 2 dosiahli v priebehu času zlepšenie svrbenia HESD ≥ 4 body a zlepšenie bolesti HESD ≥ 4 body. Tabuľka 3 Výsledky účinnosti krému s delgocitinibom v 16. týždni v štúdiách DELTA 1 a DELTA 2 DELTA 1 DELTA 2 Delgocitinib (N = 325) Vehikulum(N = 162) Delgocitinib (N = 313) Vehikulum(N = 159) IGA-CHE TS, % pacientov s odpoveďou a 19,7 # 9,9 29,1 § 6,9 HECSI-90, % pacientov s odpoveďou a, b 29,5 § 12,3 31,0 § 8,8 HECSI-75, % pacientov s odpoveďou a, c 49,2 § 23,5 49,5 § 18,2 HECSI, priemerná % zmena LS oproti východiskovému bodu (± SE) d -56,5 § (± 3,4) -21,2(± 4,8) -58,9 § (± 3,2) -13,4(± 4,5) Zlepšenie svrbenia HESD ≥ 4 body,% pacientov s odpoveďou a, e 47,1 § (152/323) 23,0 (37/161) 47,2 § (146/309) 19,9 (31/156) Zlepšenie bolesti HESD ≥ 4 body,% pacientov s odpoveďou a, e 49,1 § (143/291) 27,5 (41/149) 48,6 § (143/294) 22,7 (32/141) Zlepšenie HESD ≥ 4 body,% pacientov s odpoveďou a, e 47,2 § (146/309) 24,4 (38/156) 44,5 § (137/308) 20,9 (32/153) #p < 0,01, §p < 0,001 Všetky hodnoty p boli štatisticky významné v porovnaní s vehikulom s úpravou z hľadiska multiplicity. Skratky: LS = najmenšie štvorce (Least Squares); N = počet pacientov v celom analyzovanom súbore (všetci randomizovaní a liečení pacienti); SE = smerodajná odchýlka (Standard Error) Údaje po začatí záchrannej liečby, trvalom ukončení liečby alebo chýbajúce údaje sa považovali za nedosiahnutie odpovede. Pacienti s odpoveďou HECSI-90 boli pacienti so zlepšením HECSI ≥ 90 % oproti východiskovému stavu. Pacienti s odpoveďou HECSI-75 boli pacienti so zlepšením HECSI ≥ 75 % oproti východiskovému stavu. Údaje po začatí záchrannej liečby, trvalom ukončení liečby alebo chýbajúce údaje sa považovali za nedosiahnutie odpovede s použitím najhoršieho pozorovania preneseného do budúcnosti. Na základe počtu pacientov, ktorých východisková hodnota bola ≥ 4 (stupnica 0 – 10). V oboch štúdiách DELTA 1 a DELTA 2 dosiahol IGA-CHE TS a zlepšenie HESD ≥ 4 body už vo 4. týždni štatisticky významne väčší podiel pacientov liečených krémom s delgocitinibom v porovnaní s vehikulom. Štatisticky významne vyšší podiel pacientov liečených krémom s delgocitinibom dosiahol HECSI-75 v 8. týždni v porovnaní s vehikulom. Obrázok 1 Podiel pacientov, ktorí dosiahli v priebehu času zlepšenie svrbenia HESD ≥ 4 body a zlepšenie bolesti HESD ≥ 4 body – súhrnné údaje zo štúdií DELTA 1 a DELTA 2 Pacienti s odp. (%) (95 % IS) Pacienti s odp. (%) (95 % IS) Zlepšenie svrbenia HESD ≥ 4 body a Zlepšenie bolesti HESD ≥ 4 body a Týždeň Týždeň Delgocitinib 20 mg/g (N = 632) Delgocitinib 20 mg/g (N = 585) Vehikulum (N = 317) Vehikulum (N = 290) IS = interval spoľahlivosti a. Na základe počtu pacientov, ktorých východisková hodnota bola ≥ 4 (stupnica 0 – 10). Ďalšie výsledky kvality života/výsledky hlásené pacientmi V oboch štúdiách DELTA 1 a DELTA 2 vykazovali pacienti liečení krémom s delgocitinibom štatisticky významne väčšie zlepšenie na stupnici vplyvu ekzému rúk (Hand Eczema Impact Scale, HEIS) od východiskového stavu do 16. týždňa v porovnaní s vehikulom (pozri tabuľku 4). HEIS je nástroj používaný na hodnotenie pacientom vnímaného vplyvu na jeho každodenné činnosti (používanie mydiel/čistiacich prostriedkov, domáce práce, pri ktorých sa namáčajú ruky, umývanie sa, rozpaky, frustrácia, spánok, práca a schopnosť držať alebo uchopiť predmety). Týchto 9 položiek sa hodnotí na 5-bodovej stupnici, kde 0 = „vôbec nie“ a 4 = „veľmi“, a potom sa vypočíta skóre HEIS ako priemer týchto 9 položiek. V rámci štúdií DELTA 1 a DELTA 2 sa u pacientov liečených delgocitinibom pozorovali v 16. týždni štatisticky významne väčšie zlepšenia kvality života súvisiacej so zdravím na základe DLQI v porovnaní s vehikulom (pozri tabuľku 4). Tabuľka 4 Výsledky kvality života/výsledky hlásené pacientom pre krém s delgocitinibom v 16. týždni v štúdiách DELTA 1 a DELTA 2 DELTA 1 DELTA 2 Delgocitinib (N = 325) Vehikulum (N = 162) Delgocitinib (N = 313) Vehikulum (N = 159) HEIS, priemerná zmena LS oproti východiskovému stavu (± SE) a -1,46 § (± 0,05) -0,82(± 0,08) -1,45 § (± 0,06) -0,64(± 0,08) HEIS PDAL, priemerná zmena LS oproti východiskovému stavu (± SE) a, b -1,46 § (± 0,06) -0,86(± 0,08) -1,48 § (± 0,06) -0,66(± 0,08) Zlepšenie DLQI ≥ 4 body,% pacientov s odpoveďou c, d 74,4 § (227/305) 50,0 (74/148) 72,2 § (216/299) 45,8 (70/153) §p < 0,001 Všetky hodnoty p boli štatisticky významné v porovnaní s vehikulom s úpravou z hľadiska multiplicity. Skratky: LS = najmenšie štvorce; N = počet pacientov v celom analyzovanom súbore (všetci randomizovaní a liečení pacienti); PDAL = proximálne obmedzenia každodenných činností (proximal daily activity limitations); SE = štandardná chyba Údaje po začatí záchrannej liečby, trvalom ukončení liečby alebo chýbajúce údaje sa považovali za nedosiahnutie odpovede s použitím najhoršieho pozorovania preneseného do budúcnosti. HEIS PDAL hodnotí schopnosť pacienta používať mydlá/čistiace prostriedky, vykonávať domáce práce a umývať sa. Skóre HEIS PDAL sa vypočíta ako priemer týchto 3 položiek. Údaje po začatí záchrannej liečby, trvalom ukončení liečby alebo chýbajúce údaje sa považovali za nedosiahnutie odpovede. Na základe počtu pacientov, ktorých východisková hodnota bola ≥ 4. Predĺžená štúdia (DELTA 3) Pacienti, ktorí absolvovali štúdiu DELTA 1 alebo DELTA 2, boli vhodní na zaradenie do 36-týždňovej otvorenej predĺženej štúdie (DELTA 3). V štúdii DELTA 3 sa hodnotila dlhodobá bezpečnosť a účinnosť liečby delgocitinibom podľa potreby u 801 pacientov. Pacienti si začali aplikovať krém s delgocitinibom dvakrát denne na postihnuté oblasti, keď bolo skóre IGA-CHE ≥ 2 (mierny alebo horší stav), a liečbu zastavili, keď sa dosiahlo skóre IGA-CHE 0 alebo 1 (bez príznakov alebo takmer bez príznakov). Pacienti vstupujúci do štúdie DELTA 3 so skóre IGA-CHE 0 alebo 1 zostávali bez liečby až do straty odpovede (skóre IGA-CHE ≥ 2). Podiely pacientov dosahujúcich skóre IGA-CHE 0 alebo 1, HECSI-75, HECSI-90, zlepšenie svrbenia HESD ≥ 4 body a zlepšenie bolesti HESD ≥ 4 body po začiatočnom 16-týždňovom období liečby krémom s delgocitinibom sa zachovali až do 52. týždňa s liečbou podľa potreby. U 560 pacientov randomizovaných na liečbu krémom s delgocitinibom v hlavných štúdiách (DELTA 1 a DELTA 2) zaradených do štúdie DELTA 3 bol priemerný počet období liečby 1,5 (rozsah 0 až 6), priemerné trvanie obdobia liečby bolo 123 dní a priemerný kumulatívny počet dní s odpoveďou (dní so skóre IGA-CHE 0 alebo 1 v rámci 36-týždňového obdobia liečby) bol 46. Priemerný kumulatívny počet dní s odpoveďou bol 111 u pacientov, ktorí v 16. týždni dosiahli v hlavných štúdiách IGA-CHE TS. U pacientov randomizovaných na krém s delgocitinibom v hlavných štúdiách, ktorí dosiahli v 16. týždni IGA-CHE TS, bol medián trvania odpovede bez liečby 4 týždne a u 28,3 % sa odpoveď udržala aspoň 8 týždňov. Medián času do opätovného dosiahnutia skóre IGA-CHE 0 alebo 1 po opätovnom začatí liečby bol 8 týždňov. Pokiaľ ide o pacientov, ktorí v 16. týždni liečby delgocitinibom nedosiahli IGA-CHE TS v hlavných štúdiách, 48,1 % dosiahlo IGA-CHE 0 alebo 1 pri pokračujúcej liečbe delgocitinibom v štúdii DELTA 3. Štúdia fázy 3 s aktívnym komparátorom v porovnaní s alitretinoínom (DELTA FORCE) Účinnosť a bezpečnosť krému s delgocitinibom v porovnaní s alitretinoínom sa hodnotili v randomizovanej, pre hodnotiteľa zaslepenej, 24-týždňovej štúdii s 513 pacientmi vo veku 18 rokov a staršími so závažným CHE definovaným na základe skóre IGA-CHE 4. Vhodní pacienti boli tí, ktorí mali predchádzajúcu nedostatočnú odpoveď na lokálne kortikosteroidy alebo u ktorých sa lokálne kortikosteroidy neodporúčali. Pacienti boli randomizovaní buď na liečbu krémom s delgocitinibom 20 mg/g dvakrát denne počas 16 týždňov, alebo na liečbu kapsulami s alitretinoínom 30 mg jedenkrát denne (s možnosťou zníženia dávky na 10 mg jedenkrát denne) počas 12 týždňov. Liečba mohla pokračovať až 24 týždňov. Trvalé prerušenie liečby (35,9 % pri alitretinoíne oproti 13,4 % pri delgocitinibe) a použitie záchranných liekov (8,1 % pri alitretinoíne oproti 4,7 % pri delgocitinibe) bolo častejšie u pacientov liečených alitretinoínom v porovnaní s delgocitinibom. Dosiahli sa štatisticky významne väčšie zlepšenia v primárnom koncovom ukazovateli, teda zmene skóre HECSI od východiskového stavu po 12. týždeň, v prospech krému s delgocitinibom v porovnaní s alitretinoínom. Štatisticky významne väčšie zlepšenia v prospech krému s delgocitinibom sa dosiahli aj v prípade HECSI-90 a IGA-CHE TS. Výsledky pre primárny koncový ukazovateľ a najrelevantnejšie sekundárne koncové body sú uvedené v tabuľke 5. Tabuľka 5 Výsledky účinnosti v 12. týždni zo štúdie DELTA FORCE – porovnanie krému s delgocitinibom a alitretinoínu DELTA FORCE Delgocitinib (N = 250) Alitretinoín (N = 253) HEIS, priemerná zmena LS oproti východiskovému stavu (± SE) a -67,6 § (± 3,37) -51,5(± 3,36) HECSI-90, % pacientov s odpoveďou b, c 38,6 # (96/249) 26,0(65/250) HECSI-75, % pacientov s odpoveďou b, d, e 55,4 * (138/249) 46,0(115/250) IGA-CHE TS, % pacientov s odpoveďou b 27,2 # 16,6 *p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001 Všetky hodnoty p boli štatisticky významné v porovnaní s alitretinoínom s úpravou z hľadiska multiplicity, s výnimkou % pacientov s odpoveďou HECSI-75, čo bol koncový ukazovateľ bez úpravy z hľadiska multiplicity. Skratky: LS = najmenšie štvorce; N = počet pacientov v celom analyzovanom súbore; SE = štandardná chyba Údaje po začatí záchrannej liečby, trvalom ukončení liečby alebo chýbajúce údaje sa považovali za nedosiahnutie odpovede s použitím najhoršieho pozorovania preneseného do budúcnosti. Údaje po začatí záchrannej liečby, trvalom ukončení liečby alebo chýbajúce údaje sa považovali za nedosiahnutie odpovede. Pacienti s odpoveďou HECSI-90 boli pacienti so zlepšením HECSI ≥ 90 % oproti východiskovému stavu. Pacienti s odpoveďou HECSI-75 boli pacienti so zlepšením HECSI ≥ 75 % oproti východiskovému stavu. % pacientov s odpoveďou HECSI-75 bol koncový ukazovateľ bez úpravy z hľadiska multiplicity. Väčšie zlepšenia v prípade krému s delgocitinibom merané prostredníctvom priemernej zmeny skóre HECSI v porovnaní s alitretinoínom sa pozorovali v 1. týždni a udržali sa až do 24. týždňa. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s delgocitinibom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu chronického ekzému rúk (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).