BEOVU 120MG/ML Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologika, antineovaskularizační látky, ATC kód: S01LA06 Mechanismus účinku Brolucizumab je jednořetězcový (scFv) fragment humanizované monoklonální protilátky s molekulární hmotností ~26 kDa. Zvýšené úrovně signalizace cestou vaskulárního endoteliálního růstového faktoru A (VEGF-A) jsou spojeny s patologickou angiogenezí v oku a edémem sítnice.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Brolucizumab se váže silnou afinitou na VEGF-A izoformy (např. VEGF 110 , VEGF 121 , a VEGF 165 ), a tím brání vazbě VEGF-A na receptory VEGFR-1 a VEGFR-2. Inhibicí VEGF-A vazby brolucizumab potlačuje proliferaci endoteliálních buněk a tím redukuje patologickou neovaskularizaci a snižuje propustnost cév. Farmakodynamické účinky Vlhká forma AMD Ve studiích HAWK a HARRIER byly anatomické parametry související s prosakováním krve a tekutin charakteristickým pro choroidální neovaskularizaci (CNV) součástí hodnocení aktivity onemocnění vedoucí k rozhodnutí o léčbě. Redukce tloušťky centrální části sítnice (CST) a pokles přítomnosti intraretinální/subretinální tekutiny (IRF/SRF) nebo subepiteliální tekutina (sub-RPE) byly pozorovány u pacientů léčených přípravkem Beovu již ve 4 týdnu od zahájení léčby do 48. týdne a 96. týdne. V 16. týdnu byla redukce CST statisticky významně lepší u Beovu než u afliberceptu v obou studiích (HAWK: -161 vs. -134 mikronů; HARRIER: -174 vs. -134 mikronů). Tento pokles oproti výchozím hodnotám CST byl také statisticky významný ve 48. týdnu (HAWK: -173 vs. -144 mikronů; HARRIER: -194 vs. -144 mikronů) a udržel se do konce každé studie v 96. týdnu (HAWK: -175 vs. -149 mikronů; HARRIER: -198 vs. -155 mikronů). V 16. týdnu byl rozdíl v procentu pacientů s tekutinou IRF a/nebo SRF u Beovu versus afliberceptu statisticky významný v obou studiích (HAWK: 34 % vs. 52 %; HARRIER: 29 % vs. 45 %). Tento rozdíl byl také statisticky významný ve 48. týdnu (HAWK: 31 % vs. 45 %; HARRIER: 26 % vs. 44 %) a udržel se do konce každé studie v 96. týdnu (HAWK: 24 % vs. 37 %; HARRIER: 24 % vs. 39 %). V 16. týdnu byl rozdíl v procentu pacientů se sub-RPE tekutinou u Beovu versus afliberceptu statisticky významný v obou studiích (HAWK: 19 % vs. 27 %; HARRIER: 16 % vs. 24 %). Tento rozdíl byl také statisticky významný ve 48. týdnu (HAWK: 14 % vs. 22 %; HARRIER: 13 % vs. 22 %) a udržel se do konce každé studie v 96. týdnu (HAWK: 11 % vs. 15 %; HARRIER: 17 % vs. 22 %). V těchto studiích byly redukce CNV lézí pozorovány u pacientů léčených přípravkem Beovu již ve 12. týdnu a ve 48. a 96. týdnu od zahájení léčby. DME Ve studiích KESTREL a KITE byly související anatomické parametry součástí hodnocení aktivity onemocnění, podle kterého se rozhodovalo o léčbě. Redukce CST a pokles přítomnosti IRF/SRF byly pozorovány u pacientů léčených přípravkem Beovu již 4. týden od zahájení léčby a trvaly až do 52. týdne. Tyto redukce byly zachovány až do 100. týdne. Klinická účinnost a bezpečnost Vlhká forma AMD Účinnost a bezpečnost přípravku Beovu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě maskovaných, aktivně kontrolovaných studiích fáze III (HAWK a HARRIER) u pacientů s neovaskulární (vlhkou) formou AMD. Celkem 1 817 pacientů bylo v těchto studiích léčeno po dobu dvou let (1 088 Beovu a 729 komparátorem afliberceptem). Věkové rozmezí pacientů bylo od 50 do 97 let s průměrným věkem 76 let. V obou studiích byli pacienti po prvních třech měsíčních dávkách (v týdnu 0, 4 a 8) léčeni každých 12 týdnů s možností upravit dávkovací interval na každých 8 týdnů v závislosti na aktivitě onemocnění. Aktivita onemocnění byla lékařem hodnocena během prvního 12týdenního intervalu (v týdnu 16 a 20) a při každé další plánované kontrole po 12 týdnech. Pacientům s prokázanou aktivitou onemocnění (např. snížení zrakové ostrosti, ztluštění CST a/nebo přítomnost IRF/SRF nebo sub-RPE) při některé kontrole byl léčebný interval upraven na 8 týdnů. Srovnávací aflibercept byl podáván každých 8 týdnů po prvních 3 měsíčních dávkách. Výsledky Primárním parametrem účinnosti v těchto studiích byla změna nejlépe korigované zrakové ostrosti (best corrected visual acuity, BCVA) od zahájení léčby do 48. týdne měřená optotypem studie časné léčby diabetické retinopatie (early treatment diabetic retinopathy study, ETDRS) s primárním cílem prokázat non-inferioritu Beovu versus aflibercept. V obou studiích byla prokázána non-inferiorita účinnosti Beovu (aplikovaného každých 12 týdnů nebo každých 8 týdnů) k afliberceptu v dávce 2 mg (aplikovaného každých 8 týdnů). Zlepšení zrakové ostrosti pozorované v prvním roce bylo zachováno i v druhém roce. Podrobné výsledky obou studií jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 1 níže. Tabulka 2 Změny zrakové ostrosti v týdnech 48 a 96 ve studiích fáze III – HAWK a HARRIER HAWK HARRIER Kritérium účinnosti Týden Beovu (n=360) Aflibercept 2 mg (n=360) Rozdíl (95% CI)brolucizumab– aflibercept Beovu (n=370) Aflibercept 2 mg (n=369) Rozdíl (95% CI)brolucizumab– aflibercept Průměrná hodnota změny BCVA od zahájení léčby (měřená ETDRS optotypem) 48 6,6 (SE=0,71) 6,8 (SE=0,71) -0,2(-2,1; 1,8) P < 0,0001 a) 6,9 (SE=0,61) 7,6 (SE=0,61) -0,7(-2,4; 1,0) P < 0,0001 a) 36 –48 b) 6,7 (SE=0,68) 6,7 (SE=0,68) 0,0(-1,9; 1,9) P < 0,0001 a) 6,5 (SE=0,58) 7,7 (SE=0,58) -1,2(-2,8; 0,4) P=0,0003 a) 96 5,9 (SE=0,78) 5,3 (SE=0,78) 0,5(-1,6; 2,7) 6,1 (SE=0,73) 6,6 (SE=0,73) -0,4(-2,5; 1,6) % pacientů se ziskem alespoň 15 písmen BCVA 48 33,6 25,4 8,2(2,2; 15,0) 29,3 29,9 -0,6(-7,1; 5,8) 96 34,2 27,0 7,2(1,4; 13,8) 29,1 31,5 -2,4(-8,8; 4,1) % pacientů se ztrátou zrakové ostrosti (%) (≥ 15 písmen ztráty BCVA) 48 6,4 5,5 0,9(-2,7; 4,3) 3,8 4,8 -1,0(-3,9; 2,2) 96 8,1 7,4 0,7(-3,6; 4,6) 7,1 7,5 -0,4(-3,8; 3,3) BCVA: nejlepší korigovaná zraková ostrost (best corrected visual acuity); chybějící data byla doplněna pomocí metody posledníhopozorování (last observation carried forward, LOCF)ETDRS: studie časné léčby diabetické retinopatie (early treatment diabetic retinopathy study)SE: směrodatná chybaa) P-hodnota odkazující na hypotézu non-inferiority s hranicí non-inferiority 4,0 písmena.b) Klíčový sekundární cílový parametr zohledňující rozdíly v časovém rozvržení léčby přípravkem Beovu a afliberceptem. Obrázek 1 Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti od zahájení léčby do 96. týdne ve studiích HAWK a HARRIER HAWK změna zrakové ostrosti od zahájení léčby (písmena) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 čas (týdny) Beovu 6 mg (n=360) aflibercept 2 mg (n=360) HARRIER změna zrakové ostrosti od zahájení léčby (písmena) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 čas (týdny) Beovu 6 mg (n=370) aflibercept 2 mg (n=369) Tyto zisky zrakové ostrosti byly dosaženy 56 % (HAWK) a 51 % (HARRIER) pacientů léčených přípravkem Beovu každých 12 týdnů ve 48. týdnu a 45 % (HAWK) a 39 % (HARRIER) pacientů v 96. týdnu. Mezi pacienty, kteří byli během prvního 12týdenního období identifikováni jako vhodní k léčbě každých 12 týdnů, zůstalo v tomto režimu léčby 85 % a 82 % pacientů až do 48. týdne. Z těchto pacientů zůstalo v tomto režimu léčby 82 % a 75 % pacientů až do 96. týdne. Léčebný účinek v hodnocených podskupinách (např. věk, pohlaví, rasa, zraková ostrost při zahájení léčby, typ léze, rozsah léze, stav tekutin) v každé studii celkově odpovídal výsledkům v celé populaci. Aktivita onemocnění byla hodnocena podle změn zrakové ostrosti a/nebo anatomických parametrů, včetně CST, a/nebo přítomnosti IRF/SRF nebo sub-RPE. Aktivita onemocnění byla hodnocena po celou dobu trvání studií. Anatomické parametry aktivity onemocnění byly ve 48. a 96. týdnu nižší u Beovu než u afliberceptu (viz “Farmakodynamické účinky“). Rozdíl v procentu pacientů s aktivitou onemocnění v 16. týdnu byl u Beovu versus afliberceptu statisticky významný (24 % vs. 35 % ve studii HAWK, p=0,0013; 23 % vs. 32 % ve studii HARRIER, p=0,0021). V obou studiích prokázal přípravek Beovu klinicky významné zlepšení od zahájení léčby v pre-specifikovaném sekundárním cílovém parametru účinnosti podle výsledků hlášených pacienty pomocí standardizovaného dotazníku NEI VFQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire). Význam těchto změn byl podobný jako v publikovaných studiích, což odpovídá zisku 15 písmen BCVA. Přínosy hlášené pacienty přetrvávaly i ve druhém roce. Nebyly zjištěny významné rozdíly mezi přípravkem Beovu a afliberceptem ve změnách od zahájení léčby do 48. týdne v celkovém skóre NEI VFQ a sub-škálách (vidění celkově, bolest očí, aktivity do blízka, aktivity do dálky, postavení ve společnosti, duševní zdraví, zvládání svěřených úkolů, závislost na jiných osobách, řízení motorových vozidel, barevné vidění a periferní vidění). Výsledky studijních ramen s Beovu ze studií HAWK a HARRIER, kde první 3 dávky přípravku Beovu (nasycovací) podávané každé 4 týdny (měsíčně) byly následovány udržovacími dávkami podávanými každých 8 nebo 12 týdnů, byly replikovány do populační farmakokinetické/farmakodynamické modelové simulační studie, ve které první 2 nebo 3 dávky přípravku Beovu (nasycovací) podávané každých 6 týdnů byly následovány udržovacími dávkami podávanými každých 12 nebo 18 týdnů. Dávkovací režim treat-and-extend v udržovací fázi byl hodnocen ve studii TALON, 64týdenní dvouramenné, randomizované, dvojitě maskované multicentrické studii fáze IIIb hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku Beovu ve srovnání s afliberceptem v dávce 2 mg u pacientů s nAMD. Do jednoho ze dvou léčebných ramen, buď s brolucizumabem v dávce 6 mg nebo afliberceptem v dávce 2 mg, bylo v poměru 1:1 randomizováno 737 pacientů. Pacienti v obou léčebných ramenech dostali první 3 injekce jednou za 4 týdny a pak jednu injekci po 8 týdnech. Poté byly léčebné intervaly buď každých 8 týdnů, každých 12 týdnů nebo každých 16 týdnů až do týdne 60 nebo 62. Průměrná změna BCVA od výchozí hodnoty měřená optotypem ETDRS byla v 64. týdnu +4,7 písmene u Beovu vs. +4,9 písmene u afliberceptu. Výsledky léčebných intervalů v 64. týdnu jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 3 Poslední léčebný interval bez aktivity onemocnění: podíl pacientů v 64. týdnu Studijní rameno Interval (týdny) Brolucizumab v dávce 6 mg n=366 Aflibercept v dávce 2 mg n=368 4 23,2 % 41,8 % 8 26,0 % 22,0 % 12 22,4 % 23,9 % 16 28,4 % 12,2 % Dvě stě padesát pět subjektů, které dokončily studii TALON, bylo zahrnuto do 56týdenní otevřené, jednoramenné extenze studie TALON a léčeno brolucizumabem v dávkovacím režimu treat-and-extend bez nasycovací dávky a s nejdelším léčebným intervalem 20 týdnů. V 56. týdnu bylo více než 50 % z 237 subjektů, které dostaly alespoň 2 injekce, v léčebném intervalu 16 týdnů (24,9 %) nebo 20 týdnů (28,7 %) a nevykazovalo žádnou aktivitu onemocnění, zatímco zraková ostrost byla zachována po celou dobu studie. DME Účinnost a bezpečnost přípravku Beovu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě maskovaných, aktivně kontrolovaných studiích fáze III (KESTREL a KITE) u pacientů s poškozením zraku způsobeným diabetickým makulárním edémem. Celkem 926 pacientů bylo v těchto studiích léčeno po dobu dvou let (558 brolucizumabem a 368 afliberceptem v dávce 2 mg). Věkové rozmezí pacientů bylo od 23 do 87 let s průměrným věkem 63 let. V obou studiích byli pacienti léčení brolucizumabem po prvních pěti dávkách (v týdnu 0, 6, 12, 18 a 24) léčeni každých 12 týdnů s možností upravit dávkovací interval na každých 8 týdnů v závislosti na aktivitě onemocnění. Aktivita onemocnění byla lékařem hodnocena během prvního 12týdenního intervalu (v týdnu 32 a 36) a při každé další plánované kontrole. Pacientům s prokázanou aktivitou onemocnění (např. snížení zrakové ostrosti, ztluštění CST) při některé kontrole byl léčebný interval upraven na 8 týdnů. Ve 2. roce studie KITE bylo možné pacientům bez prokázané aktivity onemocnění prodloužit dávkovací interval na 16 týdnů. Aflibercept jako komparátor byl podáván každých 8 týdnů po prvních 5 měsíčních dávkách. Výsledky Primárním parametrem účinnosti v těchto studiích byla změna BCVA od zahájení léčby do 52. týdne měřená optotypem ETDRS s primárním cílem prokázat non-inferioritu přípravku Beovu vůči afliberceptu v dávce 2 mg. V obou studiích byla prokázána non-inferiorita účinnosti přípravku Beovu (aplikovaného každých 12 týdnů nebo každých 8 týdnů) k afliberceptu v dávce 2 mg (aplikovaného každých 8 týdnů). Výsledky studií KESTREL a KITE rovněž prokázaly non-inferioritu přípravku Beovu vůči afliberceptu v dávce 2 mg v sekundárním parametru (průměrná změna BCVA od zahájení léčby do období 40. až 52. týdne). Zisky zrakové ostrosti pozorované v prvním roce byly zachovány i v druhém roce. Podrobné výsledky obou studií jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 2 níže. Tabulka 4 Změny zrakové ostrosti v 52. a 100. týdnu ve studiích fáze III – KESTREL a KITE KESTREL KITE Kritérium účinnosti Týden Beovu (n=189) Aflibercept 2 mg (n=187) Rozdíl (95% CI)brolucizumab– aflibercept Beovu (n=179) Aflibercept 2 mg (n=181) Rozdíl (95% CI)brolucizumab– aflibercept Změna BCVA od zahájení léčby (měřená ETDRS optotypem) – metoda nejmenších čtverců (SE) 52 9,2(0,57) 10,5(0,57) -1,3(-2,9; 0,3) P < 0,001 a 10,6(0,66) 9,40,66) 1,2(-0,6; 3,1) P < 0,001 a 40-52 9,0(0,53) 10,5(0,53) -1,5(-3,0; 0,0) P < 0,001 a 10,3(0,62) 9,4(0,62) 0,9(-0,9; 2,6) P < 0,001 a 100 8,8(0,75) 10,6(0,75) -1,7(-3,8; 0,4) 10,9(0,85) 8,4(0,85) 2,6(0,2; 4,9) Zisk alespoň15 písmen BCVA od zahájení léčby nebo BCVA ≥ 84 písmen(%) 52 36,0 40,1 -4,1(-13,3; 5,9) 46,8 37,2 9,6(-0,4; 20,2) 100 39,2 42,2 -3,0(-12,5; 6,3) 50,4 36,9 13,6(3,3; 23,5) BCVA: nejlepší korigovaná zraková ostrost (best corrected visual acuity); hodnocení BCVA po zahájení alternativní léčby DMEve studovaném oku bylo cenzurováno a nahrazeno poslední hodnotou před zahájením této alternativní léčby ETDRS: studie časné léčby diabetické retinopatie (early treatment diabetic retinopathy study)SE: směrodatná chybaa P-hodnota odkazující na hypotézu non-inferiority s hranicí non-inferiority 4,0 písmena Obrázek 2 Průměrná hodnota změny zrakové ostrosti od zahájení léčby do 100. týdne ve studiích KESTREL a KITE KESTREL změna zrakové ostrosti od zahájení léčby (písmena) 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 čas (týdny) Beovu 6 mg (n=189) Aflibercept 2 mg (n=187) KITE 12 změna zrakové ostrosti od zahájení léčby (písmena) 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 čas (týdny) Beovu 6 mg (n=179) Aflibercept 2 mg (n=181) Těchto zisků zrakové ostrosti bylo dosaženo u 55 % (KESTREL) a 50 % (KITE) pacientů léčených přípravkem Beovu každých 12 týdnů v 52. týdnu a u 44 % (KESTREL) a 37 % (KITE) pacientů léčených přípravkem Beovu každých 12 týdnů nebo každých 12 týdnů /16 týdnů ve 100. týdnu. Mezi pacienty, kteří byli během prvního 12týdenního období identifikováni jako vhodní k léčbě každých 12 týdnů, zůstalo v tomto režimu léčby v obou studiích přibližně 70 % pacientů až do 100. týdne. Ve studii KITE ve 100. týdnu bylo 25 % pacientů léčeno přípravkem Beovu v 16týdenním intervalu. Léčebný účinek v hodnocených podskupinách (např. věk, pohlaví, hodnota HbA1c při zahájení léčby, zraková ostrost při zahájení léčby, tloušťka centrální části sítnice při zahájení léčby, typ DME léze, doba trvání DME od diagnózy, stav retinálních tekutin) v každé studii celkově odpovídal výsledkům v celé populaci. Ve studiích KESTREL a KITE byla aktivita onemocnění hodnocena po celou dobu trvání studií podle změn zrakové ostrosti a/nebo anatomických parametrů, včetně CST, a/nebo přítomnosti IRF/SRF. Redukce CST dosažené od zahájení léčby byly zachovány až do 100. týdne. Ve 100. týdnu byl podíl pacientů s IRF/SRF nižší ve skupině s přípravkem Beovu (42 % KESTREL a 41 % KITE) v porovnání se skupinou s afliberceptem v dávce 2 mg (54 % KESTREL a 57 % KITE). Ve studiích KESTREL a KITE bylo hodnoceno skóre pokročilosti diabetické retinopatie (DRSS, diabetic retinopathy severity score). Při zahájení léčby mělo 98,1 % pacientů ve studiích KESTREL a KITE hodnotitelné skóre DRSS. Na základě souhrnné analýzy byla prokázána non-inferiorita přípravku Beovu k afliberceptu v dávce 2 mg v podílu subjektů s nejméně 2stupňovým zlepšením oproti výchozí hodnotě DRSS v 52. týdnu při stanovené hranici non-inferiority 10 %. Odhadované podíly byly 28,9 % ve skupině s přípravkem Beovu a 24,9 % ve skupině s afliberceptem, což vedlo k rozdílu v léčbě 4 % (95% CI: [-0,6; 8,6]). Ve 100. týdnu byl podíl pacientů s dosaženým zlepšením o ≥2 stupně oproti výchozí hodnotě DRSS ve studii KESTREL celkem 32,8 % ve skupině s přípravkem Beovu a 29,3 % ve skupině s afliberceptem v dávce 2 mg a ve studii KITE celkem 35,8 % ve skupině s přípravkem Beovu a 31,1 % ve skupině s afliberceptem v dávce 2 mg. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Beovu u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci neovaskulární AMD a DME (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).