IMBRUVICA 140MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EL01.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanismus účinku Ibrutinib je silný inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy (BTK) o malé molekule. Ibrutinib tvoří kovalentní vazbu s cysteinovým zbytkem (Cys-481) v aktivním místě BTK, která vede k trvalé inhibici enzymatické aktivity BTK. BTK je člen rodiny Tec kináz a představuje důležitou signální molekulu drah B-buněčného receptoru (BCR) a cytokinového receptoru. BCR dráha se podílí na patogenezi některých B-buněčných malignit, včetně MCL, difúzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL), folikulárního lymfomu a chronické lymfocytární leukemie (CLL). BTK zastává ústřední roli v signalizaci přes povrchové receptory B-buněk, která vede k aktivaci drah nezbytných pro prostup (trafficking), chemotaxi a adhezi B-buněk. Preklinické studie ukazují, že ibrutinib účinně inhibuje maligní proliferaci a přežívání B-buněk in vivo, stejně jako migraci buněk a adhezi k substrátu in vitro. V preklinických modelech nádorů vedla kombinace ibrutinibu a venetoklaxu ke zvýšené buněčné apoptóze a protinádorové aktivitě ve srovnání s kteroukoli látkou samostatně. Inhibice BTK ibrutinibem zvyšuje závislost leukemické buňky na BCL-2, signální dráze přežití buněk, přičemž venetoklax inhibuje BCL-2, což vede k apoptóze. Lymfocytóza Po zahájení léčby bylo přibližně u tří čtvrtin pacientů s CLL léčených přípravkem IMBRUVICA pozorováno reverzibilní zvýšení počtu lymfocytů (tj. nárůst o ≥ 50 % oproti výchozí hodnotě a absolutní počet > 5 000/μl), často spojené s redukcí lymfadenopatie. Tento efekt byl rovněž pozorován asi u jedné třetiny pacientů s relabující nebo refrakterní MCL, kteří byli léčeni přípravkem IMBRUVICA. Pozorovaná lymfocytóza s farmakodynamickým účinkem a při absenci jiných klinických nálezů nemá být považována za progresivní onemocnění. U obou typů onemocnění se lymfocytóza typicky objevuje během prvního měsíce léčby přípravkem IMBRUVICA a obvykle vymizí během mediánu doby 8,0 týdnů u pacientů s MCL a 14 týdnů u pacientů s CLL. U některých pacientů bylo pozorováno velké zvýšení počtu cirkulujících lymfocytů (např. > 400 000/μl). Lymfocytóza nebyla pozorována u pacientů s WM léčených přípravkem IMBRUVICA. Agregace trombocytů in vitro Ve studii in vitro prokázal ibrutinib inhibici kolagenem vyvolané agregace trombocytů. Ibrutinib při použití jiných agonistů agregace trombocytů neukázal žádnou významnou inhibici agregace. Vliv na QT/QTc interval a srdeční elektrofyziologii Vliv ibrutinibu na QTc interval byl hodnocen u 20 zdravých mužů a žen v randomizované, dvojitě zaslepené podrobné QT studii s placebem a pozitivními kontrolami. V supraterapeutické dávce 1 680 mg neprodloužil ibrutinib QTc interval v žádném klinicky významném rozsahu. Nejvyšší horní hranice oboustranného 90% CI pro rozdíl průměrů mezi ibrutinibem a placebem upravené pro výchozí hodnoty byl pod 10 ms. V této stejné studii bylo pozorováno zkrácení QTc intervalu v závislosti na koncentraci (-5,3 ms [90% CI: -9,4; -1,1] v Cmax of 719 ng/ml po supraterapeutické dávce 1 680 mg). Klinická účinnost a bezpečnost MCL Kombinovaná léčba u pacientů dosud pro MCL neléčených, u kterých byla vhodná autologní transplantace kmenových buněk (ASCT) Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů s dosud neléčeným MCL, a u kterých byla vhodná autologní transplantace kmenových buněk (ASCT), byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, otevřené studii fáze 3 se třemi rameny (TRIANGLE). Studie TRIANGLE randomizovala 870 pacientů v poměru 1:1:1, kteří dostávali buď: Rameno s přípravkem IMBRUVICA: přípravek IMBRUVICA 560 mg denně (1. až 19. den) v kombinaci s R-CHOP po dobu tří 21denních cyklů (1., 3., 5. cyklus) střídavě se třemi 21denními cykly R-DHAP (2., 4., 6. cyklus) jako indukční léčba, po které následovaly 2 roky podávání přípravku IMBRUVICA 560 mg denně; Rameno s přípravkem IMBRUVICA + ASCT: přípravek IMBRUVICA 560 mg denně (1. až 19. den) v kombinaci s R-CHOP po dobu tří 21denních cyklů (1., 3., 5. cyklus) střídavě se třemi 21denními cykly R-DHAP (2., 4., 6. cyklus) jako indukční léčba, která byla následována vysokodávkovou chemoterapií a ASCT, po které následovaly 2 roky podávání přípravku IMBRUVICA 560 mg denně; Rameno s ASCT: R-CHOP po dobu tří 21denních cyklů (1., 3., 5. cyklus) střídavě se třemi 21denními cykly R-DHAP (2., 4., 6. cyklus) jako indukční léčba, která byla následována vysokodávkovou chemoterapií a ASCT (kontrolní rameno). Analýzy účinnosti byly založeny na 809 pacientech populace úplného analyzovaného souboru (full analysis set, FAS) za využití 3 párových porovnání 3 léčebných ramen: přípravek IMBRUVICA + ASCT vs. ASCT; přípravek IMBRUVICA vs. ASCT a přípravek IMBRUVICA + ASCT vs. přípravek IMBRUVICA. Populace FAS zahrnovala pacienty, kteří buď poskytli výslovný souhlas podle Obecného nařízení o ochraně údajů Evropské unie k tomu, aby jejich údaje byly zahrnuty, nebo zemřeli. Prezentované výsledky jsou pouze z ramene s přípravkem IMBRUVICA (n = 265) a z ramene s ASCT (n = 268). Indukce R-CHOP (rituximab 375 mg/m 2 0. nebo 1. den, cyklofosfamid 750 mg/m 2 1. den, doxorubicin 50 mg/m 2 1. den, vinkristin 1,4 mg/m 2 do maximálně 2 mg 1. den, a prednison 100 mg 1. až 5. den) střídavě s R-DHAP (rituximab 375 mg/m 2 0. nebo 1. den, dexamethason 40 mg 1. až 4. den, Ara-C 2x 2 g/m 2 každých 12 hodin 2. den, cisplatina 100 mg/m 2 (alternativně oxaliplatina 130 mg/m²) 1. den, a G-CSF 5 µg/kg od 6. dne do obnovy WBC) byla ve všech 3 léčebných ramenech stejná. U všech léčebných skupin byla povolena udržovací léčba rituximabem (59,7 % v rameni s přípravkem IMBRUVICA; 62,5 % v rameni s ASCT) podle národních pokynů pro léčbu. Medián věku byl 57 let (rozmezí: 27 až 65 let), 78 % byli muži a 99 % byli běloši. Devadesát osm procent pacientů mělo výchozí výkonnostní stav dle ECOG 0 nebo 1. Při vstupu mělo 86 % pacientů onemocnění stádia IV dle Ann Arbor a 57 % pacientů mělo nízké, 28 % pacientů střední a 15 % pacientů vysoké skóre rizika podle mezinárodního prognostického indexu MIPI (International Prognostic Index, MIPI) pro MCL. Z těchto pacientů mělo 11,6 % blastoidní nebo pleomorfní histologii. Exprese P53 byla vyhodnocena u 64,6 % pacientů; exprese > 50 % byla přítomna u 14,1 % z nich. Proliferační index Ki-67 byl vyhodnocen u 88,3 % pacientů, přičemž 32,9 % z těchto pacientů mělo proliferační index > 30 %. Odpověď nádoru byla hodnocena podle revidovaných kritérií mezinárodní pracovní skupiny (IWG) pro non-Hodgkinské lymfomy (NHL) (2007). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez selhání léčby (failure-free survival, FFS), definované jako doba od randomizace do stabilního onemocnění na konci indukční chemoimunoterapie, progresivního onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve. Výsledky účinnosti ve studii TRIANGLE s mediánem doby sledování 54,9 měsíce jsou uvedeny v tabulce 4. Kaplanovy-Meierovy křivky FFS a OS jsou znázorněny na obrázcích 1, respektive 2. Tabulka 4: Výsledky účinnosti u pacientů s dosud neléčeným MCL (TRIANGLE) (populace FAS) Cílový parametr Rameno s přípravkem IMBRUVICAn = 268 Rameno s ASCT n = 269 Přežití bez selhání léčby ± Počet příhod (%) 61 (22,8 %) 87 (32,3 %) Stabilní onemocnění na konci indukce 1 (0,4 %) 5 (1,9 %) Progrese onemocnění 49 (18,3 %) 60 (22,3 %) Případy úmrtí 11 (4,1 %) 22 (8,2 %) Medián (95% CI), měsíce NE (NE, NE) NE (NE, NE) Rameno s přípravkem IMBRUVICA vs rameno s ASCTHR (98,33% CI)(p-hodnota) * 0,639 (0,428; 0,953)(0,0068) Celkové přežití § Počet úmrtí (%) 33 (12,3 %) 60 (22,3 %) Rameno s přípravkem IMBRUVICA vs rameno s ASCTHR (95% CI)(p-hodnota) * 0,522 (0,341; 0,799)(0,0023) Celková míra odpovědi (%) § (95% CI) 258 (96,3 %)(93,3%; 98,2%) 248 (92,2 %)(88,3%; 95,1%) Míra CR (%) § (95% CI) 180 (67,2%)(61,2%; 72.8%) 174 (64,7%)(58,7%; 70,4%) FFS=přežití bez selhání léčby; NE=nelze odhadnout; HR=poměr rizik (na základě nestratifikovaného Coxova regresního modelu); RR=relativní riziko; CI=interval spolehlivosti; CR=úplná odpověď; FAS=úplný analyzovaný soubor ±Výsledky FFS nejsou kontrolovány na chybu typu 1, protože tyto analýzy jsou odvozeny z doplňkových analýz provedených pro účely registrace. *Dvoustranné p-hodnoty pocházejí z nestratifikovaného log-rank testu; p-hodnoty byly testovány na základě p < 0,0167 §Uváděné výsledky jsou odvozeny z deskriptivní analýzy Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez selhání léčby hodnoceného dle Evropské sítě pro MCL ve studii TRIANGLE (populace FAS) * * I=IMBRUVICA; A=ASCT Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka OS § ve studii TRIANGLE (populace FAS) * *I=IMBRUVICA; A=ASCT §Uváděné výsledky jsou odvozeny z deskriptivní analýzy Pacienti s MCL, kteří dostávali nejméně jednu předchozí léčbu Monoterapie Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů s relabujícím nebo refrakterním MCL byly hodnoceny v jediné otevřené, multicentrické studii fáze 2 (PCYC-1104-CA) u 111 pacientů. Medián věku byl 68 let (rozsah: 40-84 let), 77 % účastníků byli muži a 92 % účastníků bylo bílé (europoidní) rasy. Pacienti s hodnotou ECOG performance status 3 nebo vyšší byli ze studie vyloučeni. Medián doby od diagnózy činil 42 měsíců a medián počtu předchozích terapií činil 3 terapie (rozsah: 1 až 5 terapií), včetně 35 % pacientů s předchozí vysokodávkovou chemoterapií, 43 % s předchozí léčbou bortezomibem, 24 % s předchozí léčbou lenalidomidem a 11 % s předchozí transplantací autologních nebo alogenních kmenových buněk. Při screeningu mělo 39 % pacientů uzlinové postižení (tzv. bulky disease) (≥ 5 cm), 49 % pacientů mělo vysoce rizikové skóre podle zjednodušeného mezinárodního prognostického indexu MCL (MIPI) a 72 % pacientů bylo v pokročilém stadiu nemoci (extranodální postižení a/nebo postižení kostní dřeně). Přípravek IMBRUVICA byl podáván perorálně v dávce 560 mg jednou denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Byla hodnocena odpověď nádoru podle kritérií revidované Mezinárodní pracovní skupiny (IWG) pro non-Hodgkinské lymfomy (NHL). Primárním cílovým parametrem v této studii byl celkový výskyt léčebné odpovědi (ORR) hodnocený zkoušejícím. Odpovědi na léčbu přípravkem IMBRUVICA jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 5: ORR a DOR u pacientů s relabujícím nebo refrakterním MCL (studie PCYC-1104-CA) Celkem n = 111 ORR (%) 67,6 95 % CI (%) (58,0; 76,1) CR (%) 20,7 PR (%) 46,8 Medián DOR (CR+PR) (měsíce) 17,5 (15,8; NR) Medián doby do úvodní odpovědi, měsíce (rozsah) 1,9 (1,4-13,7) Medián doby do CR, měsíce (rozsah) 5,5 (1,7; 11,5) CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; DOR = doba trvání odpovědi; ORR = celkový výskyt léčebné odpovědi; PR = částečná odpověď; NR = nebylo dosaženo Údaje o účinnosti byly dále hodnoceny nezávislou hodnotící komisí (IRC), která prokázala hodnotu ORR 69 %, výskyt kompletní odpovědi (CR) 21 % a výskyt částečné odpovědi (PR) 48 %. Medián DOR podle odhadu komise IRC činil 19,6 měsíců. Celková odpověď na přípravek IMBRUVICA byla nezávislá na předchozí léčbě, včetně bortezomibu a lenalidomidu, nebo na základních rizikových/prognostických faktorech, bulky disease, pohlaví nebo věku. Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA byla prokázána v randomizované otevřené multicentrické studii fáze 3, které se účastnilo 280 pacientů s MCL, kteří předtím absolvovali alespoň jednu předchozí léčbu (studie MCL3001). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do skupiny užívající perorálně přípravek IMBRUVICA v dávce 560 mg jednou denně po dobu 21 dnů nebo temsirolimus intravenózně v dávce 175 mg v den 1, 8, 15 prvního cyklu následované 75 mg v den 1, 8, 15 každého následujícího 21denního cyklu. Léčba v obou ramenech pokračovala až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Medián věku činil 68 let (rozmezí 34 až 88 let), 74 % pacientů byli muži, 87 % účastníků bylo bílé (europoidní) rasy. Medián doby od diagnózy činil 43 měsíců, medián počtu předchozích terapií činil 2 terapie (rozmezí: 1 až 9 terapií): 51 % s předchozí vysokodávkovou chemoterapií, 18 % s předchozí léčbou bortezomibem, 5 % s předchozí léčbou lenalidomidem a 24 % po předchozí transplantaci kmenových buněk. V úvodu mělo 53 % pacientů lymfomové masy (≥ 5 cm), 21 % mělo simplifikované skóre MIPI odpovídající vysokému riziku, 60 % mělo extranodální onemocnění a 54 % trpělo postižením kostní dřeně při screeningu. Přežití bez progrese (PFS) hodnotila nezávislá hodnotící komise (IRC) podle revidovaných kritérií mezinárodní pracovní skupiny (IWG) pro non-Hodgkinské lymfomy (NHL). Výsledky účinnosti ve studii MCL3001 jsou uvedeny v tabulce 6 a Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je na obrázku 3. Tabulka 6: Výsledky účinnosti u pacientů s relabujícím nebo refrakterním MCL (studie MCL3001) Cílový parametr IMBRUVICAn = 139 Temsirolimusn = 141 PFS a Medián PFS (95% CI), (měsíce) 14,6 (10,4; NE) 6,2 (4,2; 7,9) HR = 0,43 [95% CI: 0,32; 0,58] ORR (%) 71,9 40,4 p-hodnota p < 0,0001 NE = nelze určit; HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti; ORR = celkový výskyt léčebné odpovědi; PFS = přežití bez progrese a Hodnoceno IRC. Menší procento pacientů léčených ibrutinibem mělo klinicky významné zhoršení příznaků lymfomu oproti skupině užívající temsirolimus (27 % versus 52 %) a doba do zhoršení příznaků byla pomalejší u ibrutinibu než u temsirolimu (HR 0,27, p < 0,0001). Obrázek 3: Kaplanova-Meierova křivka PFS (populace ITT) ve studii MCL3001 CLL Dosud neléčení pacienti s CLL Monoterapie U pacientů ve věku 65 let a starších dosud neléčených s CLL byla provedena randomizovaná, multicentrická, otevřená studie fáze 3 hodnotící přípravek IMBRUVICA oproti chlorambucilu (PCYC-1115-CA). Pacienti ve věku mezi 65 a 70 lety museli mít nejméně jednu komorbiditu, která předem vyloučila v první linii použití chemoimunoterapie fludarabinem, cyklofosfamidem a rituximabem. Pacienti (n = 269) byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem IMBRUVICA 420 mg denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity nebo chlorambucilem s počáteční dávkou 0,5 mg/kg ve dnech 1 a 15 každého 28denního cyklu po dobu maximálně 12 cyklů, s povoleným zvýšením dávky až na 0,8 mg/kg v závislosti na snášenlivosti. Pacienti léčení chlorambucilem mohli být převedeni na ibrutinib po potvrzení progrese onemocnění. Medián věku činil 73 let (rozsah: 65 až 90 let) 63 % účastníků byli muži a 91 % účastníků bylo bílé (europoidní) rasy. Devadesát jedna procent pacientů mělo vstupní hodnotu ECOG skóre 0 nebo 1 a 9 % mělo vstupní hodnotu ECOG skóre 2. Do studie bylo zařazeno 269 pacientů s CLL. Na počátku studie mělo 45 % pokročilé klinické stadium (Rai Stage III nebo IV), 35 % pacientů mělo minimálně jeden tumor ≥ 5 cm, 39 % se vstupní anemií, 23 % se vstupní trombocytopenií, 65 % mělo zvýšený β2 mikroglobulin > 3 500 mcg/l, 47 % mělo Clcr < 60 ml/min, 20 % pacientů mělo del11q, 6 % pacientů vykazovalo mutaci del17p/tumor protein 53 (TP53) a 44 % pacientů vykazovalo nemutovanou variabilní část těžkého řetězce imunoglobulinu (immunoglobulin heavy chain variable region - IGHV). Přežití bez progrese (PFS) hodnocené nezávislou hodnotící komisí (IRC) podle kritérií International Workshop on CLL (IWCLL) prokázalo statisticky významné 84% snížení rizika úmrtí nebo progrese u pacientů v rameni s přípravkem IMBRUVICA. Výsledky účinnosti ve studii PCYC-1115-CA jsou uvedeny v tabulce 7 a Kaplanova-Meierova křivka pro PFS a OS je jednotlivě uvedena na obrázcích 4 a 5. U ITT populace došlo ke statisticky významnému trvalému zlepšení krevních destiček nebo hemoglobinu ve prospěch ibrutinibu oproti chlorambucilu. U pacientů s výchozí cytopenií bylo trvalé hematologické zlepšení: trombocyty 77,1 % oproti 42,9 %; hemoglobin 84,3 % oproti 45,5 % pro ibrutinib a chlorambucil, v uvedeném pořadí. Tabulka 7: Výsledky účinnosti ve studii PCYC-1115-CA Cílový parametr IMBRUVICA n = 136 Chlorambucil n = 133 PFS a Počet případů (%) 15 (11,0) 64 (48,1) Medián (95% CI), měsíce nedosaženo 18,9 (14,1; 22,0) HR (95% CI) 0,161 (0,091; 0,283) ORR a (CR + PR) 82,4% 35,3% p-hodnota < 0,0001 OS b Počet úmrtí (%) 3 (2,2) 17 (12,8) HR (95% CI) 0,163 (0,048; 0,558) CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizika; CR = kompletní odpověď; ORR = celkový výskyt léčebné odpovědi; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná odpověď hodnocení IRC, medián sledování 18,4 měsíců. Medián OS nebyl dosažen u obou ramen. p < 0,005 pro OS. (Měsíc) N v riziku Obrázek 4: Kaplanova-Meierova křivka PFS (populace ITT) ve studii PCYC-1115-CA (Měsíc) N v riziku Obrázek 5: Kaplanova-Meierova křivka OS (populace ITT) ve studii PCYC-1115-CA Léčebné účinky ibrutinibu ve studii PCYC-1115-CA byly konzistentní u všech vysoce rizikových pacientů s del17p/mutací TP53, del11q a/nebo nemutovaným stavem IGHV. Konečná analýza při mediánu sledování > 9 let (115 měsíců) S mediánem sledování během studie v délce 115 měsíců ve studii PCYC-1115-CA a v prodloužené studii bylo u pacientů v rameni léčeném přípravkem IMBRUVICA pozorováno 85% snížení rizika úmrtí nebo progrese podle hodnocení zkoušejícím. Medián zkoušejícím hodnoceného PFS v rameni léčeném přípravkem IMBRUVICA byl 107 měsíců a v rameni léčeném chlorambucilem 15 měsíců; (poměr rizik = 0,155 [95% CI (0,110; 0,220)]. Na obrázku 6 je uvedena aktualizovaná Kaplanova-Meierova křivka PFS. V rameni léčeném ibrutinibem bylo zachováno zlepšení ORR (91,2 %) v porovnání s ramenem léčeným chlorambucilem (36,8 %). Míra úplné odpovědi (CR a CRi) v rameni léčeném přípravkem IMBRUVICA se mezi primární analýzou a uzavřením studie zvýšila z 11 % na 36 %. Kaplanův-Meierův hraniční odhad OS po 108 měsících byl v rameni léčeném přípravkem IMBRUVICA 68,0 %. Obrázek 6: Kaplanova-Meierova křivka PFS (populace ITT) ve studii PCYC-1115-CA se 115měsíčním sledováním Kombinovaná léčba Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů s dosud neléčenou CLL nebo neléčeným SLL byla dále hodnocena v randomizované, multicentrické, otevřené studii fáze 3 (PCYC-1130-CA) přípravku IMBRUVICA v kombinaci s obinutuzumabem versus chlorambucil v kombinaci s obinutuzumabem. Tato studii zařazovala pacienty, kteří byli ve věku 65 let nebo starší nebo ve věku <65 let s koexistující chorobou, sníženou renální funkcí dle měření clearance kreatininu <70 ml/min nebo s přítomností del17p/mutace TP53. Pacienti (n = 229) byli randomizováni v poměru 1:1 buď do skupiny léčené přípravkem IMBRUVICA v dávce 420 mg denně do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity nebo chlorambucilem v dávce 0,5 mg/kg 1. a 15. den každého 28denního cyklu po 6 cyklů. V obou ramenech pacienti dostali 1 000 mg obinutuzumabu 1., 8. a 15. den prvního cyklu, následovala léčba první den v 5 následujících cyklech (celkem 6 cyklů, každý po 28 dnech). První dávka obinutuzumabu byla rozdělena mezi 1. (100 mg) a 2. (900 mg) den. Medián věku byl 71 let (rozmezí 40 až 87 let), 64 % byli muži a 96 % byli běloši. Všichni pacienti měli výchozí stav výkonnosti dle ECOG 0 (48 %) nebo 1 až 2 (52 %). Při zahájení studie mělo 52 % pokročilé klinické stadium (stadium III nebo IV dle Raie), 32 % pacientů mělo bulky disease (≥5 cm), 44 % s výchozí anémií, 22 % s výchozí trombocytopenií, 28 % mělo Clcr < 60 ml/min a medián kumulativní škály přidružených onemocnění pro geriatrické pacienty (Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics - CIRS-G) byl 4 (rozmezí 0 až 12). Při vstupu do studie vykazovalo 65 % pacientů CLL/SLL s vysoce rizikovými faktory (del17p/mutace TP53 [18 %], del11q [15 %] nebo nemutovaný stav IGHV [54 %]). Přežití bez progrese onemocnění (PFS) hodnocené IRC podle kritérií IWCLL ukázalo v rameni léčeném přípravkem IMBRUVICA 77% statisticky významné snížení rizika úmrtí nebo progrese. Při mediánu doby sledování ve studii trvající 31 měsíců nebylo mediánu PFS v rameni léčeném přípravkem IMBRUVICA + obinutuzumabem dosaženo a v rameni léčeném chlorambucilem + obinutuzumabem byl 19 měsíců. Výsledky účinnosti ze studie PCYC-1130-CA jsou uvedeny v tabulce 8 a Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je uvedena na obrázku 7. Tabulka 8: výsledky účinnosti ve studii PCYC-1130-CA Cílový parametr IMBRUVICA+Obinutuzumab n=113 Chlorambucil+Obinutuzumab n=116 Přežití bez progrese onemocnění a Počet příhod (%) 24 (21,2) 74 (63,8) Medián (95% CI), měsíce Nebylo dosaženo 19,0 (15,1; 22,1) HR (95% CI) 0,23 (0,15; 0,37) Celkový výskyt odpovědi a (%) 88,5 73,3 CR b 19,5 7,8 PR c 69,0 65,5 CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. Hodnoceno IRC. Zahrnuje 1 pacienta v rameni léčeném přípravkem IMBRUVICA+obinutuzumabem s úplnou odpovědí a neúplnou úpravou kostní dřeně (CRi). PR = PR+nPR. Obrázek 7: Kaplanova-Meierova křivka pro PFS (populace ITT) ve studii PCYC-1130-CA (Měsíc) N v riziku Léčebné účinky ibrutinibu byly v rámci celé vysoce rizikové populace s CLL/SLL (del17p/mutace TP53, del11q nebo nemutovaný stav IGHV) konzistentní, s poměrem rizik pro PFS 0,15 [95% interval spolehlivosti (0,09; 0,27)], jak je uvedeno v tabulce 9. Odhady výskytu přežití bez progrese onemocnění po 2 letech u vysoce ohrožené populace s CLL/SLL byly 78,8 % [95% interval spolehlivosti (67,3; 86,7)] ve skupině léčené přípravkem IMBRUVICA + obinutuzumabem a 15,5 % [95% interval spolehlivosti (8,1; 25,2)] ve skupině léčené chlorambucilem + obinutuzumabem. Tabulka 9: analýza PFS u podskupin (studie PCYC-1130-CA) n Poměr rizik 95% interval spolehlivosti Všechny subjekty 229 0,231 0,145; 0,367 Vysoké riziko (del17p/TP53/del11q/nemutovaný stav IGHV) Ano 148 0,154 0,087; 0,270 Ne 81 0,521 0,221; 1,231 Del17p/TP53 Ano Ne 41188 0,1090,275 0,031; 0,3800,166; 0,455 FISH Del17p Del11qJiné 3235162 0,1410,1310,302 0,039; 0,5060,030; 0,5730,176; 0,520 Nemutovaný stav IGHV Ano Ne 12391 0,1500,300 0,084; 0,2690,120; 0,749 Věk <65≥65 46183 0,2930,215 0,122; 0,7050,125; 0,372 Bulky disease <5 cm≥5 cm 15474 0,2890,184 0,161; 0,5210,085; 0,398 Raiovo stadium 0/I/II III/IV 110119 0,2210,246 0,115; 0,4240,127; 0,477 ECOG podle CRF 01-2 110119 0,2260,239 0,110; 0,4640,130; 0,438 Poměr rizik založený na nestratifikované analýze Reakce související s infuzí jakéhokoli stupně byly pozorovány u 25 % pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA + obinutuzumabem a u 58 % pacientů léčených chlorambucilem + obinutuzumabem. Reakce související s infuzí stupně 3 nebo vyššího nebo závažné reakce související s infuzí byly pozorovány u 3 % pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA + obinutuzumabem a u 9 % pacientů léčených chlorambucilem + obinutuzumabem. Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů s dosud neléčenou CLL nebo neléčeným SLL byla dále hodnocena v randomizované, multicentrické, otevřené studii fáze 3 (E1912) přípravku IMBRUVICA v kombinaci s rituximabem (IR) versus standardní chemoimunoterapie fludarabinem, cyklofosfamidem a rituximabem (FCR). Do této studie byli zařazeni dosud neléčení pacienti s CLL nebo SLL ve věku 70 let nebo mladší. Pacienti s del17p byli ze studie vyloučeni. Pacienti (n=529) byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny léčené buď IR, nebo FCR. Přípravek IMBRUVICA se podával v dávce 420 mg denně do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Fludarabin se podával v dávce 25 mg/m 2 a cyklofosfamid se podával v dávce 250 mg/m 2 , oba 1., 2. a 3. den 1. až 6. cyklu. Léčba rituximabem byla zahájena v rameni léčeném IR ve 2. cyklu a v rameni léčeném FCR v 1. cyklu a podával se v dávce 50 mg/m 2 1. den prvního cyklu, 325 mg/m 2 2. den prvního cyklu a 500 mg/m 2 1. den v 5 následujících cyklech, celkem v 6 cyklech. Každý cyklus trval 28 dní. Medián věku byl 58 let (rozmezí 28 až 70 let), 67 % byli muži a 90 % byli běloši. Všichni pacienti měli výchozí stav výkonnosti dle ECOG 0 nebo 1 (98 %) nebo 2 (2 %). Při zahájení mělo 43 % pacientů stadium dle Raie III nebo IV a 59 % pacientů mělo CLL/SLL s vysoce rizikovými faktory (mutace TP53 [6 %], del11q [22 %] nebo nemutovaný stav IGHV [53 %]). S mediánem doby sledování 37 měsíců jsou výsledky účinnosti ve studii E1912 uvedeny v tabulce 10. Kaplanovy-Meierovy křivky PFS, hodnoceného podle kritérií IWCLL, a OS jsou uvedeny na obrázcích 8, respektive 9. Tabulka 10:Výsledky účinnosti ve studii E1912 Cílový parametr Ibrutinib+rituximab (IR)n = 354 Fludarabin, cyklofosfamid arituximab (FCR) n = 175 Přežití bez progrese onemocnění Počet příhod (%) 41 (12) 44 (25) Progrese onemocnění 39 38 Úmrtí 2 6 Medián (95% interval spolehlivosti), měsíce NE (49,4, NE) NE (47,1, NE) HR (95% interval spolehlivosti) 0,34 (0,22; 0,52) p-hodnota a < 0,0001 Celkové přežití Počet úmrtí (%) 4 (1) 10 (6) HR (95% interval spolehlivosti) 0,17 (0,05; 0,54) p-hodnota a 0,0007 Celkový výskyt odpovědi b (%) 96,9 85,7 p-hodnota je z nestratifikovaného log-rank testu. Hodnoceno zkoušejícím. HR = poměr rizik; NE = nehodnotitelné Obrázek 8: Kaplanova-Meierova křivka PFS (populace ITT) ve studii E1912 Léčebný účinek ibrutinibu byl konzistentní napříč populací s vysoce rizikovým CLL/SLL (mutace TP53, del11q nebo nemutovaný stav IGHV) s PFS HR 0,23 [95% interval spolehlivosti (0,13; 0,40)], p < 0,0001, jak je uvedeno v tabulce 11. Odhad výskytu PFS po 3 letech pro vysoce rizikovou CLL/SLL populaci byl 90,4 % [95% interval spolehlivosti (85,4; 93,7)] v rameni léčeném IR a 60,3 % [95% interval spolehlivosti (46,2; 71,8)] v rameni léčeném FCR. Tabulka 11: Analýza PFS u podskupin (studie E1912) n Poměr rizik 95% interval spolehlivosti Všechny subjekty 529 0,340 0,222; 0,522 Vysoké riziko (TP53/del11q/nemutovaný stav IGHV) Ano 313 0,231 0,132; 0,404 Ne 216 0,568 0,292; 1,105 del11q Ano Ne 117410 0,1990,433 0,088; 0,4530,260; 0,722 Nemutovaný stav IGHV Ano No 281112 0,2330,741 0,129; 0,4210,276; 1,993 Bulky disease <5 cm≥5 cm 316194 0,3930,257 0,217; 0,7110,134; 0,494 Raiovo stadium 0/I/II III/IV 301228 0,3980,281 0,224; 0,7080,148; 0,534 ECOG 01-2 335194 0,2420,551 0,138; 0,4220,271; 1,118 Poměr rizik je založen na nestratifikované analýze Obrázek 9: Kaplanova-Meierova křivka OS (populace ITT) ve studii E1912 Kombinovaná léčba s fixní dobou trvání V randomizované, otevřené studii fáze 3 (CLL3011) byla hodnocena bezpečnost a účinnost léčby s fixní dobou trvání přípravkem IMBRUVICA v kombinaci s venetoklaxem v porovnání s chlorambucilem v kombinaci s obinutuzumabem u pacientů s dosud neléčenou CLL. Do studie byli zařazeni pacienti s dosud neléčenou CLL ve věku 65 let nebo více a dospělí pacienti ve věku < 65 let se skóre CIRS > 6 nebo Clcr ≥ 30 až < 70 ml/min. Pacienti s del 17p nebo známými mutacemi TP53 byli vyloučeni. Pacienti (n = 211) byli v poměru 1:1 randomizováni buď do skupiny léčené přípravkem IMBRUVICA v kombinaci s venetoklaxem nebo do skupiny léčené chlorambucilem v kombinaci s obinutuzumabem. Pacienti ve skupině léčené přípravkem IMBRUVICA plus venetoklax dostali 3 cykly přípravku IMBRUVICA v monoterapii, po kterých následovalo 12 cyklů přípravku IMBRUVICA v kombinaci s venetoklaxem (včetně 5týdenního schématu titrace dávky). Jeden cyklus trval 28 dní. Přípravek IMBRUVICA se podával v dávce 420 mg denně. Venetoklax se podával každý den, zahajovalo se dávkou 20 mg po dobu 1 týdne, následoval 1 týden s dávkou 50 mg, týden s dávkou 100 mg a týden s dávkou 200 mg, poté se podávala doporučená denní dávka 400 mg. Pacienti randomizovaní do skupiny léčené chlorambucilem plus obinutuzumabem byli léčeni 6 cykly. Obinutuzumab se podával v dávce 1 000 mg 1., 8. a 15. den 1. cyklu. Ve 2. až 6. cyklu se 1. den podávalo 1 000 mg obinutuzumabu. Chlorambucil se podával v dávce 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti 1. a 15. den 1. až 6. cyklu. Pacienti s potvrzenou progresí podle kritérií IWCLL po dokončení kteréhokoli režimu s fixní dobou trvání mohli být léčeni přípravkem IMBRUVICA v monoterapii. Medián věku byl 71 let (rozmezí 47 až 93 let), 58 % byli muži a 96 % byli běloši. Všichni pacienti měli výchozí výkonnostní stav dle ECOG 0 (35 %) 1 (53 %) nebo 2 (12 %). Při zahájení mělo 18 % pacientů CLL del 11q a 52 % nemutovaný stav IGHV. Při výchozím hodnocení rizika syndromu nádorového rozpadu mělo 25 % pacientů vysokou nádorovou zátěž. Po 3 cyklech zaváděcí monoterapie přípravkem IMBRUVICA měla vysokou nádorovou zátěž 2 % pacientů. Vysoká nádorová zátěž byla definována jako jakákoli lymfatická uzlina ≥10 cm nebo jakákoli lymfatická uzlina ≥5 cm a absolutní počet lymfocytů ≥ 25×10 9 /l. Při mediánu doby sledování v rámci studie 28 měsíců jsou v tabulce 12 uvedeny výsledky účinnosti ve studii CLL3011, hodnoceno IRC podle kritérií IWCLL, Kaplanova-Meierova křivka PFS je uvedena na obrázku 10 a výskyt negativity minimální reziduální choroby (minimal residual disease - MRD) je uveden v tabulce 13. Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii CLL3011 Cílový parametr a IMBRUVICA + venetoklax n = 106 Chlorambucil + obinutuzumabn = 105 Přežití bez progrese onemocnění Počet příhod (%) 22 (20,8) 67 (63,8) Medián (95% CI), měsíce NE (31,2; NE) 21,0 (16,6; 24,7) HR (95% CI) 0,22 (0,13, 0,36) p-hodnota b < 0,0001 Výskyt úplné odpovědi (%) c 38,7 11,4 95% CI (29,4; 48,0) (5,3; 17,5) p-hodnota d < 0,0001 Celkový výskyt odpovědi (%) e 86,8 84,8 95% CI (80,3; 93,2) (77,9; 91,6) Hodnoceno IRC p-hodnota pochází ze stratifikovaného log-rank testu Zahrnuje 3 pacienty ve skupině léčené přípravkem IMBRUVICA + venetoklax s úplnou odpovědí s neúplnou úpravou kostní dřeně (CRi) p-hodnota pochází z Cochranova-Mantelova-Haenszelova chí-kvadrát testu Celková odpověď = CR+CRi+nPR+PR CR = úplná odpověď; CRi = úplná odpověď s neúplnou úpravou kostní dřeně; HR = poměr rizik; NE = nehodnotitelné; nPR = nodulární částečná odpověď; PR = částečná odpověď Obrázek 10: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění (populace ITT) u pacientů s CLL ve studii CLL3011 Terapeutické účinky přípravku IMBRUVICA plus venetoklax byly u celé populace pacientů s CLL s vysokým rizikem (mutace TP53, del 11q nebo nemutovaný stav IGHV) konzistentní, kdy poměr rizik PFS byl 0,23 [95% interval spolehlivosti (0,13; 0,41)]. Údaje o celkovém přežití nebyly úplné. Při mediánu sledování 28 měsíců nebyl mezi léčebnými rameny při celkovém počtu úmrtí 23 žádný významný rozdíl: 11 (10,4 %) ve skupině léčené přípravkem IMBRUVICA plus venetoklax a 12 (11,4 %) ve skupině léčené chlorambucilem plus obinutuzumabem při poměru rizik OS 1,048 [95% interval spolehlivosti (0,454; 2,419)]. Po 6 měsících dodatečného sledování bylo ve skupině léčené přípravkem IMBRUVICA plus venetoklax hlášeno 11 (10,4 %) úmrtí a ve skupině léčené chlorambucilem plus obinutuzumabem 16 (15,2 %) při poměru rizik OS odhadovaném na hodnotu 0,760 [95% interval spolehlivosti (0,352; 1,642]). Tabulka 13: Výskyt negativity minimální reziduální choroby ve studii CLL3011 Stanovení NGS a Průtoková cytometrie b IMBRUVICA +venetoklax n = 106 Chlorambucil +obinutuzumab n = 105 IMBRUVICA +venetoklax n =106 Chlorambucil +obinutuzumab n = 105 Výskyt negativity MRD Kostní dřeň, n (%) 59 (55,7) 22 (21,0) 72 (67,9) 24 (22,9) 95% CI (46,2; 65,1) (13,2; 28,7) (59,0; 76,8) (14,8; 30,9) p-hodnota < 0,0001 Periferní krev, n (%) 63 (59,4) 42 (40,0) 85 (80,2) 49 (46,7) 95% CI (50,1; 68,8) (30,6; 49,4) (72,6; 87,8) (37,1; 56,2) Výskyt negativity MRD tři měsíce po dokončení léčby Kostní dřeň, n (%) 55 (51,9) 18 (17,1) 60 (56,6) 17 (16,2) 95% CI (42,4; 61,4) (9,9; 24,4) (47,2; 66,0) (9,1; 23,2) Periferní krev, n (%) 58 (54,7) 41 (39,0) 65 (61,3) 43 (41,0) 95% CI (45,2; 64,2) (29,7; 48,4) (52,0; 70,6) (31,5; 50,4) p-hodnoty pocházejí z Cochranova-Mantelova-Haenszelova chí-kvadrát testu. p-hodnota výskytu negativity MRD v kostní dřeni stanovená pomocí NGS byla primární analýzou MRD. Na základě prahu 10 -4 pomocí next-generation sekvenování (clonoSEQ) MRD byla hodnocena průtokovou cytometrií periferní krve nebo kostní dřeně v ústřední laboratoři. Definicí negativního stavu bylo <1 CLL buňka na 10 000 leukocytů (<1×10 4 ). CI = interval spolehlivosti; NGS = next-generation sekvenování Dvanáct měsíců po dokončení léčby byl výskyt negativity MRD v periferní krvi 49,1 % (52/106) při stanovení pomocí NGS a 54,7 % (58/106) při stanovení průtokovou cytometrií u pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA plus venetoklax a, v odpovídajícím časovém bodě, 12,4 % (13/105) při stanovení pomocí NGS a 16,2 % (17/105) při stanovení průtokovou cytometrií u pacientů léčených chlorambucilem plus obinutuzumabem. Syndrom nádorového rozpadu byl hlášen u 6 pacientů léčených chlorambucilem plus obinutuzumabem, přičemž u pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA v kombinaci s venetoklaxem nebyl hlášen žádný. Medián doby sledování 64 měsíců Při mediánu doby sledování ve studii v délce 64,0 měsíce ve studii CLL3011 bylo u pacientů pozorováno 73% snížení rizika úmrtí nebo progrese hodnocené zkoušejícím v rameni s přípravkem IMBRUVICA. Poměr rizik PFS byl 0,267 [95% CI (0,182; 0,393), nominální p-hodnota < 0,0001, bez kontroly chyby typu 1]. V rameni s přípravkem IMBRUVICA v kombinaci s venetoklaxem bylo zaznamenáno 20 (18,9 %) úmrtí a v rameni s chlorambucilem plus obinutuzumabem 40 (38,1 %) úmrtí, což odpovídá poměru rizik 0,462 (95% CI: 0,269; 0,791, nominální p-hodnota = 0,0039, bez kontroly chyby typu 1). Medián doby do další léčby nebyl dosažen v rameni léčeném přípravkem IMBRUVICA plus venetoklaxem a v rameni léčeném chlorambucilem plus obinutuzumabem byl 65 měsíců (HR = 0,233; 95% CI: 0,130; 0,416), přičemž u 15,1 % subjektů v rameni s přípravkem IMBRUVICA plus venetoklaxem a 43,8 % subjektů v rameni s chlorambucilem plus obinutuzumabem zahájilo následnou protinádorovou léčbu. Kaplanova-Meierova křivka OS je uvedena na obrázku 11. Obrázek 11: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití (populace ITT) u pacientů s CLL/SLL ve studii CLL3011 s 64měsíčním sledováním Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem IMBRUVICA v kombinaci s venetoklaxem s fixní dobou trvání u pacientů s dosud neléčenou CLL byla dále hodnocena u kohorty studie fáze 2, multicentrické, dvoukohortové studie (PCYC-1142-CA). Do studie byli zařazeni dosud neléčení pacienti s CLL, ve věku 70 let nebo mladší. Do studie bylo zařazeno 323 pacientů, z nichž 159 bylo zařazeno do skupiny podstupující léčbu s fixní dobou trvání sestávající ze 3 cyklů monoterapie přípravkem IMBRUVICA následované terapií přípravkem IMBRUVICA v kombinaci s venetoklaxem po 12 cyklů (včetně 5týdenního schématu titrace dávky). Jeden cyklus trval 28 dní. Přípravek IMBRUVICA se podával v dávce 420 mg denně. Venetoklax se podával každý den, zahajovalo se dávkou 20 mg po dobu 1 týdne, následoval 1 týden s dávkou 50 mg, týden s dávkou 100 mg a týden s dávkou 200 mg, poté se podávala doporučená denní dávka 400 mg. Pacienti s potvrzenou progresí podle kritérií IWCLL po dokončení kteréhokoli režimu s fixní dobou trvání mohli být znovu léčeni přípravkem IMBRUVICA v monoterapii. Medián věku byl 60 let (rozmezí 33 až 71 let), 67 % byli muži a 92 % byli běloši. Všichni pacienti měli výchozí hodnotu výkonnostního stavu dle ECOG 0 (69 %) nebo 1 (31 %). Při zahájení mělo 13 % pacientů mutaci del 17p, 18 % mělo mutaci del 11q, 17 % mutaci del 17p/TP53, 56 % mělo nemutovaný stav IGHV a 19 % mělo komplexní karyotyp. Při výchozím vyšetření ohledně rizika syndromu nádorového rozpadu mělo 21 % pacientů vysokou nádorovou zátěž. Po 3 cyklech zaváděcí léčby přípravkem IMBRUVICA v monoterapii mělo vysokou nádorovou zátěž 1 % pacientů. Vysoká nádorová zátěž byla definována jako jakákoli lymfatická uzlina ≥ 10 cm nebo jakákoli lymfatická uzlina ≥ 5 cm a absolutní počet lymfocytů ≥ 25×10 9 /l. Při mediánu doby sledování v rámci studie 28 měsíců jsou v tabulce 14 uvedeny výsledky účinnosti ve studii PCYC-1142-CA, hodnoceno IRC podle kritérií IWCLL, a výskyt negativity minimální reziduální choroby (minimal residual disease - MRD) je uveden v tabulce 15. Tabulka 14: Výsledky účinnosti ve studii PCYC 1142-CA (kohorta s fixní dobou trvání léčby) Cílový parametr a IMBRUVICA + venetoklax Bez Del 17p (n = 136) Všichni (n = 159) Výskyt celkové odpovědi, n (%) b 130 (95,6) 153 (96,2) 95% CI (%) (92,1; 99,0) (93,3; 99,2) Výskyt úplné odpovědi, n (%) c 83 (61,0) 95 (59,7) 95% CI (%) (52,8; 69,2) (52,1; 67,4) Medián trvání CR, měsíce (rozmezí) d NE (0,03+; 24,9+) NE (0,03+; 24,9+) Hodnoceno IRC Celková odpověď = CR + CRi + nPR + PR Zahrnuje 3 pacienty s úplnou odpovědí s neúplnou úpravou kostní dřeně (CRi) Symbol „+“ označuje cenzorované pozorování CR = úplná odpověď; CRi = úplná odpověď s neúplnou úpravou kostní dřeně; nPR = nodulární částečná odpověď; PR = částečná odpověď; NE = nehodnotitelné Tabulka 15: Výskyt negativity minimální reziduální choroby ve studii PCYC 1142-CA (kohorta s fixní dobou trvání léčby) Cílový parametr IMBRUVICA + venetoklax Bez Del 17p (n = 136) Všichni (n = 159) Výskyt negativity MRD Kostní dřeň, n (%) 84 (61,8) 95 (59,7) 95% CI (53,6; 69,9) (52,1; 67,4) Periferní krev, n (%) 104 (76,5) 122 (76,7) 95% CI (69,3; 83,6) (70,2; 83,3) Výskyt negativity MRD tři měsíce po dokončení léčby Kostní dřeň, n (%) 74 (54,4) 83 (52,2) 95% CI (46,0; 62,8) (44,4; 60,0) Periferní krev, n (%) 78 (57,4) 90 (56,6) 95% CI (49,0; 65,7) (48,9; 64,3) MRD byla hodnocena průtokovou cytometrií periferní krve nebo kostní dřeně v ústřední laboratoři. Definicí negativního statutu bylo < 1 CLL buňka na 10 000 leukocytů (< 1×10 4 ). CI = interval spolehlivosti U pacientů s mutací del 17p/TP53 (n = 27) ve studii PCYC-1142-CA byl celkový výskyt odpovědi podle hodnocení IRC 96,3 %; výskyt úplné odpovědi byl 55,6 %, přičemž mediánu trvání úplné odpovědi nebylo dosaženo (rozmezí 4,3 až 22,6 měsíce). Výskyt negativity MRD u pacientů s mutací del 17p/TP53 3 měsíce po dokončení léčby v kostní dřeni byl 40,7 % a v periferní krvi 59,3 %. U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA v kombinaci s venetoklaxem nebyl hlášen žádný syndrom nádorového rozpadu. Pacienti s CLL, kteří dostali minimálně jednu předchozí léčbu Monoterapie Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů s CLL byla prokázána v jedné nekontrolované studii a v jedné randomizované kontrolované studii. Otevřená multicentrická studie (PCYC-1102-CA) zahrnovala 51 pacientů s relabující nebo refrakterní CLL, kterým byla podávána dávka 420 mg jednou denně. Přípravek IMBRUVICA byl podáván až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Medián věku činil 68 let (rozsah: 37 až 82 let), medián doby od diagnózy činil 80 měsíců a medián počtu předchozích terapií činil 4 terapie (rozsah: 1 až 12 terapií), včetně 92,2 % pacientů s předchozí léčbou nukleosidovým analogem, 98,0 % s předchozí léčbou rituximabem, 86,3 % s předchozí léčbou alkylačním činidlem, 39,2 % s předchozí léčbou bendamustinem a 19,6 % s předchozí léčbou ofatumumabem. Na počátku mělo 39,2 % pacientů klinické stadium Rai IV; 45,1 % pacientů mělo bulky disease (≥ 5 cm), 35,3 % mělo del17p a 31,4 % mělo del11q. Celkový výskyt léčebné odpovědi (ORR) byl hodnocen podle kritérií 2008 IWCLL zkoušejícími a nezávislou hodnotící komisí (IRC). Celkový výskyt léčebné odpovědi hodnocený pomocí nezávislé hodnotící komise při následném sledování s mediánem doby 16,4 měsíců u 51 pacientů s relabujícím nebo refrakterním onemocněním byl 64,7 % (95 % CI: 50,1 %, 77,6 %), ve všech případech se jednalo o parciální odpověď. Celkový výskyt léčebné odpovědi zahrnující výskyt částečných odpovědí (PR) s lymfocytózou byl 70,6 %. Medián doby do odpovědi činil 1,9 měsíce. Hodnota DOR se pohybovala v rozmezí 3,9 až 24,2 měsíce. Mediánu DOR nebylo dosaženo. U pacientů s relabující nebo refrakterní CLL byla provedena randomizovaná, multicentrická, otevřená studie fáze 3 hodnotící přípravek IMBRUVICA oproti ofatumumabu (PCYC-1112-CA). Pacienti (n = 391) byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem IMBRUVICA 420 mg denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity nebo ofatumumabem po dobu až 12 dávek (300/2 000 mg). Padesát sedm (57) pacientů randomizovaných k léčbě ofatumumabem bylo po progresi převedeno na přípravek IMBRUVICA. Medián věku činil 67 let (rozsah: 30-88 let), 68 % účastníků byli muži a 90 % účastníků bylo bílé (europoidní) rasy. Všichni pacienti měli vstupní hodnotu ECOG performance status 0 nebo 1. Medián doby od diagnózy činil 91 měsíců a medián počtu předchozích terapií činil 2 terapie (rozsah: 1 až 13 terapií). Na počátku studie mělo 58 % pacientů minimálně jeden tumor ≥ 5 cm. Třicet dva procent (32 %) pacientů mělo deleci 17p (přičemž 50 % pacientů mělo deleci 17p/mutaci TP53), 24 % mělo deleci 11q a 47 % pacientů mělo nemutovaný stav IGHV. Přežití bez progrese (PFS) hodnocené nezávislou hodnotící komisi podle kritérií IWCLL prokázalo statisticky významné 78 % snížení rizika úmrtí nebo progrese u pacientů v rameni užívajícím přípravek IMBRUVICA. Analýza OS prokázala statisticky významné 57 % snížení rizika úmrtí u pacientů v rameni léčeném přípravkem IMBRUVICA. Výsledky účinnosti ve studii PCYC-1112-CA jsou uvedeny v tabulce 16. Tabulka 16: Výsledky účinnosti u pacientů s CLL (studie PCYC-1112-CA) Cílový parametr IMBRUVICA n= 195 Ofatumumab n = 196 Medián PFS Nedosaženo 8,1 měsíců HR = 0,215 [95 % CI: 0,146; 0,317] OS a HR = 0,434 [95 % CI: 0,238; 0,789] b HR = 0,387 [95 % CI: 0,216; 0,695] c ORR d, e (%) 42,6 4,1 ORR včetně PR s lymfocytózou d (%) 62,6 4,1 HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti; ORR = celkový výskyt léčebné odpovědi; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese PR= částečná odpověď Medián OS nebyl dosažen u obou ramen. p < 0,005 pro OS. Pacienti randomizovaní k léčbě ofatumumabem byli v případě potřeby při zahájení léčby přípravkem IMBRUVICA vyloučeni. Analýza senzitivity, ve které nebyli pacienti převedení z ramene s ofatumumabem vyloučeni k datu první dávky přípravku IMBRUVICA. Podle IRC. Ke konfirmaci odpovědi je zapotřebí opakované CT vyšetření. Všechny dosažené PR; p < 0,0001 pro ORR. Medián sledování ve studii = 9 měsíců Účinnost byla obdobná v rámci všech zkoumaných podskupin, včetně pacientů s delecí a bez delece 17p, předem stanoveným stratifikačním faktorem (tabulka 17). Tabulka 17: Analýza podskupiny s ohledem na PFS (Studie PCYC-1112-CA) n Poměr rizika 95 % CI Všichni jedinci 391 0,210 (0,143; 0,308) Delece 17P AnoNe 127264 0,2470,194 (0,136; 0,450)(0,117; 0,323) Refrakterní onemocnění na léčbu na bázi purinových analogůAno Ne 175216 0,1780,242 (0,100; 0,320)(0,145; 0,404) Věk< 65≥ 65 152239 0,1660,243 (0,088; 0,315)(0,149; 0,395) Počet předchozích léčení< 3≥ 3 198193 0,1890,212 (0,100; 0,358)(0,130; 0,344) Bulky disease< 5 cm≥ 5 cm 163225 0,2370,191 (0,127; 0,442)(0,117; 0,311) Poměr rizika je založen na nestratifikované analýze. Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je uvedena na obrázku 12. Obrázek 12: Kaplanova-Meierova křivka PFS (populace ITT) ve studii PCYC-1112- CA (Měsíc) N v riziku Finální analýza při 65měsíčním sledování Při mediánu doby sledování v rámci studie 65 měsíců ve studii PCYC-1112-CA bylo u pacientů v rameni léčeném přípravkem IMBRUVICA pozorováno 85% snížení rizika úmrtí nebo progrese onemocnění podle hodnocení zkoušejícího. Medián zkoušejícím hodnoceného PFS podle kritérií IWCLL byl 44,1 měsíce [95% interval spolehlivosti (38,47; 56,18)] v rameni léčeném přípravkem IMBRUVICA a 8,1 měsíce [95% interval spolehlivosti (7,79; 8,25)] v rameni léčeném ofatumumabem; poměr rizik = 0,15 [95% interval spolehlivosti (0,11; 0,20)]. Aktualizovaná Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je uvedena na obrázku 13. Zkoušejícím hodnocené ORR v rameni léčeném přípravkem IMBRUVICA bylo 87,7 % versus 22,4 % v rameni léčeném ofatumumabem. V době finální analýzy 133 (67,9 %) ze 196 subjektů původně randomizovaných do skupiny léčené ofatumumabem přešlo na léčbu ibrutinibem. Medián zkoušejícím hodnoceného PFS2 (doba od randomizace do události PFS po první následné antineoplastické terapii) podle kritérií IWCLL byl 65,4 měsíců [95% interval spolehlivosti (51,61; nelze odhadnout)] v rameni léčeném přípravkem IMBRUVICA a 38,5 měsíců [95% interval spolehlivosti (19,98; 47,24)] v rameni léčeném ofatumumabem; poměr rizik = 0,54 [95% interval spolehlivosti (0,41; 0,71)]. Medián OS byl 67,7 měsíců [95% interval spolehlivosti (61,0; nelze odhadnout)] v rameni léčeném přípravkem IMBRUVICA. Léčebné účinky ibrutinibu ve studii PCYC-1112-CA byly u všech vysoce rizikových pacientů s delecí 17p/mutace TP53, delecí 11q a/nebo nemutovaným stavem IGHV konzistentní. Obrázek 13: Kaplanova-Meierova křivka PFS (populace ITT) ve studii PCYC-1112-CA při finální analýze se 65měsíčním sledováním Kombinovaná léčba Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů, po předchozí léčbě CLL, byly dále hodnoceny v randomizované multicentrické dvojitě zaslepené studii fáze 3 s přípravkem IMBRUVICA v kombinaci s BR ve srovnání s kombinací placebo + BR (studie CLL3001). Pacienti (n = 578) byli randomizováni v poměru 1:1 do skupiny k léčbě přípravkem IMBRUVICA 420 mg užívaným denně nebo placebem v kombinaci s BR až do progrese onemocnění nebo rozvoje nepřijatelné toxicity. Všichni pacienti dostávali BR v maximálně šesti 28denních cyklech. Bendamustin byl podáván v dávce 70 mg/m 2 intravenózně po dobu 30 minut v cyklu 1, v dnech 2 a 3 a v cyklech 2 až 6 v dnech 1 a 2. Celkem bylo podáno maximálně 6 cyklů. Rituximab byl podáván v dávce 375 mg/m 2 první den prvního cyklu a v dávce 500 mg/m 2 vždy první den v cyklech 2 až 6. Devadesát (90) pacientů randomizovaných do skupiny placebo + BR přešlo do skupiny léčené přípravkem IMBRUVICA v návaznosti na progresi potvrzenou IRC. Medián věku byl 64 let (rozmezí 31 až 86 let), 66 % pacientů byli muži, 91 % bylo bílé (europoidní) rasy. Všichni pacienti měli vstupní hodnotu ECOG performance status 0 nebo 1. Medián doby od diagnózy činil 6 let, medián počtu předchozích terapií činil 2 terapie (rozmezí: 1 až 11). Při vstupu mělo 56 % pacientů minimálně jeden tumor ≥ 5 cm, 26 % mělo deleci 11q. Přežití bez progrese (PFS) hodnotila nezávislá hodnotící komise (IRC) dle kritérií IWCLL. Výsledky účinnosti ve studii CLL3001 jsou uvedeny v tabulce 18. Tabulka 18: Výsledky účinnosti u pacientů s CLL (studie CLL3001) Cílový parametr IMBRUVICA + BR n = 289 Placebo + BR n = 289 PFS a Medián (95% CI), měsíce Nedosaženo 13,3 (11,3; 13,9) HR = 0,203 [95% CI: 0,150; 0,276] ORR b % 82,7 67,8 OS c HR = 0,628 [95% CI: 0,385; 1,024] CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizika; ORR = celkový výskyt léčebné odpovědi; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese Hodnoceno IRC. Hodnoceno IRC, ORR (kompletní odpověď, kompletní odpověď s neúplnou úpravou kostní dřeně, částečná nodulární odpověď, částečná odpověď). Medián OS nebyl dosažen u obou ramen. WM Monoterapie Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u WM (lymfoplazmocytární lymfom vylučující IgM) byla vyhodnocena v otevřené, multicentrické, jednoramenné studii u 63 již léčených pacientů.Medián věku činil 63 let (rozsah: 44 až 86 let), 76 % účastníků byli muži a 95 % účastníků bylo bílé (europoidní) rasy. Všichni pacienti měli vstupní ECOG performance status 0 nebo 1. Medián doby od diagnózy činil 74 měsíců a medián počtu předchozích terapií činil 2 terapie (rozsah: 1 až 11 terapií). Na počátku studie byl medián hodnoty IgM v séru 3,5 g/dl a 60 % pacientů bylo anemických (hodnota hemoglobinu ≤ 11 g/dl nebo 6,8 mmol/l). Přípravek IMBRUVICA byl podáván perorálně v dávce 420 mg jednou denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem v této studii byl celkový výskyt léčebné odpovědi (ORR) hodnocený zkoušejícím. ORR a DOR byly hodnoceny podle kritérií z Third International Workshop of WM. Odpovědi na přípravek IMBRUVICA jsou uvedeny v tabulce 19. Tabulka 19: ORRa DOR u pacientů s WM Celkem (n = 63) ORR (%) 87,3 95 % CI (%) (76,5; 94,4) VGPR (%) 14,3 PR (%) 55,6 MR (%) 17,5 Medián DOR v měsících (rozsah) NR (0,03+, 18,8+) CI = interval spolehlivosti; DOR = doba trvání odpovědi; NR = nebylo dosaženo; MR = malá léčebná odpověď; PR = částečná odpověď; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; ORR = MR + PR + VGPR Medián doby pozorování ve studii = 14,8 měsíce Medián doby do odpovědi byl 1,0 měsíce (rozsah: 0,7 až 13,4 měsíce). Výsledky účinnosti léčby byly taktéž posouzenyIRCa ukázaly 83 % ORR, přičemž velmi dobrá částečná odpověď (VGPR) byla zaznamenána u 11 % a částečná odpověď (PR) u 51 % pacientů. Kombinovaná terapie Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA při WM byla dále hodnocena u pacientů s dosud neléčenou nebo již léčenou WM v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené studii přípravku IMBRUVICA fáze 3 v kombinaci s rituximabem versus placebo v kombinaci s rituximabem (PCYC-1127-CA). Pacienti (n=150) byli randomizováni v poměru 1:1 do skupiny léčené buď přípravkem IMBRUVICA 420 mg denně nebo placebem v kombinaci s rituximabem do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Rituximab byl podáván jednou týdně v dávce 375 mg/m 2 4 po sobě jdoucí týdny (1. až 4. týden), následovala druhá kúra podávání rituximabu jednou týdně 4 po sobě jdoucí týdny (17. až 20. týden). Medián věku byl 69 let (rozmezí 36 až 89 let), 66 % byli muži a 79 % běloši. Devadesát tři procenta pacientů měla výchozí výkonnostní stav dle ECOG 0 nebo 1 a 7 % pacientů mělo výchozí stav výkonnosti dle ECOG 2. Čtyřicet pět procent pacientů bylo dosud neléčených a 55 % již léčeno bylo. Medián doby od diagnózy byl 52,6 měsíce (u dosud neléčených pacientů = 6,5 měsíce a u pacientů již léčených = 94,3 měsíce). U již léčených pacientů byl medián počtu předchozích terapií 2 (rozmezí 1 až 6 terapií). Při zahájení byl medián hodnoty sérového IgM 3,2 g/dl (rozmezí 0,6 až 8,3 g/dl), 63 % pacientů byla anemická (hemoglobin ≤ 11 g/dl nebo 6,8 mmol/l) a mutace MYD88 L265P byly přítomny u 77 % pacientů, nepřítomny u 13 % pacientů a u 9 % pacientů nebylo možno stav mutace vyhodnotit. V primární analýze s mediánem doby sledování 26,5 měsíce byl poměr rizik PFS hodnocený IRC 0,20 [95 % CI (0,11; 0,38)]. Poměry rizik pro PFS u dosud neléčených pacientů, již léčených pacientů a pacientů s mutacemi MYD88 L265P nebo bez nich byly konzistentní s poměry rizik pro PFS v populaci ITT. Reakce související s infuzí stupně 3 nebo 4 byly pozorovány u 1 % pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA+rituximabem a u 16 % pacientů léčených placebem+rituximabem. Vzplanutí nádoru ve formě vzestupu IgM se vyskytlo u 8,0 % subjektů ve skupině léčené přípravkem IMBRUVICA+rituximabem a u 46,7 % subjektů ve skupině léčené placebem+rituximabem. Závěrečná analýza po 63 měsících Výsledky účinnosti hodnocené IRC v době závěrečné analýzy s celkovou délkou sledování 63 měsíců jsou pro PCYC-1127-CA uvedeny v tabulce 20 a Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je uvedena na obrázku 14. Poměry rizika PFS pro léčbu dosud neléčených pacientů (0,31 [95% CI (0,14; 0,69)]) a dříve léčených pacientů (0.22 [95% CI (0.11, 0.43)]) odpovídaly poměru rizik PFS pro populaci ITT. Tabulka 20: Výsledky účinnosti ve studii PCYC-1127-CA (závěrečná analýza * ) Cílový parametr IMBRUVICA+R n = 75 Placebo+R n = 75 Přežití bez progrese onemocnění a, b Počet příhod (%) 22 (29) 50 (67) Medián (95% CI), měsíce Nebyl dosažen 20,3 (13,0; 27,6) HR (95% CI) 0,25 (0,15; 0,42) p-hodnota < 0,0001 Čas do další léčby Medián (95% CI), měsíce Nebyl dosažen 18,1 (11,1; 33,1) HR (95% CI) 0,1 (0,05; 0,21) Nejlepší celková odpověď (%) CR 1,3 1,3 VGPR 29,3 4,0 PR 45,3 25,3 MR 16,0 13,3 Celkový výskyt odpovědi c (CR, VGPR, PR, MR) (%) 69 (92,0) 33 (44,0) Medián trvání celkové odpovědi, měsíce (rozmezí) Nebyl dosažen (2,7; 58,9+) 27,6 (1,9; 55,9+) Výskyt odpovědi (CR, VGPR, PR) c, d (%) 57 (76,0) 23 (30,7) Medián trvání odpovědi, měsíce (rozmezí) Nebyl dosažen (1,9+; 58,9+) Nebyl dosažen (4,6; 49,7) Výskyt setrvalého zlepšení hemoglobinu c, e (%) 77,3 42,7 CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; HR = poměr rizik; MR = malá léčebná odpověď; PR = částečná odpověď; R = rituximab; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď * Medián doby sledování ve studii = 49,7 měsíce. Hodnoceno IRC. Odhady PFS ve 4 letech byly 70,6 % [95 % CI (58,1; 80,0)] ve skupině léčené přípravkem IMBRUVICA + R oproti 25,3 % [95 % CI (15,3; 36,6)] ve skupině léčené placebem + R. p-hodnota související s výskytem odpovědi byla < 0,0001. Četnosti dosažení odpovědi byly 76 % oproti 41 % u dosud neléčených pacientů a 76 % oproti 22 % u dříve léčených pacientů ve skupinách léčených přípravkem IMBRUVICA + R oproti skupinám léčeným placebem + R. Definováno jako zvýšení o ≥2 g/dl oproti výchozí hodnotě bez ohledu na výchozí hodnotu nebo jako zvýšení na >11 g/dl se zlepšením o≥0,5 g/dl, pokud výchozí hodnota byla ≤11 g/dl. Obrázek 14: Kaplanova-Meierova křivka pro PFS (populace ITT) ve studii PCYC-1127-CA (závěrečná analýza) Studie PCYC-1127-CA měla separátní rameno s 31 pacientem s již léčenou WM, u kterých selhala předchozí léčba zahrnující rituximab a kteří dostávali přípravek IMBRUVICA v monoterapii. Medián věku byl 67 let (rozmezí 47 až 90 let). Osmdesát jedno procento pacientů mělo výchozí stav výkonnosti dle ECOG 0 nebo 1 a 19 % mělo výchozí výkonnostní stav dle ECOG 2. Medián počtu předchozích terapií byl 4 (rozmezí 1 až 7 terapií). Dle hodnocení IRC s celkovou dobou sledování 61 měsíců byla četnost odpovědí pozorovaná ve studii PCYC-1127-CA v rameni s monoterapií 77 % (0 % CR, 29 % VGPR, 48 % PR). Medián trvání odpovědi byl 33 měsíců (rozmezí 2,4 až 60,2+ měsíce). Celková četnost odpovědí dle IRC pozorovaná v rameni monoterapie byla 87 % (0 % CR, 29 % VGPR, 48 % PR, 10 % MR). Medián trvání celkové odpovědi byl 39 měsíců (rozmezí od 2,07 do 60,2+ měsíce). Pediatrická populace Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku IMBRUVICA u pediatrických a mladých dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním non-Hodgkinským lymfomem ze zralých B-lymfocytů byly hodnoceny ve dvojdílné, multicentrické, otevřené studii fáze 3 (LYM3003) přípravku IMBRUVICA v kombinaci buď s režimem rituximab, ifosfamid, karboplatina, etoposid a dexamethason (RICE), nebo s režimem rituximab, vinkristin, ifosfamid, karboplatina, idarubicin a dexamethason (RVICI), jako základní terapií. Část 1 studie (21 pacientů ve věku 3 až 17 let) hodnotila dávku, která se měla použít v části 2 (51 pacientů ve věku 3 až 19 let) (viz bod 5.2 ). V části 2 byli pacienti randomizováni v poměru 2:1 buď do skupiny, které se podával přípravek IMBRUVICA v dávce 440 mg/m 2 denně (věk pod 12 let) nebo 329 mg/m 2 (věk 12 let a vyšší) se základní terapií, nebo základní terapie samotná do dokončení 3 cyklů terapie, transplantace, progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primární cílový parametr spočívající v superioritě přežití bez příhody (event-free survival - EFS) nebyl naplněn, což naznačuje, že přidání ibrutinibu k režimu RICE nebo RVICI neznamená žádný dodatečný přínos (viz bod 4.2 ).