Визкью®

Механизм действияБролуцизумаб представляет собой одноцепочечный Fv (scFv) фрагмент гуманизированного моноклонального антитела с молекулярной массой ~26 кДа.Патологический ангиогенез в глазу и отек сетчатки связан с повышенной активизацией сигнального пути фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Бролуцизумаб с высокой аффинностью связывается с различными изоформами VEGF-A (в частности, с VEGF110, VEGF121 и VEGF165), тем самым препятствуя связыванию VEGF-A с его рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2. Подавляя связывание VEGF-A, бролуцизумаб угнетает пролиферацию эндотелиальных клеток, таким образом уменьшая патологическую неоваскуляризацию и снижая проницаемость сосудов.ФармакодинамикаНеоваскулярная (влажная) форма возрастной макулярной дегенерации (нВМД).В исследованияхHAWKиHARRIERрешения о лечении принимались на основании оценки активности заболевания, включающей оценку соответствующих анатомических параметров. У пациентов, получавших бролуцизумаб, уже через 4 недели после начала лечения и вплоть до 48 и 96 недель наблюдалось снижение толщины центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) и количества интраретинальной/субретинальной жидкости (ИРЖ/СРЖ) или жидкости, находящейся под пигментным эпителием сетчатки (ПЭС).В обоих исследованиях снижение ТЦЗС на 16-й неделе в случае применения бролуцизумаба статистически значимо превышало соответствующее снижение в случае применения афлиберцепта (HAWK: −161 против −134 микрон;HARRIER: −174 против −134 микрон). Разница снижения ТЦЗС относительно исходного уровня была также статистически значимой на 48-й неделе (HAWK: −173 против −144 микрон;HARRIER: −194 против −144 микрон) и сохранялась до окончания исследования на 96-й неделе (HAWK: −175 против −149 микрон;HARRIER: −198 против −155 микрон).В обоих исследованиях снижение процентного соотношения пациентов с ИРЖ и/или СРЖ на 16-й неделе в случае применения бролуцизумаба статистически значимо превышало соответствующее снижение в случае применения афлиберцепта (HAWK: 34 против 52%;HARRIER: 29 против 45%). Эта разница была также статистически значимой на 48-й неделе (HAWK: 31 против 45%;HARRIER: 26 против 44%) и сохранялась до окончания исследования на 96-й неделе (HAWK: 24 против 37%;HARRIER: 24 против 39%).В обоих исследованиях снижение процентного соотношения пациентов с жидкостью под пигментным эпителием на 16-й неделе в случае применения бролуцизумаба статистически значимо превышало соответствующее снижение в случае применения афлиберцепта (HAWK: 19 против 27%;HARRIER: 16 против 24%). Эта разница была также статистически значимой на 48-й неделе (HAWK: 14 против 22%;HARRIER: 13 против 22%) и сохранялась до окончания исследования на 96-й неделе (HAWK: 11 против 15%;HARRIER: 17 против 22%).В этих исследованиях уменьшение размера очага патологической хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) у пациентов, получавших бролуцизумаб, наблюдалось уже через 12 недель и сохранялось через 48 и 96 недель после начала лечения.Диабетический макулярный отек (ДМО).В исследованияхKESTRELиKITEрешения о лечении принимались на основании оценки активности заболевания, включающей оценку соответствующих анатомических параметров. Снижение ТЦЗС и количества ИРЖ/СРЖ у пациентов, получавших лечение бролуцизумабом, наблюдалось уже с 4-й и до 52-й недели. Данные изменения в виде уменьшения ТЦЗС и количества ИРЖ/СРЖ сохранялись вплоть до 100-й недели.Клиническая эффективность и безопасностьНеоваскулярная ВМД.Безопасность и эффективность бролуцизумаба оценивали в 2 рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях III фазы с активным контролем (HAWKиHARRIER) у пациентов с нВМД. В этих исследованиях лечение в течение 2 лет получали в общей сложности 1817 пациентов (1088 — бролуцизумаб; 729 — препарат сравнения афлиберцепт). Возраст пациентов варьировал от 50 до 97 лет; средний возраст составил 76 лет. В обоих исследованиях пациенты из групп бролуцизумаба после 3 первых ежемесячных инъекций (0, 4 и 8-я неделя) получали препарат каждые 12 недель с возможностью изменения интервала дозирования до 1 раза в 8 недель, в зависимости от активности заболевания. Активность заболевания оценивал врач в первый 12-недельный интервал (на 16-й и 20-й неделях) и в каждый из последующих плановых визитов, в рамках которых проводились инъекции с интервалом 12 недель. Пациентам, у которых в какой-либо из этих визитов выявляли активность заболевания (например, снижение остроты зрения, увеличение ТЦЗС и/или наличие жидкости в сетчатке (ИРЖ/СРЖ, жидкость под ПЭС), интервал между инъекциями уменьшали до 1 раза в 8 недель. Препарат сравнения афлиберцепт вводили каждые 8 недель после первых 3 ежемесячных доз.Результаты.Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях являлось изменение относительно исходного уровня максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) к 48-й неделе, которую оценивали по буквенной шкалеETDRS(исследование «Лечение диабетической ретинопатии на ранней стадии»). Основная цель заключалась в демонстрации не меньшей эффективности бролуцизумаба по сравнению с афлиберцептом. В обоих исследованиях было показано, что бролуцизумаб (применяемый по схеме 1 раз/12 недель/ 1 раз/8 недель) по своей эффективности не уступает афлиберцепту 2 мг (применяемому по схеме 1 раз/8 недель). Повышение остроты зрения, достигнутое в течение первого года, сохранялось и в течение второго года.Результаты обоих исследований представлены в таблице 1 и на рисунке 1 ниже.Таблица 1Результаты оценки остроты зрения на 48 и 96-й неделях в исследованиях III фазы — исследованияHAWKиHARRIERПоказатель эффективностиНеделяHAWKHARRIERБролуцизумаб 6 мг(n=360)Афлиберцепт 2 мг(n=360)Разность (95% ДИ) бролуцизумаб-афлиберцептБролуцизумаб 6 мг(n=370)Афлиберцепт 2 мг(n=369)Разность (95% ДИ) бролуцизумаб-афлиберцептСреднее изменение МКОЗ (по шкалеETDRS) относительно исходного значения48-я6,6(СО=0,71)6,8(СО=0,71)–0,2(–2,1, 1,8)P<0,0001a)6,9(СО=0,61)7,6(СО=0,61)–0,7(–2,4, 1,0)P<0,0001a)36–48-яb)6,7(СО=0,68)6,7(СО=0,68)0,0(–1,9, 1,9)P<0,0001a)6,5(СО=0,58)7,7(СО=0,58)–1,2(–2,8, 0,4)p=0,0003a)96-я5,9(СО=0,78)5,3(СО=0,78)0,5(–1,6, 2,7)6,1(СО=0,73)6,6(СО=0,73)–0,4(–2,5, 1,6)Доля пациентов, у которых острота зрения улучшилась не менее чем на 15 букв, %48-я33,625,48,2(2,2, 15,0)29,329,9–0,6(–7,1, 5,8)96-я34,227,07,2(1,4, 13,8)29,131,5–2,4(–8,8, 4,1)Доля пациентов, у которых острота зрения снизилась, % (потеря МКОЗ на ≥15 букв)48-я6,45,50,9(–2,7, 4,3)3,84,8–1,0(–3,9, 2,2)96-я8,17,40,7(–3,6, 4,6)7,17,5–0,4(–3,8, 3,3)МКОЗ: максимальная корригированная острота зрения; отсутствующие данные вменялись по методу переноса вперед последнего доступного наблюдения (LOCF)ETDRS: Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study/Исследование «Лечение диабетической ретинопатии на ранней стадии»СО — стандартная ошибка, ДИ — доверительный интервалa)P-значение, относящееся к гипотезе о неменьшей эффективности с границей неменьшей эффективности 4,0 буквы.b)Ключевая вторичная конечная точка, учитывающая различия в схемах терапии бролуцизумабом и афлиберцептом.Рисунок 1. Среднее изменение остроты зрения от исходного уровня до 96-й недели в исследованияхHAWKиHARRIERHAWKHARRIERНа 48-й неделе такое повышение остроты зрения в исследованияхHAWKиHARRIERбыло достигнуто у 56 и 51% пациентов, получавших бролуцизумаб 6 мг каждые 12 недель соответственно, а на неделе 96 — у 45 и 39% пациентов. Среди пациентов, которые по результатам оценки, проведенной в первом 12-недельном интервале, соответствовали критериям продолжения инъекций с интервалом 1 раз/12 недель, 85 и 82% пациентов продолжали получать препарат каждые 12 недель вплоть до 48-й недели. Из числа пациентов, получавших препарат с интервалом 12 недель на 48-й неделе, 82 и 75% пациентов продолжали получать препарат каждые 12 недель вплоть до 96-й недели.Терапевтические эффекты в изученных подгруппах (например, различающихся по возрасту, полу, расе, исходной остроте зрения, исходной толщине сетчатки, типу и размеру очага ХНВ, статусу жидкости) в обоих исследованиях в целом соответствовали эффектам, наблюдаемым в общей популяции пациентов, включенных в данные исследования.Активность заболевания оценивали по изменениям остроты зрения и/или анатомических параметров, включающих ТЦЗС и/или наличие жидкости в сетчатке (ИРЖ/СРЖ, жидкость под ПЭС). В обоих исследованиях активность заболевания оценивали в течение всего исследования. Значения анатомических параметров, свидетельствующих об активности заболевания, на 48-й и 96-й неделе в группе бролуцизумаба были ниже, чем в группе афлиберцепта (см.Фармакодинамика).Разница долей пациентов с активностью заболевания на 16-й неделе была статистически значимо ниже в группе применения бролуцизумаба 6 мг по сравнению с группой применения афлиберцепта (24 и 35% в исследованииHAWK, p=0,0013; 23 и 32% в исследованииHARRIER, p=0,0021).В обоих исследованиях применение бролуцизумаба 6 мг приводило к клинически значимому улучшению относительно исходного уровня заранее определенной вторичной конечной точки эффективности, а именно исходов, оцениваемых самими пациентами по опроснику Национального института глаза для оценки зрительной функции (NEI VFQ-25). По величине эти изменения были примерно такими же, что и в ранее опубликованных исследованиях: МКОЗ повышалась на 15 букв. Улучшения, отмеченные пациентами, сохранялись и в течение второго года.Клинически значимых различий между группами бролуцизумаба и афлиберцепта ни в изменениях общего показателя по шкалеNEI VFQ-25, ни в изменениях показателей по отдельным подшкалам (зрение в целом, боль в глазу, зрение вблизи, зрение вдаль, социальное функционирование, психическое здоровье, ролевые трудности, зависимость, вождение автомобиля, цветное зрение и периферическое зрение) к 48-й неделе относительно исходного уровня выявлено не было.Результаты исследованийHAWKиHARRIER, в которых первые три дозы (загрузочные) препарата Визкью®вводили каждые 4 недели (ежемесячно) с последующим введением препарата через каждые 12 или 8 недель, совпали с результатами исследования, полученными в ходе имитационной популяционной фармакокинетической/фармакодинамической (ФК/ФД) модели, в котором первые 2 или 3 дозы (загрузочные) препарата Визкью®вводили каждые 6 недель, с последующим введением препарата через каждые 12 или 8 недель.ДМО.Безопасность и эффективность бролуцизумаба 6 мг оценивали в 2 рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях III фазы с активным контролем (KESTRELиKITE) у пациентов с нарушением зрения, связанным с ДМО. В этих исследованиях лечение в течение двух лет получали в общей сложности 926 пациентов (558 — бролуцизумаб; 368 — афлиберцепт в дозе 2 мг). Возраст пациентов варьировал от 23 до 87 лет; средний возраст составил 63 года.В обоих исследованиях после первых 5 доз (на 0, 6, 12, 18 и 24-й неделях) бролуцизумаба пациентов переводили на лечение с инъекциями каждые 12 недель с возможностью сокращения интервала до 8 недель на основании активности заболевания. Активность заболевания оценивалась лечащим врачом в течение первого 12-недельного интервала (на неделях 32 и 36) и на каждом последующем запланированном визите с проведением инъекции. Пациентам, у которых отмечалась активность заболевания (например, снижение остроты зрения, повышение ТЦЗС) на любом из таких визитов, препарат назначали каждые 8 недель. На втором году применения пациентам, участвующим в исследованииKITE, у которых не было выявлено активности заболевания, интервал лечения мог быть продлен до 16 недель. Препарат сравнения афлиберцепт применяли каждые 8 недель после первых 5 ежемесячных доз.Результаты.Первичной конечной точкой эффективности в этих исследованиях являлось изменение МКОЗ к 52-й неделе, которое измерялось по шкалеETDRS, при этом первичная цель заключалась в демонстрации неменьшей эффективности бролуцизумаба по сравнению с афлиберцептом 2 мг. В обоих исследованиях бролуцизумаб (при применении каждые 12 или 8 недель) продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с афлиберцептом 2 мг (при применении каждые 8 недель).Также в исследованияхKESTRELиKITEбыла продемонстрирована не меньшая эффективность бролуцизумаба 6 мг по сравнению с афлиберцептом 2 мг по ключевой вторичной конечной точке (среднее изменение МКОЗ за период между 40-й и 52-й неделями по сравнению с исходной).Повышение остроты зрения, наблюдаемое в первый год, сохранялось и на второй год. Детальные результаты обоих исследований представлены в таблице 2 и на рисунке 2.Таблица 2Результаты оценки эффективности на 52-й и 100-й неделе в исследованиях III фазыKESTRELиKITEРезультаты оценки эффективностиНеделяKESTRELKITEБролуцизумаб 6 мг(n=189)Афлиберцепт 2 мг(n=187)Различие (95% Cl) бролуцизумаб-афлиберцептБролуцизумаб 6 мг(n=179)Афлиберцепт 2 мг(n=181)Различие (95% Cl) бролуцизумаб-афлиберцептИзменение МКОЗ по сравнению с исходной (измерялась по буквенной шкалеETDRS) — среднее значение определенное методом наименьших квадратов (SE)52-я9,2(0,57)10,5(0,57)–1,3(–2,9, 0,3)P<0,0001a10,6(0,66)9,4(0,66)1,2(−0,6, 3,1)P<0,0001a40–52-яb9,0(0,53)10,5(0,53)−1,5(−3,0, 0,0)P<0,0001a10,3(0,62)9,4(0,62)0,9(−0,9, 2,6)P<0,0001a100-я8,8(0,75)10,6(0,75)−1,7(−3,8, 0,4)10,9(0,85)8,4(0,85)2,6(0,2, 4,9)Повышение МКОЗ как минимум на 15 букв по сравнению с исходной или МКОЗ ≥84 буквы (%)52-я36,040,1−4,1(−13,3, 5,9)46,837,29,6(−0,4, 20,2)100-я39,242,2−3,0(−12,5, 6,3)50,436,913,6(3,3, 23,5)МКОЗ: максимальная корригированная острота зрения; оценка МКОЗ после начала получения альтернативного лечения ДМО в исследовании глаза была цензурирована и замещена на последнее значение перед началом этого альтернативного лечения.aзначение P, относящееся к гипотезе о неменьшей эффективности с границей неменьшей эффективности 4,0 буквы.bзначение P, относящееся к исследованию по доказательству более высокой эффективности с ошибкой I одностороннего типа в 0,025.Рисунок 2. Среднее изменение остроты зрения в исследованиях KESTREL и KITE на протяжении 100 недель.KESTRELKITEДостигнутые результаты по повышению остроты зрения наблюдались к 52-й неделе у 55 и 50% пациентов, получавших бролуцизумаб 6 мг каждые 12 недель, и к 100-й неделе у 44 и 37% пациентов, получавших бролуцизумаб 6 мг каждые 12 недель или каждые 12/16 недель, в исследованияхKESTRELиKITEсоответственно. Среди пациентов, у которых в течение первого 12-недельного интервала была подтверждена возможность применения бролуцизумаба 6 мг с интервалом каждые 12 недель, примерно 70% продолжали лечение с интервалом по крайней мере 12 недель вплоть до 100-й недели в обоих исследованиях. В исследованииKITE25% пациентов получали бролуцизумаб 6 мг каждые 16 недель вплоть до 100-й недели.Эффективность терапии в сравниваемых подгруппах (например, по возрасту, полу, исходному HbAlc, по исходной остроте зрения, исходной ТЦЗС, типу ДМО, продолжительности ДМО с момента постановки диагноза, присутствию жидкости в сетчатке) в каждом исследовании была в целом сопоставима с результатами при применении в общих популяциях исследований. Активность заболевания в исследованияхKITEиKESTRELоценивали по изменению остроты зрения и/или анатомических параметров, включая ТЦЗС и/или наличие ИРЖ/СРЖ. Снижение ТЦЗС по сравнению с исходным уровнем сохранялось до 100-й недели. На неделе 100 доля пациентов с ИРЖ/СРЖ была ниже среди пациентов, получавших лечение бролуцизумабом 6 мг (42%KESTRELи 41%KITE) по сравнению с пациентами, получавшими афлиберцепт (54%KESTRELи 57%KITE).В исследованияхKESTRELиKITEпроизводилась оценка по шкале оценки тяжести диабетической ретинопатии (DRSS). Изначально как в исследованииKESTREL, так и в исследованииKITEу 98,1% пациентов была возможна оценка баллов по DRSS. На основании объединенного анализа, используя предел не меньшей эффективности в 10%,бролуцизумаб 6 мг продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с афлиберцептом 2 мг в отношении доли пациентов с улучшением по меньшей мере на 2 ступени от исходного уровня по шкалеDRSS. Соответствующая доля пациентов составила 28,9 и 24,9% при применении бролуцизумаба 6 мг и афлиберцепта 2 мг соответственно, что отражено в расчетной разнице, которая составила 4,0% (95% ДИ: [−0,6, 8,6]). На 100-й неделе доля пациентов с улучшением ≥2-й ступени по сравнению с исходным уровнем до 100-й недели по шкалеDRSSсоставила 32,8% при применении бролуцизумаба 6 мг и 29,3% при применении афлиберцепта 2 мг в исследованииKESTRELи 35,8% при применении бролуцизумаба 6 мг и 31,1% при применении афлиберцепта 2 мг в исследованииKITE. Бролуцизумаб вводят непосредственно в стекловидное тело для того, чтобы он оказывал местное воздействие в тканях глаза.Всасывание/распределениеПосле интравитреального введения бролуцизумаба в дозе 6 мг в глаз пациентам с нВМД среднее значениеCmaxсвободного бролуцизумаба в плазме крови составляло 49,0 нг/мл (диапазон: 8,97–548 нг/мл); при этомCmaxдостигалась через 1 день.Метаболизм/выведениеБролуцизумаб — это фрагмент моноклонального антитела, поэтому исследований метаболизма лекарственного препарата не проводили. Свободный бролуцизумаб представляет собой одноцепочечный фрагмент антитела, и ожидается, что его выведение будет происходить за счет мишень-опосредованного распределения через связывание со свободным эндогенным VEGF, пассивного выведения через почки и метаболизма, опосредованного протеолизом. После интравитреальных инъекций бролуцизумаб выводился из крови с кажущимся периодом полувыведения, составлявшим (4,3±1,9) дня. Приблизительно через 4 недели после введения системные концентрации у большинства пациентов находились на нижней границе предела количественного определения или ниже (<0,5 нг/мл). При применении бролуцизумаба в виде интравитреальных инъекций каждые 4 недели не наблюдалось накопления препарата в сыворотке крови.Особые группы пациентовПожилые пациенты (65 лет или старше).В исследовании с участием 22 пациентов в возрасте от 65 до 74 лет, 18 пациентов в возрасте от 75 до 84 лет и 3 пациентов в возрасте ≥85 лет не было выявлено существенных различий в системной фармакокинетике после интравитреального введения.Нарушения функции почек.Системная фармакокинетика бролуцизумаба была оценена у пациентов с нВМД с нормальной функцией почек (≥90 мл/мин [n=21]), с легким (от 60 до <90 мл/мин [n=22]) или умеренным (от 30 до <60 мл/мин [n=7]) нарушением функции почек. Хотя средние значения системного клиренса у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, как правило, были ниже, чем у пациентов с нормальной почечной функцией, значительного влияния легких и умеренных нарушений функции почек на общее системное воздействие бролуцизумаба не наблюдалось. Пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (<30 мл/мин) не изучали.Нарушения функции печени.У пациентов с нарушениями функции печени применение бролуцизумаба не изучалось. Нарушения функции печени различной степени тяжести (от легких до тяжелых) не должны влиять на общую системную экспозицию бролуцизумаба, поскольку его метаболизм происходит за счет протеолиза и не зависит от функции печени. Раствор для внутриглазного введения:от бесцветного до слегка коричневато-желтого цвета, от прозрачного до слегка опалесцирующего. Фармакологическое действиеИнгибирующее активность фактора роста эндотелия сосудов и неоваскуляцию в глазу.