FASLODEX 250MG Injekční roztok Předplněná injekční stříkačka

Farmakoterapeutická skupina: endokrinní léčba, antiestrogeny, ATC kód: L02BA03 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Fulvesterant je kompetitivní antagonista estrogenového receptoru (ER) s afinitou srovnatelnou s estradiolem.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického (tj. estrogenům podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s down regulací“ proteinu estrogenového receptoru. Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu prokázaly, že fulvestrant významně snižuje hladinu proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání s placebem. Docházelo také k významnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního agonistického estrogenního účinku. Bylo prokázáno, že fulvestrant 500 mg snižuje počet ER a proliferaci markeru Ki67 ve větší míře než fulvestrant 250 mg u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu v neoadjuvantním uspořádání. Klinická účinnost a bezpečnost v pokročilé rakovině prsu Monoterapie U 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, které relabovaly na adjuvantní endokrinní léčbě nebo po této léčbě nebo progredovaly po endokrinní léčbě pro pokročilou nemoc, byla provedena klinická studie fáze 3. Ve studii bylo zařazeno 423 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly na léčbě antiestrogeny (podskupina AE) a 313 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly na léčbě inhibitory aromatázy (podskupina AI). Tato studie srovnávala účinnost a bezpečnost Faslodex 500 mg (n=362) s Faslodex 250 mg (n=374). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS), klíčové sekundární parametry účinnosti zahrnovaly výskyt objektivní odpovědi (ORR), klinickou míru prospěšnosti (CBR) a celkové přežití (OS). Výsledky účinnosti ze studie CONFIRM jsou shrnuty v tabulce 3. Tabulka 3 Souhrn výsledků primárních cílových parametrů účinnosti (PFS) a klíčové sekundární parametry účinnosti ze studie CONFIRM Proměnn á Druh odhadu; Faslodex 500 mg Faslodex 250 mg Srovnání mezi skupinami (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg) srovnání léčby PFS K-M medián v měsících; hazard ratio (n=362) (n=374) Hazard ratio (HR) 95% CI Hodnota p Všechny pacientky 6,5 5,5 0,80 0,68 ; 0,94 0,006 - podskupina AE (n = 423) 8,6 5,8 0,76 0,62 ; 0,94 0,013 - podskupina AI (n = 313) a 5,4 4,1 0,85 0,67 ; 1,08 0,195 OS b K-M medián v měsících; hazard ratio Všechny pacientky 26,4 22,3 0,81 0,69 ; 0,96 0,016 c - podskupina AE (n = 423) 30,6 23,9 0,79 0,63 ; 0,99 0,038 c - podskupina AI (n = 313) a 24,1 20,8 0,86 0,67 ; 1,11 0,241 c Proměnná Druh odhadu; Faslodex 500 mg Faslodex 250 mg Srovnání mezi skupinami (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg) srovnání léčby ORR d % paciente k s OR; absolutní rozdíl (N=362) (N=374) Absolutní rozdíl v % 95% CI Všechny pacientky 13,8 14,6 -0,8 -5,8 ; 6,3 - podskupina AE (n = 296) 18,1 19,1 -1,0 -8,2 ; 9,3 - podskupina AI (n = 205) a 7,3 8,3 -1,0 -5,5 ; 9,8 CBR e % pacientek s CB; absolutní rozdíl v % Všechny pacientky 45,6 39,6 6,0 -1,1; 13,3 - podskupina AE (n = 423) 52,4; 45,1 7,3 -2,2; 16,6 - podskupina AI (n = 313) a 36,2 32,3 3,9 -6,1; 15,2 a Faslodex je indikován u pacientek, které relabovaly nebo progredovaly na léčbě antiestrogeny. Výsledky v podskupině AI jsou neprůkazné. b OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75% úplnosti dat. c Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového přežití při 50% úplnosti dat a aktualizovanou analýzou celkového přežití při 75% úplnosti dat. d ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie (tj. ty s měřitelnou nemocí při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině Faslodex 500 mg a 261 pacientek ve skupině Faslodex 250 mg). e Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilní nemocí po dobu > 24 týdnů. PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: relativní riziko; CBR: klinická míra prospěšnosti; CB: klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval spolehlivosti, AI: inhibitor aromatázy, AE: antiestrogen. Byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě matoucí multicentrická klinická studie fáze 3 s přípravkemu Faslodex 500 mg ve srovnání s anastrozolem 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které nebyly dosud léčeny hormonální terapií. Celkem bylo randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1, které postupně dostávaly buď fulvestrant 500 mg nebo anastrozol 1 mg. Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (lokálně pokročilé nebo metastazující), předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění. Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené zkoušejícím podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Klíčový sekundární cílový parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi (ORR). Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let (rozmezí 36-90 let). Většina pacientek (87,0 %) měla na začátku léčby metastatické onemocnění. Padesát pět procent (55,0 %) pacientek mělo na začátku léčby viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientkám byla již dříve podávána chemoterapie pro pokročilé onemocnění; 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění. Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy (n = 208) byl HR 0,592 (95 % CI: 0,419; 0,837) pro rameno s přípavkem Faslodex ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Ve skupině pacientek s viscerálními metastázami (n = 254) byl HR 0,993 (95 % CI: 0,740; 1,331) pro rameno s přípravkem Faslodex ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Výsledky účinnosti studie FALCON jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1. Tabulka 4 Souhrn výsledků primárního cílového parametru účinnosti (PFS) a klíčových sekundárních cílových parametrů účinnosti (hodnocení zkoušejícího, populace “Intent-To-Treat”) - studie FALCON Faslodex 500 mg(n = 230) anastrozol 1 mg(n = 232) Přežití bez progrese Počet událostí PFS (%) 143 (62,2 %) 166 (71,6 %) PFS hazard ratio (95 % CI) a hodnota p HR 0,797 (0,637 – 0,999)p = 0,0486 Počet událostí OS* 67 (29,1 %) 75 (32,3 %) OS hazard ratio (95 % CI) a hodnota p HR 0,875 (0,629 – 1,217)p = 0,4277 ORR** 89 (46,1 %) 88 (44,9 %) ORR odds ratio (95 % CI) a hodnota p OR 1,074 (0,716 – 1,614)p = 0,7290 Medián trvání odpovědi(měsíce) 20,0 13,2 CBR 180 (78,3 %) 172 (74,1 %) CBR odds ratio (95 % CI) a hodnota p OR 1,253 (0,815 – 1,932)p = 0,3045 *(31 % úplnosti dat) - analýza OS není konečná ** u pacientek s měřitelným onemocněním Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka pro přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícím, populace „Intent-To-Treat“) – studie FALCON Byly provedeny dvě klinické studie fáze 3. Bylo do nich zařazeno celkem 851 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k návratu onemocnění při nebo po adjuvantní endokrinní léčbě nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesátsedm procent (77 %) populace ve studii mělo estrogen receptor pozitivní rakovinu prsu. V těchto studiích byla porovnávána bezpečnost a účinnost podávání Faslodex 250 mg jednou měsíčně s podáváním mg anastrozolu (inhibitor aromatázy). Celkově byl Faslodex v dávce 250 mg měsíčně nejméně stejně účinný jako anastrozol, pokud jde o přežití bez progrese, výskyt objektivní odpovědi a doby přežití. Mezi oběma léčenými skupinami nebyly u primárních cílových parametrů studie žádné statisticky významné rozdíly. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese. Kombinovaná analýza obou studií prokázala, že k progresi došlo u 83 % pacientek, které dostávaly Faslodex, oproti 85 % pacientek, které užívaly anastrozol. Kombinovaná analýza obou studií ukázala, že hazard ratio přípravku Faslodex 250 mg vs anastrozol pro přežití bez progrese je 0,95 (95 % CI 0,82 až 1,10). Výskyt objektivní odpovědi na Faslodex 250 mg byl 19,2 % ve srovnání s 16,5 % na anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4 měsíce u pacientek léčených přípravkem Faslodex a 27,6 měsíce u pacientek léčených anastrozolem. Hazard ratio přípravku Faslodex 250 mg vs anastrozol pro dobu přežití byl 1,01 (95% CI 0,86 až 1,19). Kombinační léčba s palbociklibem Byla provedena mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze 3 ve dvou paralelních skupinách s přípravkem Faslodex 500 mg a palbociklibem 125 mg vs. přípravek Faslodex 500 mg a placebo u žen s HR-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným k provedení resekce nebo ke kurativní radiační léčbě nebo metastatickým karcinomem prsu, bez ohledu na stav menopauzy, jejichž onemocnění progredovalo po předchozí endokrinní léčbě v (neo) adjuvantním nebo metastatickém nastavení léčby. Celkem 521 pre/peri- a postmenopauzálních žen, které progredovaly nebo během 12 měsíců od dokončení adjuvantní endokrinní léčby nebo během 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby u pokročilého onemocnění, bylo randomizováno v poměru 2:1 do ramene s přípravkem Faslodex a palbociklib nebo do ramene s přípravkem Faslodex a placebo a stratifikovány podle dokumentované citlivosti na předchozí hormonální léčbu, stavu menopauzy při vstupu do studie (pre/peri- vs. postmenopauzální) a podle přítomnosti viscerálních metastáz. Pre/perimenopauzální ženy dostávaly agonistu LHRH goserelin. Pacientky s pokročilým/metastatickým symptomatickým viscerálním postižením, které byly v krátkodobém horizontu ohroženy život ohrožujícími komplikacemi (zahrnující pacientky s masivními nekontrolovanými výpotky [pleurální, perikardiální, peritoneální], plicní lymfangiitidou a více než s 50 %postižením jater), nebyly způsobilé pro vstup do studie. Pacientky nadále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického zhoršení, nepřijatelné toxicity, smrti nebo nesouhlasu s další účastí ve studii, podle toho, co nastalo dříve. Přesun mezi léčbenými rameny nebyl povolen. Pacientky byly dobře srovnatelné z pohledu výchozích demografických a prognostických charakteristik v rameni s přípravkem Faslodex a palbociklibem a rameni s přípravkem Faslodex a placebem. Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 57 let (rozmezí 29, 88). V každém léčebném rameni byla většina pacientek bílých, které měly zdokumentovanou citlivost na předchozí hormonální léčbu a byly postmenopauzální. Přibližně 20 % pacientek bylo pre/perimenopauzálních. Všechny pacientky byly dříve léčeny systémově a většina pacientek v obou léčebných ramenech byla léčena chemoterapií pro základní diagnózu. Více než polovina (62 %) pacientek měla skóre ECOG PS 0,60 % mělo viscerální metastázy a 60 % bylo dříve léčeno více než 1 hormonálním režimem pro základní diagnózu. Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím stanoveno PFS, vyhodnoceno podle RECIST Podpůrné analýzy PFS vychází z posouzení “Independent Central Radiology Review”. Sekundární cílové parametry zahrnovaly OR, CBR, celkové přežití (OS), bezpečnost léčby a čas do zhoršení (TTD) bolesti, jako cílového parametru. Studie dosáhla primárního cílového parametru prodloužení zkoušejícím hodnoceného PFS, při průběžné analýze provedené při dosažení 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem stanovenou hranici účinnosti podle Haybittle-Peto (α = 0,00135), což prokázalo statisticky významné prodloužení PFS a klinicky významný léčebný účinek. Úplnější aktualizace údajů o účinnosti je uvedena v tabulce 5. Závěrečná analýza OS byla provedena pro medián 45 měsíců sledování u 310 událostí (60 % randomizovaných pacientů). Byl pozorován rozdíl 6,9 měsíce v mediánu OS v rameni palbociklib + fulvestrant ve srovnání s ramenem placebo + fulvestrant; tento výsledek nebyl statisticky významný na předem stanovené hladině významnosti 0,0235 (jednostranný test). V rameni placebo + fulvestrant dostávalo 15,5 % randomizovaných pacientů palbociklib a další inhibitory CDK jako následnou léčbu po progresi onemocnění. Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím a konečné údaje OS ze studie PALOMA3 jsou uvedeny v tabulce 5. Příslušné Kaplanovy-Meierovy křivky jsou uvedeny na obrázcích 2, resp 3. Tabulka 5 Výsledky účinnosti - studie PALOMA3 (hodnocení zkoušejícího, populace ”Intent To Treat”) Aktualizovaná analýza (podle údajů z 23. října 2015) Faslodex a palbociklib (n = 347) Faslodex a placebo (n = 174) Přežití bez progrese Medián [měsíce (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6) Hazard ratio (95% CI) a hodnota p 0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001 Sekundární cílové parametry OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8) OR (měřitelné onemocnění) [% (95% CI)] 33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8) CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3) Závěrečné údaje celkového přežití (OS) (podle údajů z 13. dubna 2018) Počet událostí (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Medián [měsíce (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6) Hazard ratio (95% CI) a hodnota p † 0,814 (0,644; 1,029) p=0,0429 †* CBR = klinická míra prospěšnosti; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; OR = objektivní odpověď Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených odpovědích podle RECIST 1.1. *Není statisticky významné †jednostranná hodnota p log-rank testu stratifikovaného na přítomnost viscerálních metastáz a citlivost na předchozí endokrinní terapii podle randomizace. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 palbociklib+fulvestrant placebo+fulvestrant 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Počet pacientek v riziku Čas (měsíc) PAL+FUL 347 276 245 215 189 168 137 69 38 12 PCB+FUL 174 112 83 62 51 43 29 15 11 4 2 1 1 Pravděpodobnost přežití bez progrese(%) Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícího, populace ”Intent To Treat”) - studie PALOMA3 (podle údajů z 23. října 2015) FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo. Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni s přípravkem Faslodex a palbociklibem bylo pozorováno ve všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikací a výchozími charakteristikami. Bylo to zřejmé u žen v pre/perimenopauze (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i žen po menopauze (HR 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) i pacientek s viscerálními metastázami (HR 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]), a s neviscerálními metastázami (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Prospěch z léčby byl pozorován u metastatického onemocnění bez ohledu na počet linií předchozí léčby, tj. 0 (HR 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]), nebo > 3 linie (HR 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]) linie léčby. Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace ”Intent To Treat”) - studie PALOMA3 (podle údajů z 13. dubna 2018) palbociklib+fulvestrant placebo+fulvestrant Pravděpodobnost celkového přežití (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Počet pacientek v riziku PAL+FUL 347 321 286 247 209 165 148 126 17 PCB+FUL 174 155 135 115 86 68 57 43 7 Čas (měsíc) FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo. Další údaje o účinnosti (OR a TTR) hodnocené u podskupin pacientů s viscerálním onemocněním nebo bez viscerálního onemocnění jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6 Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním a neviscerálním onemocněním ve studii PALOMA3 (populace ”Intent To Treat”) Viscerální onemocnění Neviscerální onemocnění Faslodex a palbociklib (n = 206) Faslodex a placebo (n = 105) Faslodex a palbociclib (n = 141) Faslodex a placebo (n = 69) OR [% (95% CI)] 35,0(28,5; 41,9) 13,3(7,5; 21,4) 13,5(8,3; 20,2) 14,5(7,2; 25,0) TTR*, medián [měsíce(rozmezí)] 3,8(3,5; 16,7) 5,4(3,5; 16,7) 3,7(1,9; 13,7) 3,6(3,4; 3,7) *Výsledky odpovědí podle potvrzených a nepotvrzených odpovědí. N = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď; TTR = doba do první odpovědi nádoru. Příznaky hlášené pacientkami byly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života (QLQ)-C30 Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) a jeho modulu pro rakovinu prsu (EORTC QLQ-BR23). Celkový počet 335 pacientek v rameni s přípravkem Faslodex a palbociklibem a 166 pacientek v rameni s přípravkem Faslodex a placebem vyplnilo dotazník na začátku a nejméně při jedné další návštěvě. Doba do zhoršení byla předem stanovena jako doba mezi výchozím stavem a prvním výskytem zvýšení skóre o ≥ 10 bodů na škále symptomů bolesti oproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu k přípravku Faslodex vedlo ke zlepšení symptomů vzhledem k významnému prodloužení doby do zhoršení symptomů bolesti ve srovnání s přípravkem Faslodex plus placebo (medián 8,0 měsíců vs. 2,8 měsíce, HR 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85], p < 0,001). Účinky na endometrium v menopauze Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u postmenopauzálních žen (viz bod 5.3). Dvoutýdenní studie na zdravých ženách po přechodu, léčených 20 μg ethinylestradiolu denně, prokázala, že předchozí podávání Faslodex 250 mg vedlo k významně snížené stimulaci endometria v menopauze ve srovnání s předchozím podáváním placeba podle ultrazvukového měření tloušťky endometria. Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto Faslodex 500 mg nebo Faslodex 250 mg nevedla ke změně tloušťky děložní sliznice, což svědčí pro absenci agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici u sledovaných pacientek s karcinomem prsu. Nejsou k dispozici údaje týkající se morfologie endometria. Ve dvou krátkodobých studiích (1 a 12 týdnů) u premenopauzálních žen s benigním gynekologickým onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky endometria (měřeno ultrazvukem) při srovnání skupin s fulvestrantem a placebem. Účinky na kosti Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto Faslodex 500 mg nebo Faslodex 250 mg nevedla k významným změnám sérových markerů kostního metabolismu. Pediatrická populace Faslodex není indikován k použití u dětí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Faslodex u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ). Otevřená studie fáze 2 zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve věku 1 až 8 let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCune Albright Syndromem (MAS). Pediatrické pacientky dostávaly dávku 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc. Tato 12měsíční studie hledala odpověď na řadu MAS cílových parametrů a prokázala snížení frekvence vaginálního krvácení a snížení rychlosti stárnutí kostí. Nejnižší koncentrace fulvestrantu v ustáleném stavu u dětí v této studii byly konzistentní s koncentracemi u dospělých (viz bod 5.2 ). V této malé studii nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní údaje, ale 5letá data ještě nejsou k dispozici.