Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
Zdroj
DPD · 02490641
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX02
Sorafenib je multikinázový inhibítor, u ktorého sú preukázané antiproliferatívne a antiangiogenetické vlastnosti in vitro a in vivo.
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Sorafenib je multikinázový inhibítor, ktorý in vitro znižuje proliferáciu nádorových buniek. U myší bez týmusu sorafenib inhibuje rast nádorov širokého spektra ľudských nádorových xenoimplantátov súčasne s redukciou angiogenézy nádorov. Sorafenib inhibuje aktivitu cieľových objektov prítomných v nádorových bunkách (CRAF, BRAF, V600 BRAF, c-KIT a FLT-3) a v cievnom systéme nádoru (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 a PDGFR-ß). RAF kinázy sú serínové/treonínové kinázy, zatiaľ čo c- KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 a PDGFR-ß sú receptory tyrozínkináz.
Klinická účinnosť
Klinická bezpečnosť a účinnosť sorafenibu sa skúmala u pacientov s hepatocelulárnym karcinómom (HCC), u pacientov s pokročilým karcinómom z renálnych buniek (RCC) a u pacientov
s diferencovaným karcinómom štítnej žľazy (DTC). Hepatocelulárny karcinóm
Klinické skúšanie 3 (Skúšanie 100554) bola tretia fáza medzinárodného, multicentrického, randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného klinického skúšania so
602 pacientmi s hepatocelulárnym karcinómom. Demografické znaky a východiskové hodnoty ochorenia boli porovnateľné medzi skupinou so sorafenibom a s placebom z ohľadom na status podľa ECOG (status 0: 54 % vs. 54 %; status 1: 38 % vs. 39 %; status 2: 8 % vs. 7 %), štádium podľa TNM (štádium I: < 1 % vs. < 1 %; štádium II: 10.4 % vs. 8,3 %; štádium III: 37,8 % vs. 43,6 %;
štádium IV: 50,8 % vs. 46,9 %), a štádium podľa BCLC (štádium B: 18,1 % vs. 16,8 %; štádium C: 81,6 % vs. 83,2 %; štádium D: < 1 % vs. 0 %).
Skúšanie bolo ukončené po plánovanej predbežnej analýze celkového prežívania (OS), ktoré prekročilo hranice preddefinovanej účinnosti. Táto analýza celkového prežívania (OS) ukázala štatisticky významnú prevahu sorafenibu nad placebom pre celkové prežívanie (HR: 0,69, p=0,00058, pozri tabuľku 3).
Z tehto skúšanie sú iba obmedzené údaje s pacientmi s poškodenou funkciou pečene Child-Pugh B a bol zaradený iba jeden pacient s Child-Pugh C.
Tabuľka 3: Výsledky účinnosti zo Skúšania 3 (Skúšanie 100554) s hepatocelulárnym karcinómom
Parameter účinnosti
Sorafenib (N=299)
Placebo (N=303)
p - hodnota
HR (95% CI)
Celkové prežívanie(OS) [medián, týždne (95% CI)]
46,3(40,9; 57,9)
34,4(29,4; 39,4)
0,00058*
0,69(0,55; 0,87)
Čas do progresie ochorenia (TTP)[medián, týždne (95% CI)]**
24,0(18,0; 30,0)
12,3(11,7; 17,1)
0,000007
0,58(0,45; 0,74)
CI = Interval spoľahlivosti, HR = miera rizika (sorafenib nad placebom)
* štatisticky významný ak p - hodnota bola pod preddefinovanou O’Brien Flemingovou hranicou ukončenia 0,0077
** nezávislá rádiologická kontrola
Druhá fáza III medzinárodného, multicentrického, randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného klinického skúšania (Skúšanie 4, 11849) hodnotila klinický prínos sorafenibu
u 226 pacientov s pokročilým hepatocelulárnym karcinómom. Toto skúšanie, vykonaná v Číne, Kórei a na Taiwane, potvrdilo nálezy Skúšania 3 o priaznivom profile prínosu voči riziku sorafenibu (HR (OS): 0,68, p=0,01414).
V preddefinovaných stratifikačných faktoroch (status podľa ECOG, prítomnosť alebo absencia makroskopickej cievnej invázie a/alebo rozšírenie tumoru mimo pečene) V Skúšaniach 3 aj 4 miera rizika trvale uprednostňovala sorafenib pred placebom. Exploračná analýza podskupiny naznačila, že pacienti so vzdialenými metastázami na začiatku liečby mali zjavne nižší účinok liečby.
Karcinóm z renálnych buniek
Bezpečnosť a účinnosť sorafenibu v liečbe pokročilého karcinómu z renálnych buniek (RCC) sa skúmala v dvoch klinických skúšaniach.
Klinické skúšanie 1 (Skúšanie 11213) bola tretia fáza multicentrického, randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného skúšania s 903 pacientmi. Boli zahrnutí iba pacienti so zrejmým karcinómom z renálnych buniek a nízkym a stredne veľkým rizikom MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Primárnym hodnotiacim kritériom bolo celkové prežívanie a prežívanie bez známok progresie (PFS).
Približne polovica pacientov mala podľa ECOG výkonnostný status stupňa 0 a polovica pacientov bola v nízko rizikovej prognostickej skupine MSKCC.
PFS sa vyhodnocovalo podľa zaslepeného nezávislého rádiologického preskúmania podľa kritérií RECIST. Analýza PFS sa vykonala na 342 prípadoch zo 769 pacientov. Medián PFS bolo 167 dní u pacientov randomizovaných na sorafenib v porovnaní s 84 dňami u pacientov s placebom (HR=0,44; 95 % CI: 0,35 - 0,55; p <0,000001). Vek, prognostická skupina MSKCC, ECOG PS a predchádzajúca liečba neovplyvňovali veľkosť účinku liečby.
Predbežná analýza (druhá predbežná analýza) celkového prežitia sa vykonala na 367 úmrtiach u 903 pacientov. Nominálna hodnota alfa pre túto analýzu bola 0,0094. Medián prežitia bol
19,3 mesiacov u pacientov randomizovaných na sorafenib v porovnaní s 15,9 mesiacmi u pacientov s placebom (HR = 0,77; 95 % CI: 0,63-0,95; p=0,015). V čase tejto analýzy prešlo na sorafenib približne 200 pacientov zo skupiny s placebom.
Klinické skúšanie 2 bola druhá fáza diskontinuálneho skúšania u pacientov s metastatickými malignitami vrátane RCC. Pacienti so stabilným ochorením liečení sorafenibom boli randomizovaní na placebo alebo pokračovali v liečbe sorafenibom. Prežívanie pacientov s RCC bez známok progresie bolo významne dlhšie v skupine so sorafenibom (163 dní) než v skupine s placebom (41 dní) (p=0,0001, HR=0,29).
Diferencovaný karcinóm štítnej žľazy (DTC)
Klinické skúšanie 5 (Skúšanie 14295) bola tretia fáza medzinárodného, multicentrického, randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného klinického skúšania so
417 pacientmi s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim DTC refraktérnym na liečbu rádioaktívnym jódom. Primárnym koncovým ukazovateľom tohto skúšania bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) vyhodnocované na základe zaslepeného nezávislého rádiologického preskúmania podľa kritérií RECIST. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie (OS), mieru odpovede nádoru a trvanie odpovede. Po progresii ochorenia mali pacienti povolené byť liečení sorafenibom po odslepení klinického skúšania.
Pacienti boli zahrnutí do skúšania, ak u nich došlo k progresii ochorenia do 14 mesiacov pred zaradením do skúšania a mali DTC refraktérny na liečbu rádioaktívnym jódom (RAI). DTC
odolávajúci liečbe RAI bol definovaný ako výskyt lézie bez absorpcie jódu na snímke RAI alebo prijatie kumulatívnej aktivity RAI ≥22,2 GBq alebo výskyt progresie ochorenia po liečbe RAI do 16 mesiacov od zaradenia do skúšania alebo po dvoch podaniach RAI podaných s odstupom do 16 mesiacov.
Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky pacientov boli dobre vyvážené pre obe liečebné skupiny. Metastázy boli prítomné v pľúcach u 86 % pacientov, v lymfatických uzlinách
u 51 % pacientov a v kostiach u 27 % pacientov. Medián podanej kumulatívnej aktivity rádioaktívneho jódu pred zaradením do skúšania bol približne 14,8 GBq. Väčšina pacientov mala papilárny karcinóm (56,8 %), potom nasledoval folikulárny karcinóm (25,4 %) a slabo diferencovaný karcinóm (9,6 %).
Medián času PFS bol 10,8 mesiaca v skupine so sorafernibom v porovnaní s 5,8 mesiaca v skupine s placebom. (HR=0,587, 95 % interval spoľahlivosti (IS): 0,454 až 0,758, jednostranná hodnota
p <0,0001).
Účinok sorafenibu na PFS bol konzistentne nezávislý od geografickej oblasti, veku nad alebo
do 60 rokov, pohlavia, histologického podtypu a prítomnosti alebo neprítomnosti kostných metastáz.
Analýza celkového prežívania vykonaná 9 mesiacov po ukončení zberu dát o prežívaní bez progresie ochorenia nepreukázala štatisticky významný rozdiel v celkovom prežívaní medzi liečebnými skupinami (hodnota HR: 0,884, 95 % IS: 0,633 až 1,236, jednostranná hodnota p: 0,236). Medián OS sa nedosiahol v skupine so sorafenibom a v skupine s placebom bol 36,5 mesiaca. Stopäťdesiatsedem (75 %) pacientov randomizovaných do skupiny s placebom a 61 (30 %) pacientov randomizovaných do skupiny so sorafenibom bolo po odslepení klinického skúšania liečených sorafenibom.
Medián trvania liečby v období dvojitého zaslepenia bol 46 týždňov (rozsah 0,3-135) u pacientov dostávajúcich sorafenib a 28 týždňov (rozsah 1,7-132) u pacientov dostávajúcich placebo.
Nepozorovala sa žiadna úplná odpoveď (CR) podľa kritérií RECIST. Celková miera odpovede (kompletná odpoveď (CR) + čiastočná odpoveď (PR)) podľa nezávislého rádiologického hodnotenia bola vyššia v skupine so sorafenibom (24 pacientov, 12,2 %) v porovnaní so skupinou s placebom (1 pacient, 0,5 %), jednostranná hodnota p <0,0001. Medián trvania odpovede u pacientov liečených sorafenibom, u ktorých sa pozorovala PR, bol 309 dní (95 % IS: 226 až 505 dní).
Post-hoc analýza podskupín podľa maximálnej veľkosti nádoru ukázala účinok liečby na PFS
v prospech sorafenibu v porovnaní s placebom u pacientov s maximálnou veľkosťou nádoru 1,5 cm alebo väčšou (HR 0,54 (0,41-0,71)), zatiaľ čo u pacientov s maximálnou veľkosťou nádoru do 1,5 cm (HR 0,87 (0,40-1,89)) bol hlásený numericky nižší účinok.
Post-hoc analýza podskupín podľa príznakov karcinómu štítnej žľazy na začiatku liečby ukázala účinok liečby na PFS v prospech sorafenibu v porovnaní s placebom u symptomatických
a nesymptomatických pacientov. HR prežívania bez progresie bol 0,39 (95% CI: 0,21-0,72)
u pacientov s príznakmi na začiatku liečby a 0,60 (95% CI: 0,45-0,81) u pacientov bez príznakov na začiatku liečby.
Predĺženie intervalu QT
V klinickom farmakologickom skúšaní sa veľkosť QT/QTc zaznamenala u 31 pacientov na začiatku (pred liečbou) a po liečbe. Po jednom 28-dňovom liečebnom cykle, v čase maximálnej koncentrácie sorafenibu, bolo QTcB predĺžené o 4±19 ms a QTcF o 9±18 ms, pri porovnaní s liečbou placebom
na začiatku. U žiadneho jedinca sa nepotvrdilo QTcB alebo QTcF >500 ms počas monitorovania EKG po liečbe (pozri čas 4.4).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky skúšaní vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s karcinómom obličky a obličkovej panvičky (s výnimkou nefroblastómu, nefroblastomatózy, sarkómu zo svetlých buniek, mezoblastického nefrómu, medulárneho karcinómu obličiek a rabdoidného tumoru obličky), karcinómom pečene
a vnútropečeňových žlčových ciest (s výnimkou hepatoblastómu) a diferencovaný karcinóm štítnej žľazy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť
4.2
).
⚠️ Upozornenia
Dermatologické toxicity
Kožná reakcia ruka-noha (palmárno-plantárna erytrodyzestézia) a vyrážka predstavujú najčastejšie nežiaduce liekové reakcie u sorafenibu. Vyrážka a kožná reakcia ruka-noha sú podľa kritérií CTC (Common Toxicity Criteria) zvyčajne stupňa 1 a 2 a spravidla vymiznú počas prvých šiestich týždňov liečby sorafenibom. Manažment dermatologických toxicít môže zahŕňať lokálne liečby na zmiernenie príznakov, dočasné prerušenie liečby a/alebo úpravu dávky sorafenibu, alebo v závažných alebo
v pretrvávajúcich prípadoch trvalé vysadenie sorafenibu (pozri časť
4.8
). Hypertenzia
U pacientov liečených sorafenibom sa pozoroval zvýšený výskyt arteriálnej hypertenzie. Hypertenzia bola zvyčajne mierna až stredne závažná, prejavovala sa v rannom štádiu priebehu liečby a ustúpila po vykonaní bežnej antihypertenznej liečby. Pravidelne sa má sledovať krvný tlak a, ak je to potrebné, liečiť podľa bežnej medicínskej praxe. V prípadoch závažnej alebo pretrvávajúcej hypertenzie alebo hypertenznej krízy sa napriek začatiu antihypertenznej liečby má zvážiť aj trvalé vysadenie sorafenibu (pozri časť
4.8
).
Aneuryzmy a arteriálne disekcie
Používanie inhibítorov dráhy vaskulárneho endotelového rastového faktora (vascular endothelial growth factor, VEGF) u pacientov s hypertenziou alebo bez hypertenzie môže podporovať tvorbu aneuryziem a/alebo arteriálnych disekcií. Pred začatím liečby Nexavarom je potrebné toto riziko dôkladne zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi, ako je hypertenzia alebo aneuryzma v anamnéze.
Hypoglykémia
Počas liečby sorafenibom bol hlásený pokles hladiny glukózy v krvi, v niektorých prípadoch
s klinickými príznakmi, ktoré si v dôsledku straty vedomia vyžadovali hospitalizáciu. V prípade symptomatickej hypoglykémie sa má liečba sorafenibom dočasne prerušiť. U diabetických pacientov sa má hladina glukózy v krvi pravidelne kontrolovať, aby sa zistilo, či je potrebné upraviť dávku antidiabetického lieku.
Hemorágia
Po podaní sorafenibu sa môže prejaviť zvýšené riziko krvácania. Ak si nejaké krvácanie vyžaduje lekársky zákrok, odporúča sa zvážiť trvalé vysadenie sorafenibu (pozri časť
4.8
).
Srdcová ischémia a/alebo infarkt
V randomizovanom, placebom kontrolovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní (Skúšanie 1, pozri časť
5.1
) bol výskyt prípadov liečebne urgentnej srdcovej ischémie/infarktu vyšší v skupine so sorafenibom (4,9 %) v porovnaní so skupinou s placebom (0,4 %). V klinickom skúšaní 3 (pozri časť
5.1
) bol výskyt prípadov liečebne urgentnej srdcovej ischémie/infarktu 2,7 % u pacientov so sorafenibom v porovnaní s 1,3 % v skupine s placebom. Z týchto klinických skúšaní boli vylúčení pacienti s nestabilným ochorením koronárnych tepien alebo nedávnym infarktom myokardu. U pacientov, u ktorých sa vyvinie srdcová ischémia a/alebo infarkt, sa má zvážiť dočasné alebo trvalé vysadenie sorafenibu (pozri časť
4.8
).
Predĺženie intervalu QT
Pre sorafenib sa dokázalo, že predlžuje interval QT/QTc (pozri časť
5.1
), čo môže viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnych arytmií. U pacientov, ktorí majú alebo u ktorých sa môže vyvinúť predĺženie QTc, ako sú pacienti so syndrómom vrodeného dlhého QT, pacienti liečení vysokou kumulatívnou dávkou antracyklínov, pacienti, ktorí užívajú niektoré antiarytmiká alebo iné lieky, ktoré vedú
k predĺženiu QT a tí, ktorí majú poruchy elektrolytov, ako sú hypokaliémia, hypokalciémia alebo hypomagneziémia, používajte sorafenib s opatrnosťou. Ak sa sorafenib používa u týchto pacientov, je potrebné zvážiť pravidelný monitoring vyhodnocovaním elektrokardiogramu a elektrolytov (horčík, draslík, vápnik).
Gastrointestinálna perforácia
Gastrointestinálna perforácia je menej častá príhoda a hlásila sa u menej ako 1 % pacientov užívajúcich sorafenib. V niektorých prípadoch nesúvisela so zjavným intraabdominálnym nádorom. Liečba sorafenibom sa musí ukončiť (pozri časť
4.8
).
Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS)
Po uvedení lieku na trh boli u pacientov liečených sorafenibom hlásené prípady syndrómu z rozpadu nádoru, niektoré smrteľné. Rizikové faktory TLS zahŕňajú vysokú nádorovú záťaž, už existujúcu chronickú nedostatočnosť obličiek, oligúriu, dehydratáciu, hypotenziu a kyslý moč. Pacienti musia byť pozorne sledovaní a okamžite liečení podľa klinickej indikácie, a musí sa zvážiť profylaktická hydratácia.
Poškodenie funkcie pečene
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch s Childovou-Pughovou klasifikáciou poškodenia funkcie pečene stupeň C (závažné). Keďže sa sorafenib vylučuje predovšetkým prostredníctvom pečene,
u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene môže byť zvýšená expozícia (pozri časti
4.4
a
5.2
).
Súbežné podávanie warfarínu
U niektorých pacientov užívajúcich warfarín počas liečby sorafenibom sa hlásili zriedkavé prípady krvácania alebo zvýšenia medzinárodného normalizovaného pomeru (INR). Pacienti súbežne užívajúci warfarín alebo fenprokumón majú byť pravidelne sledovaní na zmeny protrombínového času, INR alebo epizódy klinického krvácania (pozri časti
4.5
a
4.8
).
Komplikácie pri hojení rán
Nevykonali sa žiadne formálne klinické skúšania o účinku sorafenibu na hojenie rán. Z bezpečnostných dôvodov sa odporúča dočasné prerušenie liečby sorafenibom u pacientov podrobujúcim sa veľkým chirurgickým výkonom. Z hľadiska načasovania obnovenia liečby po veľkom chirurgickom výkone sú obmedzené klinické skúsenosti. Rozhodnutie o obnovení liečby sorafenibom po veľkom chirurgickom výkone má preto vychádzať z klinického posudku vhodnej liečby rán.
Starší pacienti
Hlásili sa prípady zlyhania obličiek. Má sa zvážiť sledovanie funkcie obličiek. Liekové interakcie
Opatrnosť sa odporúča pri podávaní sorafenibu so zložkami, ktoré sa metabolizujú/vylučujú prevažne prostredníctvom UGT1A1 (napr. irinotekan) alebo UGT1A9 dráhami (pozri časť
4.5
).
Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní sorafenibu s docetaxelom (pozri časť
4.5
).
Súbežné podávanie neomycínu alebo iných antibiotík, ktoré vyvolávajú významné ekologické poruchy gastrointestinálnej mikroflóry môžu viesť k zníženiu biologickej dostupnosti sorafenibu (pozri
časť 4.5). Pred začatím liečebnej kúry antibiotikami sa má zvážiť riziko znížených plazmatických koncentrácií sorafenibu.
Vyššia mortalita sa pozorovala u pacientov so skvamóznym bunkovým karcinómom pľúc, ktorí boli liečení sorafenibom v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny. V dvoch randomizovaných skúšaniach, ktoré sledovali pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, liečených sorafenibom ako prídavnou liečbou ku paklitaxelu/karboplatine, bol zistený HR (pomer rizika) pre celkové prežívanie 1,81 (95% CI 1,19; 2,74) a u pacientov liečených sorafenibom ako prídavnou liečbou ku gemcitabínu/cisplatine 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Dominanciu nemala jedna príčina smrti, ale
u pacientov liečených sorafenibom ako prídavnou liečbou chemoterapie na báze platiny, bol pozorovaný vyšší výskyt respiračného zlyhania, hemoragických a infekčných nežiaducich udalostí.
Upozornenia špecifické pre jednotlivé ochorenia
Diferencovaný karcinóm štítnej žľazy (DTC)
Pred začatím liečby sa lekárom odporúča pozorne zvážiť prognózu u každého pacienta so zohľadnením maximálnej veľkosti lézie (pozri časť
5.1
), symptómov súvisiacich s ochorením a miery progresie ochorenia.
Manažment podozrení na nežiaduce liekové reakcie si môže vyžadovať dočasné prerušenie liečby sorafenibom alebo zníženie jeho dávky. V klinickom skúšaní 5 (pozri časť
5.1
) došlo u 37 % pacientov k prerušeniu podávania dávky a u 35 % došlo ku zníženiu dávky už v 1. cykle liečby sorafenibom.
Zníženiami dávky sa podarilo zmierniť nežiaduce reakcie iba čiastočne. Preto sa odporúčajú opakované vyhodnocovania prínosov a rizík so zohľadnením protinádorovej aktivity a znášanlivosti.
Hemorágia pri DTC
Z dôvodu potenciálneho rizika krvácania sa má infiltrácia trachey, priedušiek a pažeráka liečiť lokalizovanou terapiou pred podávaním sorafenibu u pacientov s DTC.
Hypokalciémia pri DTC
Pri používaní sorafenibu u pacientov s DTC sa odporúča pozorné sledovanie hladiny vápnika v krvi. V klinických skúšaniach bola hypokalciémia u pacientov s DTC, najmä ak mali v anamnéze hypoparatyreózu, častejšia a závažnejšia než u pacientov s karcinómom z renálnych buniek alebo hepatocelulárnym karcinómom. Hypokalciémia stupňa 3 a 4 sa vyskytovala u 6,8 % a 3,4 % pacientov liečených sorafenibom s DTC (pozri časť
4.8
). Závažná hypokalciémia sa má korigovať z dôvodu zabránenia komplikáciám, ako sú napríklad predĺženie intervalu QT alebo torsades de pointes (pozri časť Predĺženie intervalu QT).
Supresia TSH pri DTC
V klinickom skúšaní 5 (pozri časť
5.1
) sa pozorovali u pacientov liečených sorafenibom zvýšenia hladiny TSH nad 0,5 mU/l. Pri používaní sorafenibu u pacientov s DTC sa odporúča pozorné sledovanie hladiny TSH.
Karcinóm z renálnych buniek
Vysoko rizikoví pacienti, podľa prognostickej skupiny MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), neboli zahrnutí do tretej fázy klinického skúšania pri karcinóme z renálnych buniek (pozri Skúšanie 1 v časti 5.1) a u týchto pacientov sa nehodnotil pomer prínosu a rizika liečby.
Informácie o pomocných látkach
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
PillsCard reference image