ALPROLIX 1000IU Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Hemostatika, koagulační faktor IX, ATC kód: B02BD04 Mechanismus účinku Faktor IX je glykoprotein s jedním řetězcem s molekulovou hmotností přibližně 55 000 daltonů.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Je to koagulační faktor závislý na vitaminu K. Faktor IX je aktivován faktorem XIa ve vnitřním systému koagulační kaskády a komplexem faktoru VII/tkáňového faktoru ve vnějším systému. Aktivovaný faktor IX v kombinaci s aktivovaným faktorem VIII aktivuje faktor X. Aktivovaný faktor X transformuje protrombin na trombin. Trombin následně transformuje fibrinogen na fibrin a dochází k vytvoření sraženiny. Hemofilie B je pohlavně vázaná dědičná porucha srážlivosti krve způsobená sníženou hladinou faktoru IX, v důsledku které dochází ke krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, buď spontánnímu, nebo jako následek úrazu při nehodě či chirurgickém výkonu. Substituční léčbou se hladina faktoru IX v plazmě zvýší, díky čemuž je možná přechodná korekce deficitu faktoru a korekce sklonu ke krvácení. Přípravek ALPROLIX (eftrenonakog alfa) je dlouhodobě působící, plně rekombinantní fúzní protein, který se skládá z lidského koagulačního faktoru IX kovalentně vázaného na Fc doménu lidského imunoglobulinu G1 a je vyráběn rekombinantní DNA technologií. Fc region lidského imunoglobulinu G1 se váže na neonatální Fc receptor. Tento receptor je exprimován v průběhu života jako součást přirozeně se vyskytujícího mechanismu, který chrání imunoglobuliny před lysozomální degradací navrácením těchto proteinů zpět do oběhu, což vede k jejich dlouhému plazmatickému biologickému poločasu. Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku ALPROLIX byly hodnoceny ve 2 mezinárodních, otevřených, pivotních studiích u dříve léčených pacientů - studii fáze 3 u dospělých a dospívajících označené jako studie I a pediatrické studii fáze 3 označené jako studie II (viz Pediatrická populace). Bezpečnost a účinnost přípravku ALPROLIX byly také hodnoceny u dosud neléčených pacientů se závažnou hemofilií B (studie IV), viz Pediatrická populace. Studie I srovnávala účinnost každého ze 2 profylaktických režimů léčby (fixní týdenní interval s podáváním dávky 50 IU/kg a individualizovaný interval se 100 IU/kg začínající každých 10 dní) pro léčbu on demand. Do studie bylo zařazeno celkem 123 dříve léčených mužských pacientů (12 až 71 let) se závažnou hemofilií B (≤2 % aktivity endogenního FIX). Všichni pacienti byli léčeni přípravkem ALPROLIX a byli sledováni po dobu až 77 týdnů. Ze 123 pacientů, kteří dokončili studii I, bylo 93 zařazeno do studie III (prodloužená studie) s mediánem doby následného sledování 6,5 roku. Je třeba poznamenat, že četnosti krvácení přepočtené na jeden rok (annualised bleeding rate - ABR) nejsou srovnatelné mezi různými koncentráty faktoru a mezi různými klinickými studiemi. Profylaxe ve fixních týdenních a individualizovaných intervalech Medián týdenní dávky ve studii I u pacientů v rameni s fixním týdenním intervalem byl 45,17 IU/kg (interkvartilní rozmezí (IQR) 38,1-53,7). Odpovídající medián ABR u pacientů hodnotitelných z hlediska účinnosti dosáhl 2,95 (IQR: 1,01-4,35) a v průběhu studie III zůstal na podobné hodnotě (1,85 (IQR: 0,76-4,0)). Ve studii III byl u pacientů zaznamenán medián spontánního krvácení do kloubů v hodnotě 0,38 (IQR: 0,00-1,43). U pacientů ve studii I v profylaktickém rameni s individualizovaným intervalem byl medián intervalu podávání dávek 12,53 dnů (IQR: 10,4-13,4). Odpovídající medián ABR byl 1,38 (IQR: 0,00-3,43) a v průběhu studie III zůstal na podobné hodnotě (1,85 (IQR: 0,76-4,0)). Intervaly podávání dávek a spotřeba faktoru zůstaly v průběhu studie III (prodloužená studie) ve srovnání se studií I u obou profylaktických režimů podobné. Žádné epizody krvácení se nevyskytly u 42 % pacientů léčených v režimu individualizované profylaxe a u 23,0 % pacientů léčených v režimu týdenní profylaxe. Podíl pacientů s ≥1 cílovým kloubem při výchozím stavu ve skupině s individualizovaným intervalem profylaxe byl nižší než ve skupině s týdenní profylaxí (27,6 % a 57,1 %, v uvedeném pořadí). Léčba krvácení Ze 636 krvácivých příhod pozorovaných během studie I bylo 90,4 % zvládnuto pomocí 1 injekce a celkem 97,3 % pomocí 2 nebo méně injekcí. Medián průměrné dávky na injekci pro léčbu epizody krvácení byl 46,07 (IQR: 32,86-57,03) IU/kg. Medián celkové dávky pro léčbu epizody krvácení byl 51,47 IU/kg (IQR: 35,21-61,73) v ramenu týdenní profylaxe, 49,62 IU/kg (IQR: 35,71-94,82) v ramenu profylaktického individualizovaného intervalu a 46,58 IU/kg (IQR: 33,33-59,41) v ramenu léčby podle potřeby. Perioperační léčba (chirurgická profylaxe) Ve studii I a studii III bylo provedeno a vyhodnoceno celkem 35 velkých chirurgických výkonů u 22 pacientů (21 dospělých a dospívajících a 1 pediatrický pacient ve věku <12 let). Z 35 velkých chirurgických výkonů vyžadovalo 28 chirurgických výkonů (80,0 %) jednu předoperační dávku pro udržení hemostázy během operace. Medián průměrné dávky na injekci pro udržení hemostázy během operace byl 94,7 IU/kg (rozmezí 49 až 152 IU/kg). Celková dávka v den operace se pohybovala od 49 do 341 IU/kg a celková dávka ve 14denní pooperační fázi se pohybovala od 60 do 1 947 IU/kg. Hemostatická odpověď byla hodnocena jako vynikající nebo dobrá u 100 % velkých chirurgických výkonů. Pediatrická populace Do studie II bylo zařazeno celkem 30 dříve léčených pediatrických pacientů mužského pohlaví se závažnou hemofilií B (≤2 % aktivity endogenního FIX). Pacienti byli ve věku do 12 let (15 bylo ve věku <6 let a 15 bylo ve věku 6 až <12 let). Všichni pacienti byli léčeni přípravkem ALPROLIX a byli sledováni po dobu až 52 týdnů. Všech 30 pacientů bylo léčeno přípravkem ALPROLIX v režimu profylaktického podávání dávky počínaje 50-60 IU/kg každých 7 dnů s úpravou dávky na maximální dávku 100 IU/kg a intervalem podávání minimálně jednou týdně a maximálně dvakrát týdně. Ze 30 pacientů, kteří dokončili studii II, jich bylo do studie III (prodloužená studie) zařazeno 27. Medián doby ve studii II+III byl 2,88 roku a medián počtu dní expozice dosáhl hodnoty 166. Do studie IV bylo zařazeno 33 dosud neléčených pediatrických pacientů se závažnou hemofilií B (≤ 2 % aktivity endogenního FIX). Medián věku při zařazení byl 0,6 roku (rozmezí 0,08 až 2 roky), 78,8 % subjektů bylo mladších než 1 rok. Celkový medián počtu týdnů léčby přípravkem ALPROLIX byl 83,01 (rozmezí 6,7 až 226,7 týdnů) a celkový medián počtu dnů expozice byl 76 dnů (rozmezí 1 až 137 dnů). Režim individualizované profylaxe Ve studii II byl medián průměrné týdenní dávky přípravku ALPROLIX 59,40 IU/kg (interkvartilní rozmezí 52,95 až 64,78 IU/kg) u pacientů ve věku <6 let a 57,78 IU/kg (interkvartilní rozmezí 51,67 až 65,01 IU/kg) u pacientů ve věku 6 až <12 let. Medián intervalu podávání byl celkově 6,99 dne (interkvartilní rozmezí 6,94 až 7,03) bez rozdílu ve středním intervalu dávkování mezi věkovými kohortami. S výjimkou jednoho pacienta, jehož poslední předepsaná dávka byla 100 IU/kg každých 5 dnů, byly u dalších 29 pacientů poslední předepsané dávky až 70 IU/kg každých 7 dnů. U 33 % pediatrických pacientů nebyly zaznamenány žádné epizody krvácení. Intervaly podávání dávek a spotřeba faktoru zůstaly v průběhu studie III ve srovnání se studií II podobné. Medián četnosti krvácení přepočtené na jeden rok u pacientů ve věku <12 let hodnotitelných z hlediska účinnosti byl ve studii II 1,97 (interkvartilní rozmezí 0,00 až 3,13) a v průběhu studie III (prodloužená studie) zůstal podobný. U dosud neléčených pacientů (studie IV) byl medián průměrné týdenní dávky přípravku ALPROLIX 57,96 IU/kg (interkvartilní rozmezí 52,45 až 65,06 IU/kg) a medián průměrného intervalu dávkování byl 7 dní (interkvartilní rozmezí 6,95 až 7,12 dnů). Intervaly dávkování a spotřeba faktoru zůstaly ve studii IV podobné, jako byly hodnoty těchto faktorů ve studiích II a III. Ve skupině dosud neléčených pacientů, kteří podstupovali profylaktickou léčbu, nedošlo u 8 (28,6 %) subjektů k žádné krvácivé epizodě. Celkový medián ABR u subjektů v profylaktickém léčebném režimu byl 1,24 (interkvartilní rozmezí 0,0 až 2,49). Léčba epizod krvácení Ze 60 krvácivých příhod pozorovaných během studie II bylo 75 % zvládnuto pomocí 1 injekce a celkem 91,7 % pomocí 2 nebo méně injekcí. Medián průměrné dávky na injekci pro léčbu epizody krvácení byl 63,51 (interkvartilní rozmezí 48,92 až 99,44) IU/kg. Medián celkové dávky pro léčbu epizody krvácení byl 68,22 IU/kg (interkvartilní rozmezí 50,89 až 126,19). Z 58 příhod krvácení pozorovaných u dosud neléčených pacientů, kteří podstupovali profylaktickou léčbu ve studii IV, bylo 87,9 % příhod kontrolováno pomocí 1 injekce; celkově bylo 96,6 % epizod krvácení kontrolováno pomocí 2 nebo méně injekcí. Medián průměrné dávky na injekci k léčbě krvácivé epizody byl 71,92 IU/kg (interkvartilní rozmezí 52,45 až 100,81 IU/kg). Medián celkové dávky k léčbě krvácivé epizody byl 78,74 IU/kg (interkvartilní rozmezí 53,57 až 104,90 IU/kg).