NEXAVAR 200MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory protein kinázy, ATC kód: L01EX02 Sorafenib je multikinázový inhibitor, má jak antiproliferační tak antiangiogenní vlastnosti, což bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo. Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Sorafenib je multikinázový inhibitor, který snižuje proliferaci nádorových buněk in vitro.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Sorafenib inhibuje růst nádorů u širokého spektra štěpů lidské nádorové tkáně u myší bez brzlíku a zároveň redukuje nádorovou angiogenezi. Sorafenib inhibuje aktivitu cílových receptorů přítomných v nádorových buňkách (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, a FLT-3) a v cévním systému tumoru (CRAF, VEGFR – 2, VEGFR – 3 a PDGFR – β). RAF kinázy jsou serin/treoninkinázy, zatímco c- KIT, FLT – 3, VEGFR – 2, VEGFR-3 a PDGFR – β jsou receptory tyrozinkináz. Klinická účinnost Klinická bezpečnost a účinnost sorafenibu byla sledována u pacientů s hepatocelulárním karcinomem (HCC), u pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC) a u pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy (DTC). Hepatocelulární karcinom Studie 3 (studie 100554), mezinárodní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III se zúčastnilo 602 pacientů s hepatocelulárním karcinomem. Demografické charakteristiky a charakteristiky základního onemocnění byly ve skupině pacientů léčených sorafenibem a v placebo skupině srovnatelné s ohledem na výkonnostní stav dle ECOG škály (výkonnostní stav 0: 54 % vs. 54 %; výkonnostní stav 1: 38 % vs. 39 %; výkonnostní stav 2: 8 % vs. 7 %), TNM klasifikaci (stadium I: < 1 % vs. < 1 %; stadium II: 10,4 % vs. 8,3 %; stadium III: 37,8 % vs. 43,6 %; stadium IV: 50,8 % vs. 46,9 %) a BCLC skóre (stadium B: 18,1 % vs. 16,8 %; stadium C: 81,6 % vs. 83,2 %; stadium D: < 1 % vs. 0 %). Studie byla zastavena poté, kdy hodnota OS (celkové přežití) v plánované interim analýze překročila předem stanovené hranice účinnosti. Tato analýza OS prokázala statisticky signifikantně lepší výsledky celkového přežití (OS) při léčbě sorafenibem, v porovnání s placebem (HR: 0,69; p = 0,00058, viz tabulka 3). Studie poskytla jen omezené údaje o pacientech s jaterním postižením Child-Pugh B a do studie byl zařazen pouze jeden pacient s jaterním postižením Child-Pugh C. Tabulka 3: Přehled výsledků účinnosti ze studie 3 (studie 100554) u pacientů s hepatocelulárním karcinomem Parametr účinnosti Sorafenib (N=299) Placebo (N=303) p-hodnota HR (95% CI) Celkové přežití (Overall Survival - OS)[medián, týdny (95% CI] 46,3(40,9;57,9) 34,4(29,4;39,4) 0,00058* 0,69(0,55;0,87) Doba do progrese(Time to Progression - TTP) [medián, týdny (95% CI] ** 24,0(18,0;30,0) 12,3(11,7;17,1) 0,000007 0,58(0,45;0,74) CI = interval spolehlivosti, HR = Hazard ratio (Sorafenib oproti placebu) * statisticky signifikantní, protože p-hodnota leží pod předem stanovenou hranicí statistické významnosti dle O‘Brien Fleming 0,0077. ** nezávislé radiologické hodnocení Druhá mezinárodní, multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III (Studie 4, 11849) hodnotila klinický přínos sorafenibu u 226 pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem. Tato studie, která se prováděla v Číně, Koreji, a na Tchaj-wanu, potvrdila nálezy získané ve Studii 3 ohledně příznivého poměru prospěšnosti/rizik sorafenibu (HR(OS): 0,68, p = 0,01414). Relativní riziko (Hazard ratio - HR) dle předem stanovených stratifikačních faktorů (výkonnostní stav dle ECOG škály, přítomnost nebo nepřítomnost makroskopické vaskulární invaze a/nebo extrahepatální šíření tumoru) ve Studii 3 i 4 bylo konzistentně menší při podávání sorafenibu než při podávání placeba. Explorativní analýzy zkoumaných podskupin naznačily, že pacienti, u kterých byly na začátku studie přítomny vzdálené metastázy, vykazovali méně výrazný léčebný účinek. Renální karcinom Bezpečnost a účinnost sorafenibu při léčbě pokročilého zhoubného nádoru ledvin (RCC, renal cell carcinoma) byla studována v rámci dvou klinických studií: Studie I (studie 11213) byla fáze III, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s 903 pacienty. Do studie byli zahrnuti pouze pacienti s jasným karcinomem renálních buněk a nízkým nebo středním rizikem MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití a přežití bez progrese (PFS – progression-free survival). Přibližně polovina pacientů byla dle klasifikace ECOG klasifikována jako stupeň 0 (ECOG performance status = 0), polovina byla v prognostické skupině s nízkým rizikem dle klasifikace MSKCC. PFS bylo hodnoceno pomocí zaslepeného nezávislého radiologického posudku s použitím RECIST kritérií. PFS analýza byla provedena u 769 pacientů ve 342 případech. Medián PFS byl 167 dní u pacientů randomizovaných do skupiny se sorafenibem v porovnání s 84 dny u pacientů v placebo skupině (HR = 0,44; 95% interval spolehlivosti: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Věk, MSKCC prognostická skupina, ECOG PS a předchozí terapie neovlivnila rozsah léčebného účinku. Předběžná analýza (druhá předběžná analýza) celkového přežití byla provedena u 367 úmrtí z 903 pacientů. Nominální alfa hodnota pro tuto analýzu byla 0,0094. Medián přežití byl 19,3 měsíců u pacientů randomizovaných do skupiny sorafenibu ve srovnání s 15,9 měsíci u pacientů v placebo skupině (HR = 0,77; 95% interval spolehlivosti: 0,63 - 0,95; p = 0,015). V době této analýzy přešlo okolo 200 pacientů z placebo skupiny do skupiny sorafenibu. Studie 2 byla fáze II, studie s přerušením léčby s pacienty s metastatickými zhoubnými nádory včetně RCC. Pacienti se stabilním onemocněním se sorafenibem byli randomizováni do placebo skupiny nebo pokračovali s terapií přípravkem Nexavar. Přežití bez progrese u pacientů s RCC bylo výrazně delší ve skupině sorafenibu (163 dní), než ve skupině s placebem (41 dní) (p = 0,0001; HR = 0,29). Diferencovaný karcinom štítné žlázy (DTC) Studie 5 (studie 14295) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III u 417 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím DTC rezistentním na radioaktivní jod. Přežití bez progrese (PFS) hodnocené v zaslepené, nezávislé radiologické analýze podle RECIST kritérií bylo primárním cílovým ukazatelem studie. Sekundární cílové ukazatele zahrnovaly celkové přežití (OS), výskyt nádorové odpovědi a délku odpovědi. Po progresi mohli pacienti dostávat odslepený sorafenib. Pacienti byli zařazeni do studie, pokud měli progresi během 14 měsíců od zařazení a DTC, který byl rezistentní na léčbu radioaktivním jodem (RAI). DTC rezistentní na RAI byl definovaný jako léze bez vychytávání jodu na RAI snímku nebo kumulativní dávka RAI ≥ 22,2 GBq nebo progrese po RAI léčbě během 16 měsíců od zařazení nebo po dvou léčbách pomocí RAI s odstupem 16 měsíců. Výchozí demografické údaje a charakteristiky pacienta byly dobře vyvážené u obou léčebných skupin. Metastázy byly přítomny v plicích u 86 % pacientů, v lymfatických uzlinách u 51 % pacientů a v kostech u 27 % pacientů. Medián podané kumulativní aktivity radioaktivního jodu před zařazením byl přibližně 14,8 GBq. Většina pacientů měla papilární karcinom (56,8 %), dále folikulární (25,4 %) a málo diferencovaný karcinom (9,6 %). Medián doby PFS byl 10,8 měsíců ve skupině sorafenibu ve srovnání s 5,8 měsíci v placebové skupině. (HR=0,587; 95% interval spolehlivosti (IS): 0,454, 0,758; jednostranný p<0,0001). Účinek sorafenibu na PFS byl trvale nezávislý na geografickém regionu, věku nad nebo pod 60 let, pohlaví, histologickém podtypu a přítomnosti nebo nepřítomnosti kostních metastáz. V OS analýze provedené 9 měsíců po ukončení sběru dat pro konečnou analýzu PFS se mezi léčebnými skupinami nevyskytl žádný statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (HR 0,884; 95% IS: 0,633, 1,236, jednostranná p hodnota 0,236). Medián OS nebyl dosažen v ramenu se sorafenibem a v ramenu s placebem byl 36,5 měsíců. Sto padesát sedm (75 %) pacientů randomizovaných k podávání placeba a 61 (30 %) pacientů randomizovaných k podávání sorafenibu dostávalo odslepený sorafenib. Medián délky léčby ve dvojitě zaslepené fázi byl 46 týdnů (rozmezí 0,3-135) u pacientů léčených sorafenibem a 28 týdnů (rozmezí 1,7–132) u pacientů na placebu. Podle RECIST kritérií nebyla pozorována žádná kompletní odpověď (CR). Celkový výskyt odpovědi (CR + částečná odpověď (PR) podle nezávislého radiologického hodnocení byl vyšší ve skupině sorafenibu (24 pacientů, 12,2 %) než v placebové skupině (1 pacient, 0,5 %), jednostranný p<0,0001. Medián doby trvání odpovědi byl 309 dnů (95% IS: 226,505 dne u pacientů léčených přípravkem Nexavar, u kterých došlo k PR. Post-hoc analýza podskupin podle maximální velikosti nádoru ukázala léčebný účinek u PFS ve prospěch sorafenibu oproti placebu u pacientů s maximální velikostí nádoru 1,5 cm nebo větší (HR 0,54 (0,41-0,71)), zatímco numericky nižší účinek byl udáván u pacientů s maximální velikostí nádoru do 1,5 cm (HR 0,87 (95% IS: 0,40-1,89). Post-hoc analýza podskupin podle symptomů karcinomu štítné žlázy na počátku léčby ukázala léčebný účinek u PFS ve prospěch sorafenibu oproti placebu u symptomatických i asymptomatických pacientů. HR PFS byl 0,39 (95% IS: 0,21 – 0,72) u patientů se symptomy na počátku léčby a 0,60 (95% IS: 0,45 – 0,81) u pacientů bez symptomů na počátku léčby. Prodloužení intervalu QT V klinické farmakologické studii bylo u 31 pacienta zaznamenáváno měření QT/QTc před léčbou (výchozí hodnota) a po léčbě. Po jednom 28 denním léčebném cyklu, v době nejvyšší koncentrace sorafenibu, byla hodnota QTcB prodloužena o 4 ± 19 msec a QTcF o 9 ± 18 msec ve srovnání s výchozí hodnotou (placebo). U žádného ze subjektů nebyly nalezeny během EKG monitorování po léčbě hodnoty QTcB a QTcF >500 msec (viz bod 4.4 ). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií u všech podskupin pediatrické populace pro karcinom ledvin a karcinom ledvinné pánvičky (kromě nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu ze světlých buněk, mesoblastického nefromu, medulárního karcinomu ledvin a rhabdoidního nádoru ledvin), karcinom jater, karcinom intrahepatálních žlučových cest (kromě hepatoblastomu) a diferencovaný karcinom štítné žlázy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).