ALPROLIX 1000 IU Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, krvný koagulačný faktor IX, ATC kód: B02BD04 Mechanizmus účinku Faktor IX je jednoreťazcový glykoproteín s molekulárnou hmotnosťou približne 55 000 daltonov.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Je to koagulačný faktor závislý od vitamínu K. Faktor IX sa aktivuje pomocou faktora XIa vo vnútornej koagulačnej dráhe a pomocou komplexu faktora VII/tkanivového faktora vo vonkajšej dráhe. Aktivovaný faktor IX v kombinácii s aktivovaným faktorom VIII aktivuje faktor X. Aktivovaný faktor X mení protrombín na trombín. Trombín potom mení fibrinogén na fibrín a dochádza k vytvoreniu zrazeniny. Hemofília B je dedičná porucha koagulácie krvi viazaná na pohlavie, ktorá je spôsobená zníženými hladinami faktora IX a ktorej následkom je krvácanie do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, či už spontánne alebo v dôsledku náhodného poranenia alebo chirurgického zákroku. Substitučnou liečbou sa zvýši hladina faktora IX v plazme, čím sa umožní prechodná korekcia deficitu faktora a korekcia náchylnosti na krvácanie. ALPROLIX (eftrenonakog alfa) je dlhodobo účinkujúci, úplne rekombinantný fúzny proteín, ktorý pozostáva z ľudského koagulačného faktora IX kovalentne naviazaného na Fc doménu ľudského imunoglobulínu G1 a vyrába sa technológiou rekombinantnej DNA. Fc doména ľudského imunoglobulínu G1 sa viaže s neonatálnym Fc receptorom. Tento receptor je exprimovaný počas celého života ako súčasť prirodzene sa vyskytujúcej dráhy, ktorá chráni imunoglobulíny pred lyzozómovou degradáciou cyklickým návratom týchto proteínov späť do krvného obehu, čo má za následok ich dlhý polčas v plazme. Klinická účinnosť a bezpečnosť Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetické vlastnosti ALPROLIXU sa vyhodnocovali v 2 multinárodných, otvorených, pivotných štúdiách u predtým liečených pacientov (PTP) – v štúdii fázy 3 u dospelých a dospievajúcich označovanej ako štúdia I a v pediatrickej štúdii fázy 3 označovanej ako štúdia II (pozri časť „Pediatrická populácia“). Bezpečnosť a účinnosť ALPROLIXU bola vyhodnocovaná aj u predtým neliečených pacientov (PUP) so závažnou hemofíliou B (štúdia IV), pozri časť Pediatrická populácia. Štúdia I porovnávala účinnosť oboch profylaktických liečebných režimov (s fixným týždenným intervalom s dávkovaním 50 IU/kg a s individualizovaným intervalom so 100 IU/kg začínajúcim každých 10 dní) s liečbou podľa potreby. Do tejto štúdie bolo zaradených spolu 123 predtým liečených pacientov mužského pohlavia (vo veku od 12 do 71 rokov) so závažnou hemofíliou B (endogénna aktivita FIX ≤ 2 %). Všetci pacienti boli liečení ALPROLIXOM a sledovali sa po dobu až 77 týždňov. Zo 123 osôb, ktoré ukončili štúdiu I, bolo 93 zaradených do štúdie III (rozširujúca štúdia) s mediánom celkového času sledovania 6,5 roka. Poznámka: Hodnoty ročnej miery výskytu krvácania (Annualised bleeding rates, ABR) nie sú porovnateľné medzi rôznymi faktormi koncentrátov a medzi rôznymi klinickými štúdiami. Profylaxia s fixnými týždennými a individualizovanými intervalmi V štúdii I bol medián týždennej dávky pre osoby v skupine s fixným týždenným intervalom na úrovni 45,17 IU/kg (medzikvartilový rozsah (Interquartile range, IQR) 38,1 - 53,7). Zodpovedajúci medián priemernej ABR u osôb s vyhodnotiteľnou účinnosťou bol na úrovni 2,95 (IQR: 1,01 - 4,35) a zostal podobný počas celej štúdie III (1,85 (IQR: 0,76 - 4,0)). Osoby v štúdii III mali medián spontánneho krvácania kĺbov na úrovni 0,38 (IQR: 0,00 - 1,43). U osôb v skupine s individualizovaným intervalom bol medián intervalu dávkovania na úrovni 12,53 dňa (IQR: 10,4 - 13,4) v štúdii I. Zodpovedajúci medián ABR bol na úrovni 1,38 (IQR: 0,00 – 3,43) a zostal podobný počas celej štúdie III (1,85 (IQR: 0,76 - 4,0)). Dávkovacie intervaly a faktor spotreby zostali podobné v štúdii III (rozširujúca štúdia) v porovnaní so štúdiou I pre oba profylaktické režimy. U 42 % osôb počas individualizovanej profylaxie a u 23,0 % osôb počas týždennej profylaxie sa nevyskytovali žiadne epizódy krvácania. V skupine s profylaxiou s individualizovaným intervalom bol nižší podiel pacientov s ≥1 cieľovým kĺbom na začiatku liečby než v skupine s týždennou profylaxiou (27,6 % resp. 57,1 %, v uvedenom poradí). Liečba krvácania Zo 636 prípadov krvácania pozorovaných počas štúdie I sa 90,4 % liečilo podaním 1 injekcie a spolu 97,3 % sa liečilo podaním najviac 2 injekcií. Medián priemernej dávky na injekciu na liečbu epizódy krvácania bol 46,07 (IQR: 32,86 - 57,03) IU/kg. Medián celkovej dávky na liečbu epizódy krvácania bol 51,47 IU/kg (IQR: 35,21 - 61,73) v skupine s týždennou profylaxiou, 49,62 IU/kg (IQR: 35,71 - 94,82) v skupine s profylaxiou s individualizovaným intervalom a 46,58 IU/kg (IQR: 33,33 - 59,41) v skupine s liečbou podľa potreby. Perioperačná liečba (chirurgická profylaxia) V štúdii I a v rozšírenej štúdii III sa vykonalo a vyhodnotilo spolu 35 veľkých chirurgických zákrokov u 22 osôb (21 dospelých a dospievajúci a 1 pediatrický pacient vo veku < 12 rokov). Z týchto 35 veľkých chirurgických zákrokov vyžadovalo 28 chirurgických zákrokov (80,0 %) jednu dávku pred operáciou na udržanie hemostázy počas chirurgického zákroku. Medián priemernej dávky na injekciu na udržanie hemostázy počas chirurgického zákroku bol 94,7 IU/kg (rozsah: 49 až 152 IU/kg). Celková dávka v deň chirurgického zákroku dosahovala úroveň od 49 do 341 IU/kg a celková dávka v 14-dňovom perioperačnom období dosahovala úroveň od 60 do 1 947 IU/kg. Hemostatická odpoveď bola hodnotená ako veľmi dobrá alebo dobrá u 100 % veľkých chirurgických zákrokov. Pediatrická populácia Do štúdie II bolo zaradených spolu 30 predtým liečených pediatrických pacientov mužského pohlavia so závažnou hemofíliou B (endogénna aktivita FIX ≤ 2 %). Pacienti boli vo veku do 12 rokov (15 bolo vo veku < 6 rokov a 15 bolo vo veku od 6 do < 12 rokov). Všetci pacienti boli liečení ALPROLIXOM a sledovali sa po dobu najviac 52 týždňov. Všetkých 30 pacientov bolo liečených ALPROLIXOM v režime profylaktického dávkovania so začiatočnou dávkou 50 – 60 IU/kg podávanou každých 7 dní, ktorá sa upravovala až do maximálne 100 IU/kg, a s intervalom dávkovania upravovaným v rozsahu od minimálne jedenkrát týždenne do maximálne dvakrát týždenne. Z 30 pacientov, ktorí dokončili štúdiu II, bolo 27 zaradených do štúdie III (rozširujúca štúdia). Medián času v štúdiách II + III bol na úrovni 2,88 roku a medián počtu dní expozície bol na úrovni 166. Do štúdie IV bolo zaradených 33 predtým neliečených pediatrických pacientov (PUP) so závažnou hemofíliou B (endogénna aktivita FIX ≤ 2 %). Medián veku pri zaradení do štúdie bol 0,6 rokov (rozsah 0,08 až 2 roky), 78,8 % bolo mladších ako 1 rok. Celkový medián počtu týždňov liečby ALPROLIXOM bol 83,01 (rozsah 6,7 až 226,7 týždňov) a celkový medián počtu dní expozície bol 76 dní (rozsah 1 až 137 dní). Režim profylaktickej individualizovanej liečby V štúdii II bol medián priemernej týždennej dávky ALPROLIXU na úrovni 59,40 IU/kg (medzikvartilový rozsah 52,95 až 64,78 IU/kg) pre osoby vo veku < 6 rokov a na úrovni 57,78 IU/kg (medzikvartilový rozsah 51,67 až 65,01 IU/kg) pre osoby vo veku od 6 do < 12 rokov. Celkový medián intervalu dávkovania bol na úrovni 6,99 dňa (medzikvartilový rozsah 6,94 až 7,03) bez rozdielu v mediáne intervalu dávkovania medzi vekovými kohortami. S výnimkou jedného pacienta, ktorého posledná predpísaná dávka bola 100 IU/kg každých 5 dní, boli u ostatných 29 pacientov posledné predpísané dávky na úrovni najviac 70 IU/kg každých 7 dní. U 33 % pediatrických pacientov sa nevyskytovali žiadne epizódy krvácania. Dávkovacie intervaly a faktor spotreby zostali podobné v štúdii III v porovnaní so štúdiou II. Medián priemernej ročnej miery výskytu krvácania u pacientov vo veku < 12 rokov s vyhodnotiteľnou účinnosťou bol na úrovni 1,97 (medzikvartilový rozsah 0,00 až 3,13) v štúdii II a zostal podobný počas celej štúdie III (rozširujúca štúdia). U PUP (štúdia IV) bol medián priemernej týždennej dávky ALPROLIXU 57,96 IU/kg (medzikvartilový rozsah 52,45 až 65,06 IU/kg) a medián priemerného dávkovacieho intervalu bol 7 dní (medzikvartilový rozsah 6,95 až 7,12 dní). Dávkovacie intervaly a faktor spotreby zostali podobné v štúdii IV v porovnaní so štúdiami II a III. V prípade PUP dostávajúcich profylaktickú liečbu nedošlo u 8 (28,6 %) osôb k žiadnym epizódam krvácania. Celkový medián ABR pre osoby v profylaktickom liečebnom režime bol 1,24 (medzikvartilový rozsah 0,0 až 2,49). Liečba epizód krvácania Zo 60 prípadov krvácania pozorovaných počas štúdie II sa 75 % liečilo podaním 1 injekcie a celkovo 91,7 % epizód krvácania sa liečilo podaním najviac 2 injekcií. Medián priemernej dávky na injekciu na liečbu epizódy krvácania bol 63,51 (medzikvartilový rozsah 48,92 až 99,44) IU/kg. Medián celkovej dávky na liečbu epizódy krvácania bol 68,22 IU/kg (medzikvartilový rozsah 50,89 až 126,19). Z 58 prípadov krvácania pozorovaných u PUP dostávajúcich profylaktickú liečbu v štúdii IV sa 87,9 % liečilo podaním 1 injekcie a celkovo 96,6 % epizód krvácania sa liečilo podaním najviac 2 injekcií. Medián priemernej dávky na injekciu na liečbu epizódy krvácania bol 71,92 IU/kg (medzikvartilový rozsah 52,45 až 100,81 IU/kg). Medián celkovej dávky na liečbu epizódy krvácania bol 78,74 IU/kg (medzikvartilový rozsah 53,57 až 104,90 IU/kg).