IMBRUVICA 140 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EL01.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanizmus účinku Ibrutinib je silný malomolekulárny inhibítor Brutonovej tyrozín kinázy (BTK). Ibrutinib tvorí kovalentnú väzbu s cysteínovým zvyškom (Cys-481) v aktívnom mieste BTK, ktorá vedie k trvalej inhibícii enzymatickej aktivity BTK. BTK, člen rodiny Tec kináz, je dôležitou signálnou molekulou dráh B-bunkového antigénového receptora (BCR) a cytokínového receptora. Dráha BCR sa podieľa na patogenéze niektorých B-bunkových malignít, vrátane MCL, difúzneho veľkobunkového lymfómu B-pôvodu (DLBCL), folikulárneho lymfómu a CLL. Ústredná úloha BTK v signalizácii cez povrchové receptory B-buniek vedie k aktivácii dráh potrebných pre pohyb (trafficking) B-buniek, chemotaxiu a adhéziu. Predklinické štúdie preukázali, že ibrutinib účinne inhibuje proliferáciu a prežívanie malígnych B-buniek in vivo, ako aj migráciu buniek a adhéziu substrátu in vitro. V predklinických nádorových modeloch viedla kombinácia ibrutinibu a venetoklaxu k zvýšenej bunkovej apoptóze a protinádorovej aktivite v porovnaní s ktoroukoľvek z týchto látok podávaných v monoterapii. Inhibícia BTK ibrutinibom zvyšuje závislosť CLL buniek od BCL-2, čo je dráha prežitia buniek, zatiaľ čo venetoklax inhibuje BCL-2, čo vedie k apoptóze. Lymfocytóza Po začatí liečby sa pozorovalo reverzibilné zvýšenie počtu lymfocytov (t.j. ≥ 50 % nárast oproti východiskovej hodnote a absolútny počet > 5 000/μl), často súvisiace s redukciou lymfadenopatie, u približne troch štvrtín pacientov s CLL liečených s IMBRUVICA. Tento účinok sa tiež pozoroval u približne jednej tretiny pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym MCL liečených s IMBRUVICA. Pozorovaná lymfocytóza je farmakodynamickým účinkom a pri absencii iných klinických nálezov sa nemá považovať za progresívne ochorenie. Pri oboch typoch ochorenia sa lymfocytóza zvyčajne vyskytne počas prvého mesiaca liečby s IMBRUVICA a zvyčajne vymizne priemerne v priebehu 8,0 týždňov u pacientov s MCL a 14 týždňov u pacientov s CLL. U niektorých pacientov bol pozorovaný vysoký nárast počtu cirkulujúcich lymfocytov (napr. > 400 000/μl). Lymfocytóza nebola pozorovaná u pacientov s WM liečených s IMBRUVICA. Agregácia krvných doštičiek in vitro V in vitro štúdii ibrutinib preukázal inhibíciu kolagénom indukovanej agregácie krvných doštičiek. Ibrutinib nepreukázal významnú inhibíciu agregácie krvných doštičiek s použitím iných agonistov agregácie krvných doštičiek. Vplyv na QT/QTc interval a srdcovú elektrofyziológiu Vplyv ibrutinibu na QTc interval bol hodnotený u 20 zdravých mužov a žien v randomizovanej, dvojito zaslepenej detailnej QT štúdii s placebom a pozitívnymi kontrolami. Pri supraterapeutickej dávke 1680 mg, ibrutinib nepredĺžil QTc interval v klinicky významnom rozsahu. Najvyššia horná hranica obojstranného 90 % IS pre rozdiely priemerov medzi ibrutinibom a placebom, upravené pre východiskové hodnoty, bola pod 10 ms. V tej istej štúdii bolo pozorované skrátenie QTc intervalu v závislosti od koncentrácie (-5,3 ms [90 % SI: -9,4, -1,1] u Cmax 719 ng/ml pri uvedenej supraterapeutickej dávke 1680 mg). Klinická účinnosť a bezpečnosť MCL Kombinovaná liečba u pacientov predtým neliečených na MCL, ktorí boli vhodní na autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT) Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA u pacientov s predtým neliečeným MCL, ktorí boli vhodní na autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT), sa hodnotila v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii (TRIANGLE) fázy 3 s tromi liečebnými skupinami. V štúdii TRIANGLE bolo randomizovaných 870 pacientov v pomere 1:1:1, ktorí dostávali buď: Skupina s IMBRUVICA: IMBRUVICA 560 mg denne (1. – 19. deň) v kombinácii s R-CHOP počas troch 21-dňových cyklov (cykly 1, 3, 5) striedajúcich sa s tromi 21-dňovými cyklami R-DHAP (cykly 2, 4, 6) ako indukčná liečba, po ktorej nasledovali 2 roky podávania IMBRUVICA 560 mg denne; Skupina s IMBRUVICA + ASCT: IMBRUVICA 560 mg denne (1. – 19. deň) v kombinácii s R-CHOP počas troch 21-dňových cyklov (cykly 1, 3, 5) striedajúcich sa s tromi 21-dňovými cyklami R-DHAP (cykly 2, 4, 6) ako indukčná liečba, po ktorej nasledovala vysokodávková chemoterapia a ASCT, po ktorej nasledovali 2 roky podávania IMBRUVICA 560 mg denne; Skupina s ASCT: R-CHOP počas troch 21-dňových cyklov (cykly 1, 3, 5) striedajúcich sa s tromi 21-dňovými cyklami R-DHAP (cykly 2, 4, 6) ako indukčná liečba, po ktorej nasledovala vysokodávková chemoterapia a ASCT (kontrolná skupina). Analýzy účinnosti sa vykonali na základe 809 pacientov v populácii úplného analytického súboru (FAS, full analysis set) s použitím 3 párových porovnaní 3 liečebných skupín: IMBRUVICA + ASCT vs ASCT; IMBRUVICA vs ASCT; a IMBRUVICA + ASCT vs IMBRUVICA. Populácia FAS zahŕňala pacientov, ktorí buď poskytli výslovný súhlas na zahrnutie svojich údajov podľa všeobecného nariadenia EÚ o ochrane údajov, alebo boli zosnulí. Prezentované výsledky sú len zo skupiny s IMBRUVICA (N = 265) a skupiny s ASCT (N = 268). Indukcia s R-CHOP (rituximab 375 mg/m 2 v 0. alebo 1. deň, cyklofosfamid 750 mg/m 2 v 1. deň, doxorubicín 50 mg/m 2 v 1. deň, vinkristín 1, 4 mg/m 2 až maximálne 2 mg v 1. deň a prednizón 100 mg v 1. až 5. deň) striedaná s R-DHAP (rituximab 375 mg/m 2 v 0. alebo 1. deň, dexametazón 40 mg v 1. až 4. deň, Ara-C 2x 2 g/m 2 každých 12 hodín v 2. deň, cisplatina 100 mg/m 2 (prípadne oxaliplatina 130 mg/m 2 ) v 1. deň a G-CSF 5 µg/kg od 6. dňa do obnovenia počtu leukocytov) bola vo všetkých 3 liečebných skupinách rovnaká. Udržiavacia liečba rituximabom bola povolená vo všetkých liečebných skupinách (59,7 % v skupine s IMBRUVICA; 62,5 % v skupine s ASCT) v súlade s národnými usmerneniami pre liečbu. Medián veku bol 57 rokov (rozsah: 27 až 65 rokov); 78 % boli muži a 99 % boli belosi. Deväťdesiatosem percent pacientov malo východiskový výkonnostný stav ECOG 0 alebo 1. Na začiatku liečby malo 86 % pacientov ochorenie štádia IV podľa klasifikácie Ann Arbor a 57 % pacientov malo nízko, 28 % malo stredne a 15 % malo vysoko rizikové skóre podľa medzinárodného prognostického indexu MCL (MIPI). Z pacientov malo 11,6 % blastoidnú alebo pleomorfnú histológiu. Expresia P53 bola stanovená u 64,6 % pacientov; expresia > 50 % bola prítomná u 14,1 % týchto pacientov. Index proliferácie Ki-67 bol hodnotený u 88,3 % pacientov a 32,9 % z nich malo index proliferácie > 30 %. Odpoveď nádoru sa hodnotila podľa revidovaných kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny (IWG) pre non-Hodgkinov lymfóm (NHL) (2007). Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez zlyhania (FFS, failure-free survival), definované ako čas od randomizácie do stabilného ochorenia na konci indukčnej chemoimunoterapie, progresívneho ochorenia alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny, podľa toho, čo nastalo skôr. Výsledky účinnosti v štúdii TRIANGLE s mediánom sledovania 54,9 mesiaca sú uvedené v tabuľke 4. Kaplanove-Meierove krivky pre FFS resp. OS sú znázornené na obrázkoch 1 resp. 2. Tabuľka 4: Výsledky účinnosti u pacientov s predtým neliečeným MCL (TRIANGLE) (populácia FAS) Cieľový ukazovateľ Skupina s IMBRUVICA N = 268 Skupina s ASCT N = 269 Prežívanie bez zlyhania ± Počet udalostí (%) 61 (22,8 %) 87 (32,3 %) Stabilné ochorenie na konci indukcie 1 (0,4 %) 5 (1,9 %) Progresia ochorenia 49 (18,3 %) 60 (22,3 %) Prípady úmrtia 11 (4,1 %) 22 (8,2 %) Medián (95 % IS), mesiace NO (NO, NO) NO (NO, NO) Skupina s IMBRUVICA vs skupina s ASCTHR (98,33 % IS)(Hodnota p) * 0,639 (0,428; 0,953)(0,0068) Celkové prežívanie § Počet úmrtí (%) 33 (12,3 %) 60 (22,3 %) Skupina s IMBRUVICA vs skupina s ASCTHR (95 % IS)(Hodnota p) * 0,522 (0,341; 0,799)(0,0023) Celková miera odpovede (%) § (95 % IS) 258 (96,3 %)(93,3 %; 98,2 %) 248 (92,2 %)(88,3 %; 95,1 %) Miera CR (%) § (95 % IS) 180 (67,2 %)(61,2 %; 72,8 %) 174 (64,7 %)(58,7 %; 70,4 %) FFS = prežívanie bez zlyhania; NO = nemožno odhadnúť; HR = pomer rizík (na základe nestratifikovaného Coxovho regresného modelu); RR = relatívne riziko; IS = interval spoľahlivosti; CR = úplná odpoveď; FAS = úplný analytický súbor ±Výsledky FFS nie sú kontrolované pre chybu typu 1, pretože tieto analýzy sú odvodené z doplnkových analýz vykonaných na registračné účely. *Obojstranné hodnoty p sú z nestratifikovaného log-rank testu; hodnoty p boli testované na základe p < 0,0167 §Prezentované výsledky sú odvodené z deskriptívnej analýzy Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez zlyhania hodnoteného Európskou sieťou pre MCL v štúdii TRIANGLE (populácia FAS)* * I = IMBRUVICA; A = ASCT Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka OS § v štúdii TRIANGLE (populácia FAS)* * I = IMBRUVICA; A = ASCT §Prezentované výsledky sú odvodené z deskriptívnej analýzy Pacienti s MCL, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu Monoterapia Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA sa u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym MCL hodnotili v jedinej otvorenej, multicentrickej štúdii fázy 2 (PCYC-1104-CA) u 111 pacientov. Medián veku bol 68 rokov (rozpätie: 40 až 84 rokov), 77 % bolo mužov a 92 % bolo belochov. Pacienti s výkonnostným stavom podľa ECOG 3 alebo vyšším boli zo štúdie vylúčení. Medián času od diagnózy bol 42 mesiacov a medián počtu predchádzajúcich terapií bol 3 (rozpätie: 1 až 5 terapií), vrátane 35 % s predchádzajúcou vysoko dávkovou chemoterapiou, 43 % s predchádzajúcou liečbou bortezomibom, 24 % s predchádzajúcou liečbou lenalidomidom a 11 % s predchádzajúcou autológnou alebo alogénnou transplantáciou kmeňových buniek. Pri skríningu na začiatku malo 39 % pacientov veľkú nádorovú („bulky“) masu (≥ 5 cm), 49 % malo vysoko rizikové skóre podľa zjednodušeného medzinárodného prognostického indexu MCL (MIPI) a 72 % malo pokročilé ochorenie (extranodálne postihnutie a/alebo postihnutie kostnej drene). IMBRUVICA bola podávaná perorálne v dávke 560 mg jedenkrát denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Odpoveď nádoru bola hodnotená podľa revidovaných kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny (IWG) pre non-Hodgkinov lymfóm (NHL). V tejto štúdii bola primárnym cieľom miera celkovej odpovede (ORR, overall response rate) hodnotená skúšajúcim. Odpovede na liečbu s IMBRUVICA sú uvedené v tabuľke 5. Tabuľka 5: ORR a DOR u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym MCL (Štúdia PCYC-1104-CA) Celkovo N = 111 ORR (%) 67,6 95 % IS (%) (58,0; 76,1) CR (%) 20,7 PR (%) 46,8 Medián DOR (CR+PR) (mesiace) 17,5 (15,8; ND) Medián času do úvodnej odpovede, mesiace (rozpätie) 1,9 (1,4-13,7) Medián času do CR, mesiace (rozpätie) 5,5 (1,7-11,5) IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď (complete response); DOR = trvanie odpovede (duration of response); ORR = miera celkovej odpovede; PR = čiastočná odpoveď (partial response); ND = nedosiahnuté Údaje účinnosti boli ďalej hodnotené Nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC) a preukázali hodnotu ORR 69 % s mierou kompletnej odpovede (CR) 21 % a mierou čiastočnej odpovede (PR) 48 %. Medián DOR podľa odhadu IRC predstavoval 19,6 mesiacov. Celková odpoveď na IMBRUVICA nebola závislá na predchádzajúcej liečbe, vrátane bortezomibu a lenalidomidu alebo na základných rizikových/prognostických faktoroch, prítomnosti nádorovej masy, pohlavia alebo veku. Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA boli preukázané v randomizovanej otvorenej multicentrickej štúdii fázy 3 zahŕňajúcej 280 pacientov s MCL, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu (štúdia MCL3001). Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 buď na liek IMBRUVICA perorálne v dávke 560 mg jedenkrát denne po dobu 21 dní alebo temsirolimus intravenózne v dávke 175 mg v 1., 8., 15. deň prvého cyklu a následne 75 mg v 1., 8., 15. deň každý nasledujúci 21-dňový cyklus. Liečba v oboch skupinách pokračovala až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Medián veku bol 68 rokov (rozpätie 34; 88 rokov), 74 % boli muži a 87 % boli belosi. Medián času od diagnózy bol 43 mesiacov a medián počtu predchádzajúcich terapií bol 2 (rozpätie: 1 až 9 terapií), vrátane 51 % s predchádzajúcou vysokou dávkou chemoterapie, 18 % s predchádzajúcou liečbou bortezomibom, 5 % s predchádzajúcou liečbou lenalidomidom a 24 % s predchádzajúcou transplantáciou kmeňových buniek. Na začiatku malo 53 % pacientov veľkú nádorovú („bulky“) masu (≥ 5 cm), 21 % malo vysoké rizikové skóre podľa zjednodušeného medzinárodného prognostického indexu (MIPI), 60 % malo extranodálne ochorenie a 54 % malo postihnutie kostnej drene pri skríningu. Prežívanie bez progresie (PFS) bolo hodnotené IRC podľa revidovaných kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny (IWG) pre non-Hodgkinov lymfóm (NHL). Výsledky účinnosti pre štúdiu MCL3001 sú uvedené v tabuľke 6 a Kaplanova-Meierova krivka pre PFS je zobrazená na obrázku 3. Tabuľka 6: Výsledky účinnosti u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym MCL (štúdia MCL3001) Výsledok IMBRUVICA N = 139 Temsirolimus N = 141 PFS a Medián PFS (95 % IS),(mesiace) 14,6 (10,4; NE) 6,2 (4,2; 7,9) HR = 0,43 [95 % IS: 0,32; 0,58] ORR (%) 71,9 40,4 p-hodnota p < 0,0001 NE = nedá sa odhadnúť (not estimable); HR = pomer rizík; IS = interval spoľahlivosti; ORR = miera celkovej odpovede; PFS = prežívanie bez progresie a Hodnotené IRC. Menší podiel pacientov liečených ibrutinibom zaznamenal klinicky významné zhoršenie symptómov lymfómu oproti temsirolimu (27 % oproti 52 %) a doba do zhoršenia symptómov bola pomalšia u ibrutinibu oproti temsirolimu (HR 0,27; p < 0,0001). Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka PFS (populácia ITT) v štúdii MCL3001 CLL Pacienti s doposiaľ neliečenou CLL Monoterapia Uskutočnila sa randomizovaná multicentrická otvorená štúdia fázy 3 (PCYC-1115-CA) porovnávajúca liek IMBRUVICA s chlórambucilom u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších, ktorí neboli doposiaľ liečení na CLL. Vyžadovalo sa, aby pacienti vo veku medzi 65 a 70 rokov mali minimálne jednu komorbiditu, ktorá vylučovala použitie chemoimunoterapie s fludarabínom, cyklofosfamidom a rituximabom v prvej línii. Pacienti (n = 269) boli randomizovaní v pomere 1:1 buď na liek IMBRUVICA v dávke 420 mg denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity, alebo na chlórambucil v úvodnej dávke 0,5 mg/kg v 1. a 15. deň každého 28-denného cyklu maximálne po dobu 12 cyklov, s povolenými zvýšeniami dávky u pacienta až do 0,8 mg/kg na základe tolerancie. Po potvrdenej progresii ochorenia bolo možné pacientov na chlórambucile previesť na ibrutinib. Medián veku bol 73 rokov (rozpätie 65 až 90 rokov), 63 % bolo mužov a 91 % bolo belochov. Deväťdesiatjeden percent pacientov malo v úvode liečby hodnotu výkonnostného stavu ECOG 0 alebo 1 a 9 % malo hodnotu výkonnostného stavu ECOG 2.Do štúdie bolo zaradených 269 pacientov s CLL. Na začiatku malo 45 % pokročilé klinické štádium (štádium Rai III alebo IV), 35 % pacientov malo aspoň jeden nádor ≥ 5 cm, 39 % východiskovú anémiu, 23 % východiskovú trombocytopéniu, 65 % malo zvýšenú hladinu β2-mikroglobulínu > 3 500 μg/l, 47 % malo CrCl < 60 ml/min, 20 % pacientov malo del11q, 6 % pacientov malo del17p/mutáciu nádorového proteínu 53 (TP53) a 44 % pacientov malo nemutovanú variabilnú oblasť ťažkého reťazca imunoglobulínu (IGHV). Prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené IRC podľa kritérií International Workshop on CLL (IWCLL) naznačovalo 84 % štatisticky významné zníženie rizika úmrtia alebo progresie v skupine užívajúcej IMBRUVICA. Výsledky účinnosti pre štúdiu PCYC-1115-CA sú uvedené v tabuľke 7 a Kaplanove-Meierove krivky pre PFS a OS sú zobrazené na Obrázkoch 4 a 5, v tomto poradí. V populácii ITT bolo štatisticky významné trvalé zlepšenie hladiny krvných doštičiek alebo hemoglobínu v prospech ibrutinibu oproti chlórambucilu. U pacientov s cytopéniami v úvode liečby došlo k trvalému hematologickému zlepšeniu: krvné doštičky 77,1 % oproti 42,9 %; hemoglobín 84,3 % oproti 45,5 % pre ibrutinib a chlórambucil, v tomto poradí. Tabuľka 7: Výsledky účinnosti v štúdii PCYC-1115-CA Výsledok IMBRUVICA N = 136 Chlórambucil N = 133 PFS a Počet udalostí (%) 15 (11,0) 64 (48,1) Medián (95 % IS), mesiace Nedosiahnutý 18,9 (14,1; 22,0) HR (95 % IS) 0,161 (0,091; 0,283) ORR a (CR +PR) 82,4 % 35,3 % p-hodnota < 0,0001 OS b Počet úmrtí (%) 3 (2,2) 17 (12,8) HR (95 % IS) 0,163 (0,048; 0,558) IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizík; CR = kompletná odpoveď; ORR = miera celkovej odpovede; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie; PR = čiastočná odpoveď Hodnotené IRC, medián follow-up 18,4 mesiaca; Medián OS nedosiahnutý ani v jednej skupine. p < 0,005 pre OS Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka PFS (populácia ITT) v štúdii PCYC-1115-CA Obrázok 5: Kaplanova-Meierova krivka OS (populácia ITT) v štúdii PCYC-1115-CA Účinok liečby ibrutinibom v štúdii PCYC-1115-CA bol konzistentný u vysoko rizikových pacientov s deléciou 17p/mutáciou TP53, deléciou 11q a/alebo s nemutovaným IGHV. Konečná analýza pri mediáne follow-up > 9 rokov (115 mesiacov) Pri mediáne času follow-up 115 mesiacov v štúdii PCYC-1115-CA a jej predĺženej štúdii sa pozorovalo 85 % zníženie rizika úmrtia alebo progresie podľa hodnotenia skúšajúcim u pacientov v skupine s IMBRUVICA. Medián PFS hodnoteného skúšajúcim v skupine s IMBRUVICA bol 107 mesiacov a 15 mesiacov v skupine s chlórambucilom; (HR = 0,155 [95 % IS (0,110; 0,220)]. Aktualizovaná Kaplanova-Meierova krivka pre PFS je znázornená na obrázku 6. V skupine s ibrutinibom (91,2 %) sa udržalo zlepšenie ORR v porovnaní so skupinou s chlórambucilom (36,8 %). Miera kompletnej odpovede (CR a CRi) v skupine s IMBRUVICA sa zvýšila z 11 % na 36 % medzi primárnou analýzou a ukončením štúdie. Odhadovaná miera podľa Kaplan Meiera pre OS v 108 mesiacoch bola 68,0 % v skupine s IMBRUVICA. Obrázok 6: Kaplanova Meierova krivka PFS (populácia ITT) v štúdii PCYC-1115-CA s follow-up 115 mesiacov ||| | | | | || Ibrutinib Chlorambucil | | | | | | | | | | | | | | | | ||| | | | | | | || ||||| |||| | ||| || | | | | | | | | | 100 90 80 70 PFS (%) 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 126 (Month) N at Risk Ibrutinib: 136 129 124 121 112 108 104 99 93 90 83 78 69 68 63 60 56 50 46 35 7 Chlorambucil: 133 88 69 57 41 33 29 25 19 16 12 6 5 5 4 3 2 2 2 1 0 Kombinovaná terapia Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA u pacientov s CLL/SLL bez predchádzajúcej liečby bola ďalej hodnotená v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 3 (PCYC-1130-CA) zameranej na IMBRUVICA v kombinácii s obinutuzumabom v porovnaní s chlórambucilom v kombinácii s obinutuzumabom. Do štúdie boli zaradení pacienti, ktorí boli vo veku 65 rokov alebo starší alebo vo veku < 65 rokov s komorbiditami, zníženou funkciou obličiek meranou klírensom kreatinínu < 70 ml/min alebo prítomnosťou del17p/mutácie TP53. Pacienti (n = 229) randomizovaní v pomere 1:1 dostávali buď IMBRUVICA 420 mg denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity alebo chlórambucil v dávke 0,5 mg/kg v 1. a 15. deň každého 28-dňového cyklu počas 6 cyklov. V obidvoch skupinách dostávali pacienti 1 000 mg obinutuzumabu v 1., 8. a 15. deň prvého cyklu, po čom nasledovala liečba v prvý deň 5 nasledujúcich cyklov (celkovo 6 cyklov, každý 28 dní). Prvá dávka obinutuzumabu bola rozdelená medzi 1. deň (100 mg) a 2. deň (900 mg). Medián veku bol 71 rokov (rozpätie: 40 až 87 rokov), 64 % boli muži a 96 % boli belosi. Všetci pacienti mali východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 (48 %) alebo 1 – 2 (52 %). Na začiatku malo 52 % pokročilý klinický stav (štádium Rai III alebo IV), 32 % pacientov malo veľkú nádorovú masu (≥ 5 cm), 44 % malo východiskovú anémiu, 22 % malo východiskovú trombocytopéniu, 28 % malo CrCl < 60 ml/min a medián skóre škály súhrnného hodnotenia ochorení u geriatrických pacientov (CIRS-G, Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics) bol 4 (rozpätie: 0 až 12). Na začiatku liečby bolo 65 % pacientov s CLL/SLL s vysokými rizikovými faktormi (del 17p/mutácia TP53 [18 %], del11q [15 %] alebo s nemutovaným IGHV [54 %]). Prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené IRC podľa kritérií IWCLL ukázalo 77 % štatisticky významné zníženie rizika úmrtia alebo progresie v skupine s IMBRUVICA. Pri mediáne času follow-up počas štúdie 31 mesiacov nebol medián PFS dosiahnutý v skupine s IMBRUVICA + obinutuzumab a v skupine s chlórambucilom + obinutuzumabom bol 19 mesiacov. Výsledky účinnosti pre štúdiu PCYC-1130-CA sú uvedené v tabuľke 8 a Kaplanova-Meierova krivka pre PFS je znázornená na obrázku 7. Tabuľka 8: Výsledky účinnosti v štúdii PCYC-1130-CA Cieľový ukazovateľ IMBRUVICA + Obinutuzumab N = 113 Chlórambucil + ObinutuzumabN = 116 Prežívanie bez progresie a Počet udalostí (%) 24 (21,2) 74 (63,8) Medián (95 % IS), mesiace Nedosiahnutý 19,0 (15,1; 22,1) HR (95 % IS) 0,23 (0,15; 0,37) Miera celkovej odpovede a (%) 88,5 73,3 CR b 19,5 7,8 PR c 69,0 65,5 IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizík; CR = kompletná odpoveď; PR = čiastočná odpoveď. Hodnotené IRC. Zahŕňa 1 pacienta v skupine IMBRUVICA + obinutuzumab s úplnou odpoveďou s neúplným uzdravením kostnej drene (CRi). PR = PR + nPR. Obrázok 7: Kaplanova-Meierova krivka PFS (populácia ITT) v štúdii PCYC-1130-CA Liečebný účinok ibrutinibu bol konzistentný v CLL/SLL populácii s vysokým rizikom (del17p/mutácia TP53, del11q alebo nemutovaný IGHV) s PFS HR 0,15 [95 % IS (0,09; 0,27)], ako je uvedené v tabuľke 9. Odhad miery 2-ročného PFS pre populáciu s vysokým rizikom CLL/SLL bol 78,8 % [95 % IS (67,3; 86,7)] v skupine IMBRUVICA + obinutuzumab a 15,5 % [95 % IS (8,1; 25,2)] v skupine chlórambucil + obinutuzumab. Tabuľka 9: Analýza PFS podľa podskupín (štúdia PCYC-1130-CA) N Pomer rizík 95 % IS Všetky subjekty 229 0,231 0,145; 0,367 Vysoké riziko (del17p/TP53/del11q/nemutovaný IGHV) Áno 148 0,154 0,087; 0,270 Nie 81 0,521 0,221; 1,231 Del17p/TP53 Áno 41 0,109 0,031; 0,380 Nie 188 0,275 0,166; 0,455 FISH Del17p 32 0,141 0,039; 0,506 Del11q 35 0,131 0,030; 0,573 Iné 162 0,302 0,176; 0,520 Nemutovaný IGHV Áno 123 0,150 0,084; 0,269 Nie 91 0,300 0,120; 0,749 Vek < 65≥ 65 46183 0,2930,215 0,122; 0,7050,125; 0,372 Nádorová masa < 5 cm≥ 5 cm 15474 0,2890,184 0,161; 0,5210,085; 0,398 Štádium Rai 0/I/II III 110119 0,2210,246 0,115; 0,4240,127; 0,477 ECOG podľa CRF 01-2 110119 0,2260,239 0,110; 0,4640,130; 0,438 Pomer rizík založený na nestratifikovanej analýze. Reakcie akéhokoľvek stupňa súvisiace s infúziou sa pozorovali u 25 % pacientov, ktorí boli liečení s IMBRUVICA + obinutuzumab, a u 58 % pacientov liečených chlórambucilom + obinutuzumabom. Reakcie 3. alebo vyššieho stupňa alebo závažné reakcie súvisiace s infúziou boli pozorované u 3 % pacientov liečených s IMBRUVICA + obinutuzumab a u 9 % pacientov liečených chlórambucilom + obinutuzumabom. Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA u pacientov s CLL alebo SLL bez predchádzajúcej liečby bola ďalej hodnotená v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 3 (E1912) zameranej na IMBRUVICA v kombinácii s rituximabom (IR) v porovnaní so štandardnou chemoimunoterapiou s fludarabínom, cyklofosfamidom a rituximabom (FCR). Do štúdie boli zaradení predtým neliečení pacienti s CLL alebo SLL vo veku 70 rokov alebo mladší. Pacienti s del17p boli zo štúdie vylúčení. Pacienti (n = 529) boli randomizovaní v pomere 2:1 na liečbu buď IR, alebo FCR. IMBRUVICA sa podávala v dávke 420 mg denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Fludarabín sa podával v dávke 25 mg/m 2 a cyklofosfamid sa podával v dávke 250 mg/m 2 , oba lieky v 1., 2. a 3. deň 1. – 6. cyklu. Rituximab sa začal podávať v 2. cykle v skupine s IR a v 1. cykle v skupine s FCR a bol podávaný v dávke 50 mg/m 2 v 1. deň prvého cyklu, 325 mg/m 2 v 2. deň prvého cyklu, a 500 mg/m 2 v 1. deň 5 následných cyklov, celkovo 6 cyklov. Každý cyklus trval 28 dní. Medián veku bol 58 rokov (rozpätie: 28 až 70 rokov), 67 % boli muži a 90 % boli belosi. Všetci pacienti mali východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1 (98 %) alebo 2 (2 %). Na začiatku bolo 43 % pacientov so štádiom Rai III alebo IV a 59 % pacientov s CLL/SLL s vysoko rizikovými faktormi (mutácia TP53 [6 %], del11q [22 %] alebo nemutovaný IGHV [53 %]). V štúdii s mediánom doby sledovania 37 mesiacov sú výsledky účinnosti pre E1912 uvedené v tabuľke 10. Kaplanove-Meierove krivky pre PFS hodnotené podľa kritérií IWCLL a OS uvádza obrázok 8 a obrázok 9. Tabuľka 10: Výsledky účinnosti zo štúdie E1912 Cieľový ukazovateľ Ibrutinib + rituximab (IR)N = 354 Fludarabín, cyklofosfamida rituximab (FCR) N = 175 Prežívanie bez progresie Počet udalostí (%) 41 (12) 44 (25) Progresia ochorenia 39 38 Prípady úmrtia 2 6 Medián (95 % IS), mesiace NE (49,4; NE) NE (47,1; NE) HR (95 % IS) 0,34 (0,22; 0,52) p-hodnota a < 0,0001 Celkové prežívanie Počet úmrtí (%) 4 (1) 10 (6) HR (95 % IS) 0,17 (0,05; 0,54) p-hodnota a 0,0007 Celková miera odpovede b (%) 96,9 85,7 p-hodnota je z nestratifikovaného log-rank testu. Hodnotil skúšajúci. HR = pomer rizík; NE = nedá sa odhadnúť Obrázok 8: Kaplanova-Meierova krivka PFS (populácia ITT) v štúdii E1912 Liečebný účinok ibrutinibu bol konzistentný naprieč populáciou s vysokým rizikom CLL/SLL (mutácia TP53, del11q alebo nemutovaný IGHV) s PFS HR 0,23 [95 % IS (0,13; 0,40)], p < 0,0001, ako je uvedené v tabuľke 11. Odhad miery 3-ročného PFS pre populáciu s vysokým rizikom CLL/SLL bol 90,4 % [95 % IS (85,4; 93,7)] v skupine IR a 60,3 % [95 % IS (46,2; 71,8)] v skupine FCR. Tabuľka 11: Analýza PFS podľa podskupín (štúdia E1912) N Pomer rizík 95 % IS Všetky subjekty 529 0,340 0,222; 0,522 Vysoké riziko (TP53/del11q/nemutovaný IGHV) Áno 313 0,231 0,132; 0,404 Nie 216 0,568 0,292; 1,105 del11q Áno Nie 117410 0,1990,433 0,088; 0,4530,260; 0,722 Nemutovaný IGHV Áno Nie 281112 0,2330,741 0,129; 0,4210,276; 1,993 Nádorová masa < 5 cm≥ 5 cm 316194 0,3930,257 0,217; 0,7110,134; 0,494 Štádium Rai 0/I/II III/IV 301228 0,3980,281 0,224; 0,7080,148; 0,534 ECOG 0 335 0,242 0,138; 0,422 1–2 194 0,551 0,271; 1,118 Pomer rizík založený na nestratifikovanej analýze. Obrázok 9: Kaplanova-Meierova krivka OS (populácia ITT) v štúdii E1912 Kombinovaná liečba počas pevne stanoveného obdobia Bezpečnosť a účinnosť liečby s IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom počas pevne stanoveného obdobia v porovnaní s chlórambucilom v kombinácii s obinutuzumabom u pacientov s predtým neliečenou CLL sa hodnotila v randomizovanej otvorenej štúdii fázy 3 (CLL3011). Do štúdie boli zaradení pacienti s predtým neliečenou CLL, ktorí mali 65 rokov alebo viac, a dospelí pacienti vo veku < 65 rokov so skóre CIRS > 6 alebo s CrCl ≥ 30 až < 70 ml/min. Pacienti s del 17p alebo so známymi mutáciami TP53 boli vylúčení. Pacienti (n = 211) boli randomizovaní v pomere 1:1, aby dostávali buď IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom, alebo chlórambucil v kombinácii s obinutuzumabom. Pacienti v ramene s IMBRUVICA plus venetoklax dostávali IMBRUVICA v monoterapii počas 3 cyklov, po ktorých nasledovala IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom počas 12 cyklov (vrátane 5-týždňovej schémy titrácie dávky). Každý cyklus trval 28 dní. IMBRUVICA sa podávala v dávke 420 mg denne. Venetoklax sa podával denne, pričom sa začínalo dávkou 20 mg počas 1 týždňa, potom sa po 1 týždni podávali dávky 50 mg, 100 mg a 200 mg, a napokon odporúčaná denná dávka 400 mg. Pacienti randomizovaní do ramena s chlórambucilom plus obinutuzumab dostávali liečbu počas 6 cyklov. Obinutuzumab sa podával v dávke 1 000 mg v 1., 8. a 15. deň 1. cyklu. V 2. až 6. cykle sa 1 000 mg obinutuzumabu podávalo v 1. deň. Chlórambucil sa podával v dávke 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti v 1. a 15. deň 1. až 6. cyklu. Pacienti s potvrdenou progresiou podľa kritérií IWCLL po ukončení ktoréhokoľvek z režimov s pevne stanoveným trvaním mohli byť liečení s IMBRUVICA v monoterapii. Medián veku bol 71 rokov (rozpätie: 47 až 93 rokov), 58 % boli muži a 96 % boli belosi. Všetci pacienti mali východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 (35 %), 1 (53 %) alebo 2 (12 %). Na začiatku liečby malo 18 % pacientov CLL s del 11q a 52 % s nemutovaným IGHV. Pri východiskovom hodnotení rizika syndrómu lýzy tumoru malo 25 % pacientov vysokú nádorovú záťaž. Po 3 cykloch prípravnej liečby s IMBRUVICA v monoterapii malo 2 % pacientov vysokú nádorovú záťaž. Vysoká nádorová záťaž bola definovaná ako akákoľvek lymfatická uzlina ≥ 10 cm alebo akákoľvek lymfatická uzlina ≥ 5 cm a absolútny počet lymfocytov ≥ 25 × 10 9 /l. Pri mediáne času sledovania v štúdii 28 mesiacov sú výsledky účinnosti zo štúdie CLL3011 hodnotené IRC podľa kritérií IWCLL uvedené v tabuľke 12, Kaplanova-Meierova krivka pre PFS je zobrazená na obrázku 10 a miery negativity minimálnej reziduálnej choroby (MRD, minimal residual disease) sú uvedené v tabuľke 13. Tabuľka 12: Výsledky účinnosti v štúdii CLL3011 Cieľový ukazovateľ a IMBRUVICA + Venetoklax N = 106 Chlórambucil +Obinutuzumab N = 105 Prežívanie bez progresie Počet udalostí (%) 22 (20,8) 67 (63,8) Medián (95 % IS), mesiace NE (31,2; NE) 21,0 (16,6; 24,7) HR (95 % IS) 0,22 (0,13; 0,36) Hodnota p b < 0,0001 Miera kompletnej odpovede (%) c 38,7 11,4 95 % IS (29,4; 48,0) (5,3; 17,5) Hodnota p d < 0,0001 Celková miera odpovede(%) e 86,8 84,8 95 % IS (80,3; 93,2) (77,9; 91,6) na základe hodnotenia IRC p-hodnota je zo stratifikovaného log-rank testu Zahŕňa 3 pacientov v skupine IMBRUVICA + venetoklax s kompletnou odpoveďou s neúplným uzdravením kostnej drene (CRi) p-hodnota je z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu Celková odpoveď = CR + CRi + nPR + PR CR = kompletná odpoveď; CRi = kompletná odpoveď s neúplným uzdravením kostnej drene; HR = pomer rizík; NE = nedá sa odhadnúť; nPR = nodulárna čiastočná odpoveď; PR = čiastočná odpoveď Obrázok 10: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie (ITT populácia) u pacientov s CLL v štúdii CLL3011 Účinok liečby s IMBRUVICA plus venetoklax bol konzistentný v populácii s vysokým rizikom CLL (mutácia TP53, del 11q alebo nemutovaný IGHV), s HR pre PFS 0,23 [95 % IS (0,13; 0,41)]. Údaje o celkovom prežívaní neboli dosiahnuté. Pri mediáne sledovania 28 mesiacov nebol zaznamenaný významný rozdiel medzi liečebnými ramenami s celkovým počtom 23 úmrtí: v ramene IMBRUVICA plus venetoklax bolo 11 úmrtí (10,4 %) a v ramene chlórambucil plus obinutuzumab 12 úmrtí (11,4 %) s HR pre OS 1,048 [95 % IS (0,454; 2,419)]. Po 6 mesiacoch dodatočného sledovania bolo v ramene IMBRUVICA plus venetoklax hlásených 11 (10,4 %) a v ramene chlórambucil plus obinutuzumab 16 (15,2 %) úmrtí, pričom HR pre OS sa odhaduje na 0,760 [95 % IS (0,352; 1,642)]. Tabuľka 13: Miery negativity minimálnej reziduálnej choroby v štúdii CLL3011 Test NGS a Prietoková cytometria b IMBRUVICA +Venetoklax N = 106 Chlórambucil + ObinutuzumabN = 105 IMBRUVICA +Venetoklax N = 106 Chlórambucil + ObinutuzumabN = 105 Miera negativity MRD Kostná dreň, n (%) 59 (55,7) 22 (21,0) 72 (67,9) 24 (22,9) 95 % IS (46,2; 65,1) (13,2; 28,7) (59,0; 76,8) (14,8; 30,9) p-hodnota < 0,0001 Periférna krv, n (%) 63 (59,4) 42 (40,0) 85 (80,2) 49 (46,7) 95 % IS (50,1; 68,8) (30,6; 49,4) (72,6; 87,8) (37,1; 56,2) Miera negativity MRD tri mesiace po ukončení liečby Kostná dreň, n (%) 55 (51,9) 18 (17,1) 60 (56,6) 17 (16,2) 95 % IS (42,4; 61,4) (9,9; 24,4) (47,2; 66,0) (9,1; 23,2) Periférna krv, n (%) 58 (54,7) 41 (39,0) 65 (61,3) 43 (41,0) 95 % IS (45,2; 64,2) (29,7; 48,4) (52,0; 70,6) (31,5; 50,4) p-hodnoty sú z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu. p-hodnota pre mieru negativity MRD v kostnej dreni pomocou NGS bola primárnou analýzou MRD. Na základe prahovej hodnoty 10 -4 s použitím testu sekvenovania novej generácie (clonoSEQ). MRD sa hodnotila prietokovou cytometriou periférnej krvi alebo kostnej drene v centrálnom laboratóriu. Definícia negatívneho stavu bola < 1 CLL bunka na 10 000 leukocytov (< 1×10 4 ). IS = interval spoľahlivosti; NGS = sekvenovanie novej generácie Dvanásť mesiacov po ukončení liečby bol výskyt negativity MRD v periférnej krvi 49,1 % (52/106) stanovený pomocou testu NGS a 54,7 % (58/106) pomocou prietokovej cytometrie u pacientov liečených s IMBRUVICA plus venetoklax a v zodpovedajúcom čase bol 12,4 % (13/105) stanovený pomocou testu NGS a 16,2 % (17/105) stanovený pomocou prietokovej cytometrie u pacientov liečených chlórambucilom plus obinutuzumabom. TLS bol hlásený u 6 pacientov liečených chlórambucilom plus obinutuzumabom a u pacientov liečených s IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom nebol hlásený žiadny TLS. Medián follow-up 64 mesiacov Pri mediáne času follow-up v štúdii 64,0 mesiaca v štúdii CLL3011 sa u pacientov v skupine IMBRUVICA podľa hodnotenia skúšajúceho pozorovalo 73 % zníženie rizika úmrtia alebo progresie. Celkový PFS bol 0,267 [95 % IS (0,182; 0,393), nominálne p = 0,0001, bez kontrolovanej chyby typu 1]. V skupine IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom došlo k 20 (18,9 %) úmrtiam a 40 (38,1 %) v skupine chlórambucil v kombinácii s obinutuzumabom zodpovedá HR 0,462 (95 %◦ IS: 0,269; 0,791, nominálne p = 0,0039, bez kontrolovanej chyby typu 1). Medián času do ďalšej liečby nebol dosiahnutý pre skupinu IMBRUVICA plus venetoklax a v skupine s chlórambucilom a obinutuzumabom bol 65 mesiacov, (HR = 0,233; 95 % IS: 0,130; 0,416), pričom 15,1 % pacientov v skupine IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom a 43,8 % pacientov v skupine chlórambucil v kombinácii s obinutuzumabom začalo následnú protinádorovú liečbu. Kaplanova-Meierova krivka pre OS je zobrazená na Obrázku 11. Obrázok 11: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania (ITT populácia) u pacientov s CLL/SLL v štúdii CLL3011 v čase sledovania 64 mesiacov Bezpečnosť a účinnosť liečby IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom počas pevne stanoveného obdobia u pacientov s predtým neliečenou CLL sa ďalej hodnotila v kohorte 2. fázy, multicentrickej, 2-kohortovej štúdie (PCYC-1142-CA). Do štúdie boli zaradení predtým neliečení pacienti s CLL vo veku 70 rokov alebo mladší. Do štúdie bolo zaradených 323 pacientov, z toho 159 pacientov bolo zaradených na liečbu počas pevne stanoveného obdobia pozostávajúcu z 3 cyklov IMBRUVICA v monoterapii, po ktorých nasledovala IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom počas 12 cyklov (vrátane 5-týždňovej schémy titrácie dávky). Každý cyklus trval 28 dní. IMBRUVICA sa podávala v dávke 420 mg denne. Venetoklax sa podával denne, pričom sa začínalo dávkou 20 mg počas 1 týždňa, potom sa po 1 týždni podávali dávky 50 mg, 100 mg a 200 mg, a napokon odporúčaná denná dávka 400 mg. Pacienti s potvrdenou progresiou podľa kritérií IWCLL po ukončení ktoréhokoľvek z režimov s pevne stanoveným trvaním mohli byť liečení s IMBRUVICA v monoterapii. Medián veku bol 60 rokov (rozpätie: 33 až 71 rokov), 67 % boli muži a 92 % boli belosi. Všetci pacienti mali východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 (69 %) alebo 1 (31 %). Na začiatku liečby malo 13 % pacientov del 17p, 18 % del 11q, 17 % del 17p/mutáciu TP53, 56 % nemutovaný IGHV a 19 % komplexný karyotyp. Pri východiskovom hodnotení rizika syndrómu nádorového rozpadu malo 21 % pacientov vysokú nádorovú záťaž. Po 3 cykloch prípravnej liečby s IMBRUVICA v monoterapii malo 1 % pacientov vysokú nádorovú záťaž. Vysoká nádorová záťaž bola definovaná ako akákoľvek lymfatická uzlina ≥ 10 cm alebo akákoľvek lymfatická uzlina ≥ 5 cm a absolútny počet lymfocytov ≥ 25 × 10 9 /l. Pri mediáne času sledovania v štúdii 28 mesiacov sú výsledky účinnosti zo štúdie PCYC-1142-CA hodnotené IRC podľa kritérií IWCLL uvedené v tabuľke 14 a miery negativity minimálnej reziduálnej choroby (MRD) sú uvedené v tabuľke 15. Tabuľka 14: Výsledky účinnosti v štúdii PCYC 1142-CA (kohorta s pevne stanoveným trvaním) Cieľový ukazovateľ a IMBRUVICA + Venetoklax Bez del 17p (N = 136) Všetci (N = 159) Celková miera odpovede, n (%) b 130 (95,6) 153 (96,2) 95 % IS (%) (92,1; 99,0) (93,3; 99,2) Miera kompletnej odpovede, n (%) c 83 (61,0) 95 (59,7) 95 % IS (%) (52,8; 69,2) (52,1; 67,4) Medián trvania CR, mesiace (rozsah) d NE (0,03+; 24,9+) NE (0,03+; 24,9+) Na základe hodnotenia IRC Celková odpoveď = CR + CRi + nPR + PR Zahŕňa 3 pacientov s kompletnou odpoveďou s neúplným uzdravením kostnej drene (CRi) Znak „+“ označuje cenzurované pozorovanie CR = kompletná odpoveď; CRi = kompletná odpoveď s neúplným uzdravením kostnej drene; nPR = nodulárna čiastočná odpoveď; PR = čiastočná odpoveď; NE = nedá sa odhadnúť Tabuľka 15: Miery negativity minimálnej reziduálnej choroby v štúdii PCYC 1142-CA (kohorta s pevne stanoveným trvaním) Cieľový ukazovateľ IMBRUVICA + Venetoklax Bez del 17p (N = 136) Všetci (N = 159) Miera negativity MRD Kostná dreň, n (%) 84 (61,8) 95 (59,7) 95 % IS (53,6; 69,9) (52,1; 67,4) Periférna krv, n (%) 104 (76,5) 122 (76,7) 95 % IS (69,3; 83,6) (70,2; 83,3) Miera negativity MRD tri mesiace po ukončení liečby Kostná dreň, n (%) 74 (54,4) 83 (52,2) 95 % IS (46,0; 62,8) (44,4; 60,0) Periférna krv, n (%) 78 (57,4) 90 (56,6) 95 % IS (49,0; 65,7) (48,9; 64,3) MRD sa hodnotila prietokovou cytometriou periférnej krvi alebo kostnej drene v centrálnom laboratóriu. Definícia negatívneho stavu bola < 1 CLL bunka na 10 000 leukocytov (< 1 × 10 4 ). IS = interval spoľahlivosti U pacientov s del 17p/mutáciou TP53 (n = 27) v štúdii PCYC-1142-CA bola celková miera odpovede na základe hodnotenia IRC 96,3 %; miera úplnej odpovede bola 55,6 % a medián trvania úplnej odpovede nebol dosiahnutý (rozsah 4,3 až 22,6 mesiaca). Miera negativity MRD u pacientov s del 17p/mutáciou TP53 3 mesiace po ukončení liečby v kostnej dreni bola 40,7 % a v periférnej krvi 59,3 %. U pacientov liečených s IMBRUVICA v kombinácii s venetoklaxom nebol hlásený žiadny TLS. Pacienti s CLL, ktorí v minulosti dostali minimálne jednu liečbu Monoterapia Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA u pacientov s CLL boli preukázané v jednej nekontrolovanej štúdii a jednej randomizovanej kontrolovanej štúdii. Otvorená multicentrická štúdia (PCYC-1102-CA) zahŕňala 51 pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym CLL, ktorí dostávali dávku 420 mg jedenkrát denne. IMBRUVICA bola podávaná až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Medián veku bol 68 rokov (rozpätie: 37 až 82 rokov), medián času od diagnózy bol 80 mesiacov a medián počtu predchádzajúcich terapií bol 4 (rozpätie: 1 až 12 terapií), vrátane 92,2 % s predchádzajúcou liečbou nukleozidovým analógom, 98,0 % s predchádzajúcou liečbou rituximabom, 86,3 % s predchádzajúcou liečbou alkylátorom, 39,2 % s predchádzajúcou liečbou bendamustínom a 19,6 % s predchádzajúcou liečbou ofatumumabom. Na začiatku malo 39,2 % pacientov klinické štádium Rai IV, 45,1 % malo veľkú nádorovú masu (≥ 5 cm), 35,3 % malo deléciu 17p a 31,4 % malo deléciu 11q. ORR bola hodnotená skúšajúcimi a IRC podľa kritérií IWCLL z roku 2008. Podľa IRC bola ORR pri následnom sledovaní s mediánom 16,4 mesiacov u 51 pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym ochorením 64,7 % (95 % IS: 50,1 %; 77,6 %), všetky odpovede boli čiastočné. ORR vrátane PR s lymfocytózou bola 70,6 %. Medián času do odpovede bol 1,9 mesiaca. Hodnota DOR sa pohybovala v rozpätí od 3,9 do 24,2 mesiacov a viac. Medián DOR nebol dosiahnutý. U pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym CLL sa uskutočnila randomizovaná multicentrická otvorená štúdia fázy 3 s IMBRUVICA v porovnaní s ofatumumabom (PCYC-1112-CA). Pacienti (n = 391) boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali buď IMBRUVICA 420 mg denne do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity alebo ofatumumab až do 12 dávok (300/2000 mg). Päťdesiatsedem pacientov randomizovaných na ofatumumab bolo po progresii prevedených na liečbu s IMBRUVICA. Medián veku bol 67 rokov (rozpätie: 30 až 88 rokov), 68 % bolo mužov a 90 % bolo belochov. Všetci pacienti mali v úvode hodnotu výkonnostného stavu ECOG 0 alebo 1. Medián času od diagnózy bol 91 mesiacov a medián počtu predchádzajúcich terapií bol 2 (rozpätie: 1 až 13 terapií). Na začiatku malo 58 % pacientov aspoň jeden nádor ≥ 5 cm. Tridsaťdva percent pacientov malo deléciu 17p (pričom 50 % pacientov malo deléciu 17p/mutáciu TP53), 24 % malo deléciu 11q a 47 % pacientov malo nemutovaný IGHV. Prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené IRC podľa kritérií IWCLL naznačovalo 78 %, štatisticky významné zníženie rizika úmrtia alebo progresie u pacientov v skupine s IMBRUVICA. Analýza OS preukázala 57 %, štatisticky významné zníženie rizika úmrtia u pacientov v skupine s IMBRUVICA. Výsledky účinnosti pre štúdiu PCYC-1112-CA sú uvedené v tabuľke 16. Tabuľka 16: Výsledky účinnosti u pacientov s CLL (Štúdia PCYC-1112-CA) Výsledok IMBRUVICA N = 195 Ofatumumab N = 196 Medián PFS Nedosiahnutý 8,1 mesiacov HR = 0,215 [95 % IS: 0,146; 0,317] OS a HR = 0,434 [95 % IS: 0,238; 0,789] b HR = 0,387 [95 % IS: 0,216; 0,695] c ORR d, e (%) 42,6 4,1 ORR vrátane PR s lymfocytózou d (%) 62,6 4,1 HR = pomer rizík; IS = interval spoľahlivosti; ORR = miera celkovej odpovede; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie; PR = čiastočná odpoveď Medián OS nebol dosiahnutý ani v jednej skupine. p < 0,005 pre OS. Pacienti randomizovaní na ofatumumab boli na začiatku liečby s IMBRUVICA cenzurovaní, ak to bolo relevantné. Analýza citlivosti, v ktorej pacienti prevedení zo skupiny s ofatumumabom neboli cenzurovaní v čase podania prvej dávky IMBRUVICA. Podľa IRC. Pre potvrdenie odpovede sú potrebné opakované vyšetrenia na CT. Všetky dosiahnuté odpovede boli čiastočné; p < 0,0001 pre ORR. Medián času follow-up počas štúdie = 9 mesiacov Účinnosť bola podobná vo všetkých sledovaných podskupinách, vrátane pacientov s deléciou 17p a bez nej, čo bol vopred stanovený stratifikačný faktor (Tabuľka 17). Tabuľka 17: Analýza podskupín s ohľadom na PFS (Štúdia PCYC-1112-CA) N Pomer rizík 95 % IS Všetky osoby 391 0,210 (0,143; 0,308) Del17PÁno Nie 127264 0,2470,194 (0,136; 0,450)(0,117; 0,323) Refraktérne ochorenie na purínovom analóguÁno Nie 175216 0,1780,242 (0,100; 0,320)(0,145; 0,404) Vek< 65≥ 65 152239 0,1660,243 (0,088; 0,315)(0,149; 0,395) Počet predchádzajúcich línií< 3≥ 3 198193 0,1890,212 (0,100; 0,358)(0,130; 0,344) Bulky< 5 cm≥ 5 cm 163225 0,2370,191 (0,127; 0,442)(0,117; 0,311) Pomer rizík založený na nestratifikovanej analýze. Kaplanova-Meierova krivka pre PFS je zobrazená na Obrázku 12. Obrázok 12: Kaplanova-Meierova krivka PFS (ITT populácia) v štúdii PCYC-1112- CA 100 //////// 90 80 / / / / / /// / / // /////////// ///////// /////// /// // / / // / / / / //// / //////////// // //////// ///// ///////// // / 70 PFS (%) 60 50 40 30 20 10 p < 0,0001 0 /// /////// / //// //// /////////// / / / / / / / // / / / / ///// ///// / // / // / / / / /////// //// / / //// //// / / / /// // / // / IMBRUVICA ofatumumab 0 3 6 9 12 15 (mesiac) Počet pacientov v ohrození IMBRUVICA 195 183 116 38 7 0 Ofatumumab: 196 161 83 15 1 0 Finálna analýza pri 65 mesačnom follow-up S mediánom follow-up 65 mesiacov v štúdii PCYC-1112-CA bolo podľa hodnotenia skúšajúceho pozorované 85 % zníženie rizika smrti alebo progresie u pacientov v skupine s IMBRUVICA. Medián PFS hodnotený skúšajúcim podľa kritérií IWCLL bol 44,1 mesiaca [95 % IS (38,47; 56,18)] v skupine s IMBRUVICA a 8,1 mesiaca [95 % IS (7,79; 8,25)] v skupine s ofatumumabom; HR = 0,15 [95 % IS (0,11; 0,20)]. Aktualizovaná Kaplanova-Meierova krivka PFS je znázornená na obrázku 13. ORR hodnotená skúšajúcim bola 87,7 % v skupine s IMBRUVICA oproti 22,4 % v skupine s ofatumumabom. V čase finálnej analýzy prešlo 133 (67,9 %) zo 196 pacientov pôvodne randomizovaných do skupiny s ofatumumabom na liečbu ibrutinibom. Medián PFS2 hodnotený skúšajúcim (čas od randomizácie do udalosti PFS po prvej následnej antineoplastickej terapii) podľa kritérií IWCLL bol 65,4 mesiaca [95 % IS (51,61; nedá sa odhadnúť)] v skupine s IMBRUVICA a 38,5 mesiaca [95 % IS (19,98; 47,24)] v skupine s ofatumumabom; HR = 0,54 [95 % IS (0,41; 0,71)]. Medián OS bol 67,7 mesiaca [95 % IS (61,0; nedá sa odhadnúť) v skupine s IMBRUVICA. Účinok liečby ibrutinibom v štúdii PCYC-1112-CA bol konzistentný u vysoko rizikových pacientov s deléciou 17p/mutáciou TP53, deléciou 11q a/alebo s nemutovaným IGHV. Obrázok 13: Kaplanova-Meierova krivka PFS (populácia ITT) v štúdii PCYC-1112-CA pri finálnej analýze s follow-up 65 mesiacov Kombinovaná terapia Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA u pacientov s predchádzajúcou liečbou CLL boli ďalej hodnotené v randomizovanej, multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 s IMBRUVICA v kombinácii s BR v porovnaní s placebom + BR (štúdia CLL3001). Pacienti (n = 578) boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali buď IMBRUVICA v dávke 420 mg denne, alebo placebo v kombinácii s BR až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Všetci pacienti dostávali BR po dobu maximálne šiestich 28-dňových cyklov. Dávka bendamustínu bola 70 mg/m 2 infúzie IV počas 30 minút v 2. a 3. deň. prvého cyklu a v 1. a 2. deň druhého až šiesteho cyklu po dobu šiestich cyklov. Rituximab bol podávaný v dávke 375 mg/m 2 v 1. deň prvého cyklu a 500 mg/m 2 v 1. deň druhého až šiesteho cyklu. Deväťdesiat pacientov randomizovaných na placebo + BR prešlo na liečbu s IMBRUVICA na základe progresie potvrdenej IRC. Medián veku bol 64 rokov (rozpätie od 31 až 86 rokov), 66 % boli muži a 91 % boli belosi. Všetci pacienti mali východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1. Medián času od stanovenia diagnózy bol 6 rokov a medián počtu predchádzajúcich terapií bol 2 (rozpätie: 1 až 11 terapií). Na začiatku, 56 % pacientov malo aspoň jeden nádor ≥ 5 cm, 26 % malo del11q. Prežívanie bez progresie (PFS) bolo hodnotené IRC podľa kritérií IWCLL. Výsledky účinnosti pre štúdiu CLL3001 sú uvedené v tabuľke 18. Tabuľka 18: Výsledky účinnosti u pacientov s CLL (štúdia CLL3001) Výsledok IMBRUVICA + BR N = 289 Placebo + BR N = 289 PFS a Medián (95 % IS), mesiace Nedosiahnuté 13,3 (11,3; 13,9) HR = 0,203 [95 % IS: 0,150; 0,276] ORR b % 82,7 67,8 OS c HR = 0,628 [95 % IS: 0,385; 1,024] IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizík; ORR = miera celkovej odpovede; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie Hodnotené IRC Hodnotené IRC, ORR (kompletná odpoveď, kompletná odpoveď s neúplným uzdravením kostnej drene, čiastočná odpoveď uzlín, čiastočná odpoveď) Medián OS nebol dosiahnutý ani v jednej skupine WM Monoterapia Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA pri WM (lymfoplazmocytový lymfóm produkujúci IgM) boli hodnotené v otvorenej, multicentrickej štúdii s jednou skupinou so 63 predtým liečenými pacientmi. Medián veku bol 63 rokov (rozpätie: 44 až 86 rokov), 76 % bolo mužov a 95 % bolo belochov. Všetci pacienti mali východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1. Medián času od stanovenia diagnózy bol 74 mesiacov a medián počtu predchádzajúcich terapií bol 2 (rozpätie: 1 až 11 terapií). V úvode bol medián hladiny IgM v sére 3,5 g/dl a 60 % pacientov malo anémiu (hemoglobín ≤ 11 g/dl alebo 6,8 mmol/l). IMBRUVICA bola podávaná perorálne v dávke 420 mg jedenkrát denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Primárnym cieľom v tejto štúdii bola ORR podľa hodnotenia skúšajúceho. ORR a DOR boli posúdené podľa kritérií prevzatých z Tretieho medzinárodného pracovného seminára k Waldenströmovej makroglobulinémii (The Third International Workshop of WM). Odpovede na liečbu s IMBRUVICA sú uvedené v tabuľke 19. Tabuľka 19: ORR a DOR u pacientov s WM Celkovo (N = 63) ORR (%) 87,3 95 % IS (%) (76,5; 94,4) VGPR (%) 14,3 PR (%) 55,6 MR (%) 17,5 Medián DOR mesiace (rozpätie) ND (0,03+; 18,8+) IS = interval spoľahlivosti; DOR = trvanie odpovede; ND = nedosiahnuté; MR = malá liečebná odpoveď (minor response); PR = čiastočná odpoveď (partial response); VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď (very good partial response); ORR = MR+PR+VGPR Medián času follow-up počas štúdie = 14,8 mesiaca Medián času do odpovede bol 1,0 mesiaca (rozpätie: 0,7-13,4 mesiacov). Výsledky účinnosti boli tiež hodnotené IRC a preukázali hodnotu ORR 83 %, s mierou VGPR 11 % a mierou PR 51 %. Kombinovaná terapia Bezpečnosť a účinnosť IMBRUVICA pri WM bola ďalej hodnotená u pacientov bez predchádzajúcej liečby alebo s predchádzajúcou liečbou WM v randomizovanej, multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 s IMBRUVICA v kombinácii s rituximabom v porovnaní s placebom v kombinácii s rituximabom (PCYC-1127-CA). Pacienti (n = 150) boli randomizovaní v pomere 1:1 buď na IMBRUVICA 420 mg denne, alebo na placebo v kombinácii s rituximabom až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Rituximab sa podával týždenne v dávke 375 mg/m 2 počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov (1. – 4. týždeň), po ktorých nasledoval druhý cyklus rituximabu raz za týždeň počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov (17. – 20. týždeň). Medián veku bol 69 rokov (rozpätie: 36 až 89 rokov), 66 % boli muži a 79 % boli belosi. Deväťdesiattri percent pacientov malo východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1 a 7 % pacientov malo východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 2. Štyridsaťpäť percent pacientov nebolo predtým liečených a 55 % pacientov bolo liečených v minulosti. Medián času od stanovenia diagnózy bol 52,6 mesiaca (predtým neliečení pacienti = 6,5 mesiaca a pacienti liečení v minulosti = 94,3 mesiaca). U pacientov liečených v minulosti bol medián počtu predchádzajúcich terapií 2 (rozpätie: 1 až 6 terapií). V úvode bol medián hladiny IgM v sére 3,2 g/dl (rozpätie: 0,6 až 8,3 g/dl), 63 % pacientov bolo anemických (hemoglobín ≤ 11 g/dl alebo 6,8 mmol/l) a mutácie MYD88 L265P boli prítomné u 77 % pacientov, neprítomné u 13 % pacientov a u 9 % pacientov nebolo možné určiť stav mutácií. V primárnej analýze s mediánom sledovania 26,5 mesiaca bol pomer rizík pre PFS hodnotený IRC 0,20 [95 % IS (0,11; 0,38)]. Pomer rizík pre PFS u pacientov bez predchádzajúcej liečby, u pacientov liečených v minulosti a u pacientov s mutáciami MYD88 L265P alebo bez nich boli v súlade s pomerom rizík pre PFS pre populáciu ITT. Reakcie 3. alebo 4. stupňa súvisiace s infúziou sa pozorovali u 1 % pacientov liečených s IMBRUVICA + rituximab, a u 16 % pacientov, ktorí dostávali placebo + rituximab. Vzplanutie nádorového ochorenia vo forme zvýšenia IgM sa vyskytlo u 8,0 % pacientov v skupine s IMBRUVICA + rituximab, a u 46,7 % pacientov, ktorí dostávali placebo + rituximab. Záverečná analýza po 63 mesiacoch Pri celkovom sledovaní 63 mesiacov sú výsledky účinnosti vyhodnotené IRC v čase záverečnej analýzy pre PCYC-1127-CA uvedené v tabuľke 20 a Kaplan-Meierova krivka pre PFS je zobrazená na obrázku 14. Pomery rizík pre PFS u predtým neliečených pacientov (0,31 [95 % IS (0,14; 0,69)]) a u predtým liečených pacientov (0,22 [95 % IS (0,11; 0,43)]) boli konzistentné s pomerom rizík pre PFS u ITT populácie. Tabuľka 20: Výsledky účinnosti v štúdii PCYC-1127-CA (Záverečná analýza * ) Cieľový ukazovateľ IMBRUVICA + R N = 75 Placebo + R N = 75 Prežívanie bez progresie a, b Počet udalostí (%) 22 (29) 50 (67) Medián (95 % IS), mesiace Nedosiahnutý 20,3 (13,0; 27,6) HR (95 % IS) 0,25 (0,15; 0,42) Hodnota p < 0,0001 Čas do ďalšej liečby Medián (95 % IS), mesiace Nedosiahnutý 18,1 (11,1; 33,1) HR (95 % IS) 0,1 (0,05; 0,21) Najlepšia celková odpoveď (%) CR 1,3 1,3 VGPR 29,3 4,0 PR 45,3 25,3 MR 16,0 13,3 Miera celkovej odpovede c (CR, VGPR, PR, MR) (%) 69 (92,0) 33 (44,0) Medián trvania celkovejodpovede, mesiace (rozpätie) Nedosiahnutá (2,7; 58,9+) 27,6 (1,9; 55,9+) Miera odpovede (CR, VGPR, PR) c, d (%) 57 (76,0) 23 (30,7) Medián trvania odpovede,mesiace (rozpätie) Nedosiahnutá (1,9+; 58,9+) Nedosiahnutá (4,6; 49,7+) Miera dlhotrvajúceho zlepšenia hemoglobínu c, e (%) 77,3 42,7 IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; HR = pomer rizík; MR = minimálna odpoveď; PR = čiastočná odpoveď; R = Rituximab; VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď * Medián doby sledovania v štúdii = 49,7 mesiaca. Hodnotené IRC. Odhady 4-ročného PFS boli 70,6 % [95 % IS (58,1; 80,0)] v skupine liečenej s IMBRUVICA + skupina R oproti 25,3 % [95 % IS (15,3; 36,6)] v skupine s placebom + skupina R. p-hodnota spojená s mierou odpovede bola < 0,0001. Miera odpovede bola 76 % vs. 41 % u predtým neliečených pacientov a 76 % vs. 22 % u predtým liečených pacientov v skupine s IMBRUVICA + skupina R vs. placebo + skupina R. Definovaná ako zvýšenie o ≥ 2 g/dl oproti východiskovej hodnote bez ohľadu na východiskovú hodnotu, alebo zvýšenie na > 11 g/dl pri zlepšení o ≥ 0,5 g/dl, ak východisková hodnota bola ≤ 11 g/dl. Obrázok 14: Kaplanova-Meierova krivka PFS (populácia ITT) v štúdii PCYC-1127-CA (Záverečná analýza) V štúdii PCYC-1127-CA bola samostatná skupina 31 pacientov liečených monoterapiou s predtým liečenou WM, u ktorých zlyhala predchádzajúca terapia obsahujúca rituximab a ktorí dostali IMBRUVICA v monoterapii. Medián veku bol 67 rokov (rozpätie: 47 až 90 rokov). Osemdesiatjeden percent pacientov malo východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1 a 19 % malo východiskový výkonnostný stav podľa ECOG 2. Medián počtu predchádzajúcich terapií bol 4 (rozpätie: 1 až 7 terapií). Pri celkovom sledovaní 61 mesiacov bola miera odpovede pozorovaná v štúdii PCYC-1127-CA v skupine s monoterapiou na základe IRC hodnotenia 77 % (0 % CR, 29 % VGPR, 48 % PR). Medián trvania odpovede bol 33 mesiacov (rozpätie 2,4 až 60,2+ mesiaca). Celková miera odpovede pozorovaná v skupine s monoterapiou bola na základe IRC hodnotenia 87 % (0 % CR, 29 % VGPR, 48 % PR, 10 % MR). Medián trvania celkovej odpovede bol 39 mesiacov (rozpätie 2,07 až 60,2+ mesiaca). Pediatrická populácia Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetika IMBRUVICA u pediatrických a mladých dospelých pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym dospelým B-bunkovým non-Hodgkinovým lymfómom sa hodnotili v dvojdielnej multicentrickej otvorenej štúdii fázy 3 (LYM3003) s IMBRUVICA v kombinácii buď s režimom rituximab, ifosfamid, karboplatina, etopozid a dexametazón (RICE), alebo s režimom rituximab, vinkristín, ifosfamid, karboplatina, idarubicín a dexametazón (RVICI) ako základná liečba. V 1. časti štúdie (21 pacientov vo veku 3 až 17 rokov) sa hodnotila dávka, ktorá sa mala použiť v 2. časti (51 pacientov vo veku 3 až 19 rokov) (pozri časť 5.2 ). V 2. časti boli pacienti randomizovaní v pomere 2:1, aby dostávali buď IMBRUVICA v dávke 440 mg/m 2 denne (pacienti vo veku menej ako 12 rokov), alebo 329 mg/m 2 (pacienti vo veku 12 rokov a viac) so základnou liečbou, alebo samotnú základnú liečbu až do ukončenia 3 cyklov liečby, transplantácie, progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Primárny cieľový ukazovateľ superiority v prežívaní bez príhody (EFS) nebol splnený, čo naznačuje, že pridanie ibrutinibu ku kombinácii RICE alebo RVICI nemá žiadny ďalší prínos (pozri časť 4.2 ).