Faslodex 250 mg Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinná liečba, Antiestrogény, ATC kód: L02BA03 Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Fulvestrant je kompetitívny antagonista estrogénového receptora (ER) s afinitou porovnateľnou s estradiolom.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Fulvestrant blokuje trofický účinok estrogénov bez akejkoľvek čiastočnej agonistickej (estrogénu podobnej) aktivity. Mechanizmus účinku je spojený s potlačením hladín proteínu estrogénového receptora. Klinické štúdie u postmenopauzálnych žien s primárnou rakovinou prsníka preukázali, že fulvestrant významne znižuje ER proteín v ER pozitívnych nádoroch v porovnaní s placebom. Taktiež sa pozorovalo významné zníženie expresie progesterónového receptora bez agonistického účinku na vnútorný estrogén. Tiež sa preukázalo, že fulvestrant 500 mg znižuje ER a proliferáciu markeru Ki67, vo väčšej miere ako fulvestrant 250 mg v nádoroch prsníka v postmenopauzálnej neoadjuvantnej liečbe. Klinická účinnosť a bezpečnosť pri pokročilom karcinóme prsníka Monoterapia Klinickú štúdiu fázy 3 ukončilo 736 postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré mali rekurenciu ochorenia počas alebo po adjuvantnej endokrinnej liečbe alebo progresii následnej endokrinnej liečby pokročilého ochorenia. Štúdia zahŕňala 423 pacientok, ktoré recidivovali alebo mali progresiu počas antiestrogénnej liečby (AE podskupina) a 313 pacientok, ktoré recidivovali alebo mali progresiu počas liečby inhibítorom aromatázy (AI podskupina). Táto štúdia porovnávala účinnosť a bezpečnosť Faslodexu 500 mg (n=362) s Faslodexom 250 mg (n=374). Prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) bolo primárnym cieľom, kľúčové sekundárne ciele účinnosti zahŕňali objektívnu mieru odpovede (objective response rate, ORR), mieru klinického prínosu (clinical benefit rate, CBR) a celkové prežívanie (overall survival, OS). Výsledky účinnosti pre CONFIRM štúdiu sú zhrnuté v tabuľke 3. Tabuľka 3 Prehľad výsledkov primárneho cieľa účinnosti (PFS) a kľúčových sekundárnych cieľov účinnosti v štúdii CONFIRM Rôzne Typ odhadu; porovnanie liečby Faslodex 500 mg (N=362) Faslodex 250 mg (N=374) Porovnanie medzi skupinami (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg) Pomer rizika 95% CI p-hodnota PFS K-M medián v mesiacoch;pomer rizika Všetky pacientky 6,5 5,5 0,80 0,68; 0,94 0,006 -AE podskupina (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62; 0,94 0,013 -AI podskupina (n=313) a 5,4 4,1 0,85 0,67; 1,08 0,195 OS b K-M medián v mesiacoch; pomer rizika Všetky pacientky 26,4 22,3 0,81 0,69; 0,96 0,016 c -AE podskupina (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63; 0,99 0,038 c -AI podskupina (n=313) a 24,1 20,8 0,86 0,67; 1,11 0,241 c Rôzne Typ odhadu; porovnanie liečby Faslodex 500 mg (N=362) Faslodex 250 mg (N=374) Porovnanie medzi skupinami (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg) Absolútny rozdiel v % 95% CI ORR d % pacientok s OR;absolútny rozdiel v % Všetky pacientky 13,8 14,6 -0,8 -5,8; 6,3 -AE podskupina (n=296) 18,1 19,1 -1,0 -8,2; 9,3 -AI podskupina (n=205) a 7,3 8,3 -1,0 -5,5; 9,8 CBR e % pacientok s CB;absolútny rozdiel v % Všetky pacientky 45,6 39,6 6,0 -1,1; 13,3 -AE podskupina (n=423) 52,4 45,1 7,3 -2,2; 16,6 -AI podskupina (n=313) a 36,2 32,3 3,9 -6,1; 15,2 a Faslodex je indikovaný u pacientok, ktoré recidivovali alebo mali progresiu počas antiestrogénnej liečby. Výsledky v AI podskupine sú nepresvedčivé. b OS je uvádzané pre finálnu analýzu celkového prežitia pri 75% úplnosti dát. c Nominálna hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty medzi pôvodnou analýzou celkového prežitia pri 50% úplnosti dát a aktualizovanou analýzou celkového prežitia pri 75% úplnosti dát. d ORR bola stanovená u pacientok, u ktorých bola dostupná základná odpoveď (t.j., u ktorých bolo merateľné základné ochorenie: skupina 240 pacientok na Faslodexe 500 mg a skupina 261 pacientok na Faslodexe 250 mg). e Pacientky s najlepšou objektívnou odpoveďou kompletnej odpovede, čiastočnou odpoveďou alebo stabilizovaným ochorením ≥ 24 týždňov. PFS: Prežívanie bez progresie; ORR: Objektívna miera odpovede; OR: Objektívna odpoveď; CBR: Miera klinického prínosu; CB: Klinický prínos; OS: Celkové prežívanie; K-M: Kaplan-Meier; CI: Interval spoľahlivosti; AI: Inhibítor aromatázy; AE: Antiestrogén. Randomizovaná, dvojito zaslepená „double-dummy“ multicentrická štúdia fázy 3 Faslodex 500 mg oproti anastrozolu 1 mg sa uskutočnila u postmenopauzálnych žien s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka s pozitivitou estrogénových a/alebo progesterónových receptorov, ktoré neboli v minulosti liečené žiadnou hormonálnou liečbou. Celkovo 462 pacientok bolo postupne randomizovaných 1:1 na podávanie fulvestrantu 500 mg alebo na užívanie anastrozolu 1 mg. Randomizácia bola stratifikovaná podľa typu ochorenia (lokálne pokročilé alebo metastatické), predchádzajúcej chemoterapie pokročilého ochorenia a merateľného ochorenia. Primárnym cieľom účinnosti v štúdii bolo prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené skúšajúcim pomocou kritérií na hodnotenie odpovede pri solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST verzia 1.1). Kľúčové sekundárne ciele účinnosti zahŕňali celkové prežívanie (OS) a objektívnu mieru odpovede (ORR). Medián veku pacientok zaradených do tejto štúdie bol 63 rokov (rozsah 36-90). Väčšina z týchto pacientok (87,0%) mala metastatické ochorenie na začiatku. Päťdesiatpäť percent (55,0%) pacientok malo viscerálne metastázy na začiatku. Celkovo 17,1% z pacientok dostalo predchádzajúci režim chemoterapie na liečbu pokročilého ochorenia; 84,2% z pacientok malo merateľné ochorenie. Konzistentné výsledky sa pozorovali naprieč väčšiny vopred špecifikovaných podskupín pacientok. V podskupine pacientok s len neviscerálnymi metastázami (n=208) bol HR 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) v skupine s Faslodexom oproti skupine s anastrozolom. V podskupine pacientok s viscerálnymi metastázami (n=254) bol HR 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) v skupine s Faslodexom oproti skupine s anastrozolom. Výsledky účinnosti zo štúdie FALCON sú uvedené v tabuľke 4 a na obrázku 1. Tabuľka 4 Súhrn výsledkov primárneho cieľa účinnosti (PFS) a kľúčových sekundárnych cieľov účinnosti (hodnotené skúšajúcim v populácii podľa liečebného zámeru) ─ štúdia FALCON Faslodex500 mg (N=230) Anastrozol1 mg (N=232) Prežívanie bez progresie Počet PFS udalostí (%) 143 (62,2%) 166 (71,6%) PFS pomer rizika (95% CI) HR 0,797 (0,637 – 0,999) a hodnota p p=0,0486 Medián PFS [mesiace (95% CI)] 16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6) Počet OS udalostí* 67 (29,1%) 75 (32,3%) OS pomer rizika (95% CI) HR 0,875 (0,629 – 1,217) a hodnota p p=0,4277 ORR** 89 (46,1%) 88 (44,9%) ORR Odds Ratio (95% CI) OR 1,074 (0,716 – 1,614) a hodnota p p=0,7290 Medián DoR (mesiace) 20,0 13,2 CBR 180 (78,3%) 172 (74,1%) CBR Odds Ratio (95% CI) OR 1,253 (0,815 – 1,932) a hodnota p p=0,3045 *(31% úplnosť dát) – nie konečná analýza OS **u pacientok s merateľným ochorením Obrázok 1 Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie (hodnotené skúšajúcim v populácii podľa liečebného zámeru) ─ štúdia FALCON Pravdepodobnosť PFS Čas od randomizácie (mesiace) Liečba ——— Fulvestrant 500 mg (N=230) Anastrozol 1 mg (N=232)Počet pacientov v riziku: FUL500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 0 ANAS1 232 194 162 139 120 102 84 60 45 31 22 10 0 0 Vykonali sa dve klinické štúdie fázy 3 u celkovo 851 postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, u ktorých došlo k návratu ochorenia počas alebo po adjuvantnej endokrinnej liečbe, alebo k progresii ochorenia po endokrinnej liečbe pokročilého ochorenia. Sedemdesiatsedem percent (77%) populácie v štúdii malo karcinóm prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov. V týchto štúdiách sa porovnávala bezpečnosť a účinnosť podávania Faslodexu 250 mg raz do mesiaca s každodenným podávaním 1 mg anastrozolu (inhibítora aromatázy). Celkovo bol Faslodex v mesačnej dávke 250 mg minimálne rovnako účinný ako anastrozol z hľadiska prežívania bez progresie, objektívnej reakcie a doby do úmrtia. Medzi oboma liečebnými skupinami neboli v konečných ukazovateľoch zaznamenané žiadne štatisticky významné rozdiely. Primárnym cieľom štúdie bolo prežívanie bez progresie. Kombinovaná analýza oboch štúdií preukázala, že k progresii došlo u 83% pacientok, ktorým sa podával Faslodex, oproti 85% pacientok, ktoré užívali anastrozol. Kombinovaná analýza oboch štúdií poukázala na to, že pomer rizika Faslodexu 250 mg a anastrozolu z hľadiska prežívania bez progresie predstavoval 0,95 (95% CI 0,82 až 1,10). Objektívna miera odpovede bola pre Faslodex 250 mg 19,2% v porovnaní so 16,5% pre anastrozol. Medián času do úmrtia bol 27,4 mesiacov u pacientok liečených Faslodexom a 27,6 mesiacov u pacientok liečených anastrozolom. Pomer rizika pre Faslodex 250 mg k anastrozolu v čase do úmrtia bol 1,01 (95% CI 0,86 až 1,19). Kombinovaná liečba s palbociklibom Medzinárodná, randomizovaná, dvojito-zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 s paralelnými skupinami porovnávajúca Faslodex 500 mg plus palbociklib 125 mg oproti Faslodexu 500 mg plus placebo sa vykonala u žien s HR-pozitívnym, HER2-negatívnym lokálne pokročilým karcinómom prsníka nevhodným na resekciu alebo rádioterapiu s kuratívnym zámerom alebo s metastatickým karcinómom prsníka, nezávisle od ich menopauzálneho stavu, s progresiou ochorenia po predchádzajúcej endokrinnej liečbe v (neo)adjuvantnom použití alebo použití pri metastatickom ochorení. Celkovo 521 pre/perimenopauzálnych žien, ktorých ochorenie progredovalo v priebehu 12 mesiacov od ukončenia adjuvantnej endokrinnej liečby alebo počas nej, či v rámci 1 mesiaca po endokrinnej liečbe pokročilého ochorenia, alebo počas nej, bolo randomizovaných v pomere 2:1 do skupín Faslodex plus palbociklib alebo Faslodex plus placebo a stratifikovaných podľa zdokumentovanej citlivosti na predchádzajúcu hormonálnu liečbu, menopauzálneho stavu pri vstupe do štúdie (pre/perimenopauzálne oproti postmenopauzálnym) a prítomnosti viscerálnych metastáz. Pre/perimenopauzálne ženy dostali agonistu LHRH, goserelín. Pacientky s pokročilým, symptomatickým, viscerálnym rozsevom metastáz, ktoré mali riziko život ohrozujúcich komplikácií v krátkej dobe (vrátane pacientok s masívnymi nekontrolovanými výpotkami [pleurálny, perikardiálny, peritoneálny], pľúcnou lymfangitídou a viac ako 50% postihnutím pečene), neboli vhodné pre zaradenie do štúdie. Pacientky pokračovali v užívaní priradenej liečby, kým nedošlo k objektívnej progresii ochorenia, symptomatickému zhoršeniu, neprijateľnej toxicite, úmrtiu alebo zrušeniu súhlasu, podľa toho, čo sa vyskytlo ako prvé. Prestup z jednej liečebnej skupiny do druhej nebol povolený. Rozdelenie pacientok podľa vstupných demografických a prognostických charakteristík do skupiny Faslodex plus palbociklib a skupiny Faslodex plus placebo bolo vyvážené. Medián veku pacientok zaradených do tejto štúdie bol 57 rokov (rozsah 29 až 88). V každej liečebnej skupine bola väčšina pacientok bielej rasy s dokumentovanou citlivosťou na predchádzajúcu hormonálnu liečbu a po menopauze. Približne 20% pacientok bolo pre/perimenopauzálnych. Všetky pacientky dostali predchádzajúcu systémovú liečbu a väčšina pacientok v každej z liečebných skupín dostala predchádzajúcu chemoterapiu kvôli primárnej diagnóze. ECOG skóre PS = 0 mala viac ako polovica (62%) pacientok, 60% malo viscerálne metastázy a 60% dostalo viac ako 1 predchádzajúcu hormonálnu liečbu kvôli ich primárnej diagnóze. Primárnym cieľom štúdie bolo skúšajúcim lekárom hodnotené PFS podľa kritérií RECIST 1.1. Podporné PFS analýzy boli založené na nezávislej centrálnej rádiologickej kontrole. Sekundárne ciele zahŕňali OR, CBR, celkové prežívanie (overall survival, OS), bezpečnosť a čas do zhoršenia bolesti (time-to-deterioration, TTD). Štúdia splnila svoj primárny cieľ, predĺženie PFS hodnotené skúšajúcim lekárom pri predbežnej analýze vykonanej pri 82% plánovaných PFS udalostí; výsledky prekročili vopred špecifikovanú Haybittle-Petovu hranicu účinnosti (α = 0,00135) dokazujúc tak štatisticky významné predĺženie PFS a klinicky významný účinok liečby. Novšia aktualizácia údajov o účinnosti je uvedená v tabuľke 5. Finálna analýza OS sa uskutočnila po uplynutí mediánu doby sledovania 45 mesiacov vychádzajúc z 310 udalostí (60% randomizovaných pacientov). V skupine s palbociklibom plus fulvestrant sa pozoroval 6,9-mesačný rozdiel v mediáne OS v porovnaní s placebom plus fulvestrant; tento výsledok nebol štatisticky významný vo vopred špecifikovanej hladine významnosti 0,235 (1-stranný). V skupine s placebom plus fulvestrant 15,5% randomizovaných pacientov dostávalo palbociklib a iné inhibítory CDK ako následnú liečbu po progresii. Výsledky PFS a finálneho OS hodnotené skúšajúcim zo štúdie PALOMA3 sú uvedené v tabuľke 5. Príslušné Kaplanove-Meierove krivky sú znázornené na obrázku 2 a 3. Tabuľka 5 Výsledky účinnosti – štúdia PALOMA3 (hodnotené skúšajúcim v populácii podľa liečebného zámeru) Aktualizovaná analýza (ukončenie zberu údajov 23. októbra 2015) Faslodex plus palbociklib (N=347) Faslodex plus placebo (N=174) Prežívanie bez progresie Medián [mesiace (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6) Pomer rizika (95% CI) a hodnota p 0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001 Sekundárne ciele OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8) OR (merateľné ochorenie) [% (95% CI)] 33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8) CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3) Finálne celkové prežívanie (OS) (ukončenie zberu údajov 13. apríla 2018) Počet udalostí (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Medián [mesiace (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6) Pomer rizika (95% CI) a p-hodnota † 0,814 (0,644; 1,029) p=0,0429 †* CBR = miera klinického prínosu; CI = interval spoľahlivosti; N = počet pacientok; OR = objektívna odpoveď Výsledky sekundárnych cieľov založené na potvrdených a nepotvrdených odpovediach podľa RECIST 1.1. * Nie je štatistický významný. † 1-stranná p-hodnota z log-rank testu stratifikovaného na základe prítomnosti viscerálnych metastáz a senzitivity na predchádzajúcu endokrinnú liečbu pri randomizácii. Obrázok 2. Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie ochorenia (hodnotenie skúšajúcim lekárom v populácii podľa liečebného zámeru) – štúdia PALOMA3 (ukončenie zberu údajov 23. októbra 2015) FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo. Zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia v skupine Faslodex plus palbociklib sa pozorovalo vo všetkých podskupinách pacientok definovaných stratifikačnými faktormi a vstupnými charakteristikami. Bolo to evidentné u pre/perimenopauzálnych žien (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) a postmenopauzálnych žien (HR 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) a pacientok s viscerálnymi metastatickými ložiskami (HR 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) a pacientok s neviscerálnymi metastatickými ložiskami (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Prínos bol tiež pozorovaný nezávisle od počtu línií predchádzajúcej liečby pre metastatické ochorenie, či bol počet 0 (HR 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) alebo ≥ 3 línie (HR 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]). Obrázok 3. Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania (populácia podľa liečebného zámeru) – štúdia PALOMA3 (ukončenie zberu údajov 13. apríla 2018) palbociklib+fulvestrant placebo+fulvestrant Pravdepodobnosť celkového prežívania (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Počet pacientov v riziku Čas (mesiace) PAL+FUL 347 321 286 247 209 165 148 126 17 PCB+FUL 174 155 135 115 86 68 57 43 7 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo. Ďalšie ukazovatele účinnosti (OR a TTR) hodnotené v podskupinách pacientok s viscerálnym ochorením alebo bez neho sú uvedené v tabuľke 6. Tabuľka 6 Výsledky účinnosti na viscerálne a neviscerálne ochorenie zo štúdie PALOMA3 (populácia podľa liečebného zámeru) Viscerálne ochorenie Neviscerálne ochorenie Faslodex pluspalbociklib (N=206) Faslodex plusplacebo (N=105) Faslodex pluspalbociklib (N=141) Faslodex plusplacebo (N=69) OR [% (95% CI)] 35,0 13,3 13,5 14,5 (28,5; 41,9) (7,5; 21,4) (8,3; 20,2) (7,2; 25,0) TTR*, Medián 3,8 5,4 3,7 3,6 [mesiace (rozsah)] (3,5; 16,7) (3,5; 16,7) (1,9; 13,7) (3,4; 3,7) *Výsledky odpovedí založené na potvrdených a nepotvrdených odpovediach. N = počet pacientok; CI = interval spoľahlivosti; OR = objektívna odpoveď; TTR = čas do prvej odpovede nádoru. Pacientkami hlásené príznaky boli hodnotené pomocou dotazníka kvality života (quality of life questionnaire, QLQ)-C30 Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny a jeho modulu rakoviny prsníka (EORTC QLQ BR23). Celkovo 335 pacientok v skupine Faslodex plus palbociklib a 166 pacientok v skupine Faslodex plus placebo vyplnilo dotazník pri vstupe do štúdie a aspoň raz na ďalšej návšteve. Čas do zhoršenia bol vopred špecifikovaný ako čas medzi vstupom do štúdie a prvým výskytom ≥ 10-bodového vzostupu oproti počiatočnej hodnote skóra príznakov bolesti. Pridanie palbociklibu k Faslodexu viedlo k prínosu, pokiaľ ide o príznaky, pretože významne predĺžilo čas do zhoršenia príznakov bolesti v porovnaní so skupinou Faslodex plus placebo (medián 8,0 mesiacov oproti 2,8 mesiacov; HR = 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p < 0,001). Účinky na endometrium po menopauze Predklinické údaje nenaznačujú stimulačný účinok fulvestrantu na endometrium po menopauze (pozri časť 5.3). Dvojtýždňová štúdia u zdravých postmenopauzálnych dobrovoľníčok liečených 20 µg etinylestradiolu denne preukázala, že predliečenie Faslodexom 250 mg malo za následok signifikantne redukovanú stimuláciu postmenopauzálneho endometria v porovnaní s predliečením placebom, hodnotenú na základe ultrasonografického merania hrúbky endometria. Neoadjuvantná liečba až 16 týždňov u pacientok s karcinómom prsníka liečených buď Faslodexom 500 mg alebo Faslodexom 250 mg neviedla ku klinicky významným zmenám v hrúbke endometria, čo ukazuje na nedostatočný účinok agonistov. Neexistujú žiadne dôkazy o nepriaznivých účinkoch na endometrium u sledovaných pacientok s karcinómom prsníka. Nie sú k dispozícii údaje týkajúce sa endometriálnej morfológie. V dvoch krátkodobých štúdiách (1 a 12 týždňov) u premenopauzálnych pacientok s benígnym gynekologickým ochorením sa nepozorovali žiadne signifikantné zmeny v hrúbke endometria ultrazvukovým meraním pri porovnaní skupín, ktorým sa podával fulvestrant a placebo. Účinky na kosti Nie sú k dispozícii dlhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantná liečba až 16 týždňov u pacientok s karcinómom prsníka buď Faslodexom 500 mg alebo Faslodexom 250 mg neviedla ku klinicky významným zmenám markerov kostného obratu v sére. Pediatrická populácia Faslodex nie je indikovaný na použitie u detí. Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Faslodexom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri karcinóme prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Otvorená štúdia fázy 2 skúmala bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dievčat vo veku od 1 do 8 rokov s progresívnou predčasnou pubertou spojenou s McCune Albrightovým syndrómom (MAS). Detskí pacienti dostali intramuskulárnu dávku fulvestrantu 4 mg/kg mesačne. Táto 12-mesačná štúdia skúmala škálu cieľov MAS a ukázala zníženie frekvencie vaginálneho krvácania a zníženie rýchlosti vzostupu kostného veku. V tejto štúdii bol u detí rovnovážny stav koncentrácie fulvestrantu v súlade s dospelými (pozri časť 5.2 ). Z tejto malej štúdie sa nezistili žiadne nové vyplývajúce obavy týkajúce sa bezpečnosti, ale 5-ročné údaje zatiaľ nie sú k dispozícii.