KESIMPTA 20MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, monoklonální protilátky, ATC kód: L04AG12 Mechanismus účinku Ofatumumab je plně lidská anti CD20 monoklonální imunoglobulinová protilátka G1 (IgG1).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Molekula CD20 je transmembránový fosfoprotein exprimovaný na B lymfocytech od fáze pre B do zralého B lymfocytu. Molekula CD20 je také exprimována na malénm podílu aktivovaných T buněk. Subkutánní cesta podání ofatumumabu a následné uvolnění/absorpce z tkáně umožňuje postupnou interakci s B buňkami. Vazba ofatumumabu na CD20 indukuje lýzu CD20+ B buněk primárně prostřednictvím cytotoxicity závislé na komplementu (CDC) a v menší míře prostřednictvím cytotoxicity zprostředkované buňkami závislými na protilátkách (ADCC). Bylo také prokázáno, že ofatumumab indukuje buněčnou lýzu jak v buňkách s vysokou, tak s nízkou expresí CD20. Ofatumumab též vede k depleci T buněk exprimujících CD20. Farmakodynamické účinky Deplece B buněk V klinických studiích RRS použití ofatumumabu 20 mg každé 4 týdny po úvodním dávkovacím režimu 20 mg 1., 7. a 14. den vedlo podání k rychlé a trvalé redukci B buněk pod LLN (definované jako 40 buněk/µl) již dva týdny po zahájení léčby. Před zahájením udržovací fáze začínající ve 4. týdnu bylo dosaženo celkových hladin B buněk <10 buněk/µl u 94 % pacientů, což se zvýšilo na 98 % pacientů ve 12. týdnu a přetrvávaly po dobu až 120 týdnů (tj. během studijní léčby). Doplnění B buněk Údaje z klinických studií fáze III RRS naznačují medián do zotavení B buněk na LLN nebo výchozí hodnotu 24,6 týdnů po ukončení léčby. Modelování a simulace farmakokinetiky (PK) B buněk pro repleci B buněk tyto údaje potvrzují a předpovídají medián doby do zotavení B buněk na LLN 23 týdnů po ukončení léčby. Imunogenita Ve studiích fáze III RRS byl celkový výskyt léčbou indukovaných protilátek proti léku (ADA) 0,2 % (2 z 914) u pacientů léčených ofatumumabem a nebyli identifikováni žádní pacienti s ADA zvyšující nebo neutralizující léčbu. Vliv pozitivních titrů ADA na PK, bezpečnostní profil nebo kinetiku B buněk nelze zhodnotit vzhledem k nízké četnosti ADA spojené s ofatumumabem. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost ofatumumabu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, aktivně kontrolovaných stěžejních studiích fáze III se stejným designem (studie 1 [ASCLEPIOS I] a studie 2 [ASCLEPIOS II]) u pacientů s relabujícími formami RS (RRS) ve věku 18 až 55 let, stavem postižení při screeningu s EDSS (Expanded Disability Status Scale) od 0 do 5,5 a kteří měli alespoň jeden zdokumentovaný relaps během předchozího roku nebo dva relapsy během předchozích dvou let nebo pozitivní gadoliniem (Gd) enhancující MRI zobrazení během předchozího roku. Byli zařazeni jak nově diagnostikovaní pacienti, tak pacienti přecházející ze současné léčby. Ve dvou studiích bylo randomizováno 927 a 955 pacientů s RRS v poměru 1:1, kteří dostávali buď 20 mg subkutánní injekce ofatumumabu každé 4 týdny počínaje 4. týdnem po úvodním dávkovacím režimu tří dávek 20 mg jednou týdně během prvních 14 dnů. (1., 7. a 14. den) nebo teriflunomid 14 mg tobolky perorálně jednou denně. Pacienti také dostávali odpovídající placebo odpovídající druhému léčebnému rameni, aby bylo zajištěno zaslepení (double-dummy design). Délka léčby u jednotlivých pacientů byla různá podle toho, kdy byla splněna kritéria pro ukončení studie. V obou studiích byl medián léčby 85 týdnů, 33,0 % pacientů ve skupině s ofatumumabem oproti 23,2 % pacientů ve skupině s teriflunomidem bylo léčeno déle než 96 týdnů. Demografické údaje a základní charakteristiky byly dobře vyváženy mezi léčebnými rameny a oběma studiemi (viz tabulka 2). Průměrný věk byl 38 let, průměrná doba trvání onemocnění byla 8,2 roku od nástupu prvního příznaku a průměrné skóre EDSS bylo 2,9; 40 % pacientů nebylo dříve léčeno chorobou modifikující terapií (DMT) a 40 % mělo gadolinium (Gd) enhancující T1 léze na jejich základním MRI zobrazení. Primárním cílovým parametrem účinnosti obou studií byla roční míra potvrzených relapsů (ARR) na základě EDSS. Mezi klíčové sekundární cílové parametry účinnosti patřila doba do zhoršení disability na EDSS (potvrzené po 3 měsících a 6 měsících), definovaná jako zvýšení EDSS o ≥1,5, ≥1 nebo ≥0,5 u pacientů s výchozí hodnotou EDSS 0, 1 až 5 nebo ≥5,5. Další klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly počet Gd enhancujících T1 lézí na MRI zobrazení, roční míru nových nebo zvětšujících se T2 lézí a koncentrace lehkých řetězců neurofilament (NfL) v séru. Klíčové sekundární cílové parametry související s disabilitou byly hodnoceny v metaanalýze kombinovaných dat ze studií ASCLEPIOS Studie 1 a Studie 2, jak jsou definovány v protokolech studie. Tabulka 2 Demografické údaje a základní charakteristiky Charakteristika Studie 1 (ASCLEPIOS I) Studie 2 (ASCLEPIOS II) Ofatumumab (n=465) Teriflunomid (n=462) Ofatumumab (n=481) Teriflunomid (n=474) Věk (průměr ± standardní odchylka; roky) 39±9 38±9 38±9 38±9 Pohlaví (ženy; %) 68,4 68,6 66,3 67,3 Trvání RS od stanovení diagnózy (průměr/medián; roky) 5,77 / 3,94 5,64 / 3,49 5,59 / 3,15 5,48 / 3,10 Přechozí léčba DMTs (%) 58,9 60,6 59,5 61,8 Počet relapsů za posledních 12 měsíců 1,2 1,3 1,3 1,3 EDSS skóre (průměr/medián) 2,97 / 3,00 2,94 / 3,00 2,90 / 3,00 2,86 / 2,50 Průměrný celkový objem T2 lézí (cm 3 ) 13,2 13,1 14,3 12,0 Pacienti s Gd+ T1 lézemi (%) 37,4 36,6 43,9 38,6 Počet Gd+ T1 lézí (průměr) 1,7 1,2 1,6 1,5 Výsledky účinnosti pro obě studie jsou shrnuty v tabulce 3, na obrázku 1 a obrázku 2. V obou studiích fáze III prokázal ofatumumab v porovnání s teriflunomidem významné snížení roční míry relapsů o 50,5 %, respektive 58,4 %. Předem specifikovaná metaanalýza kombinovaných údajů ukázala, že ofatumumab v porovnání s teriflunomidem významně snížil riziko 3měsíční potvrzené progrese disability (CDP) o 34,3 % a riziko 6měsíční CDP o 32,4 % (viz obrázek 1). Ofatumumab v porovnání s teriflunomidem významně snížil počet Gd enhancujících T1 lézí o 95,9 % a míru nových nebo zvětšujících se T2 lézí o 83,5 % (hodnoty představují průměrné snížení při kombinaci studií). Ofatumumab v porovnání s teriflunomidem významně snížil koncentrace NfL od prvního hodnocení po 3 měsících (viz tabulka 3 a obrázek 2). Podobný účinek ofatumumabu na klíčové výsledky účinnosti ve srovnání s teriflunomidem byl pozorován ve dvou studiích fáze III u průzkumných podskupin definovaných podle pohlaví, věku, tělesné hmotnosti, předchozí léčby nesteroidními RS a výchozího postižení a aktivity onemocnění. Tabulka 3 Přehled klíčových výsledků studií fáze III v RRS Cíle Studie 1 (ASCLEPIOS I) Studie 2 (ASCLEPIOS II) Ofatumumab 20 mg (n=465) Teriflunomid 14 mg (n=462) Ofatumumab 20 mg (n=481) Teriflunomid 14 mg (n=474) Cíle u jednotlivých studií Roční míra relapsů (ARR) (primární cíl) 1 0,11 0,22 0,10 0,25 Snížení četnosti 50,5 % (p<0,001) 58,4 % (p<0,001) Průměrný počet Gd-enhancujících T1 lézí na MRI zobrazení 0,0115 0,4555 0,0317 0,5172 Relativní snížení 97,5 % (p<0,001) 93,9 % (p<0,001) Počet nových nebo zvětšených T2 lézí za rok 0,72 4,00 0,64 4,16 Relativní snížení 81,9 % (p<0,001) 84,6 % (p<0,001) NfL po 3 měsících (pg/ml) 8,80 9,41 8,92 10,02 Relativní snížení 7 % (p=0,011) 11 % (p<0,001) Cílové parametry založené na předem specifikovaných metaanalýzách Podíl pacientů s 3měsíční potvrzenouprogresí postižení 2 Snížení rizika 10,9 % ofatumumab vs. 15,0 % teriflunomid34,3 % (p=0,003) Podíl pacientů s 6měsíční potvrzenouprogresí postižení 2 Snížení rizika 8,1 % ofatumumab vs. 12,0 % teriflunomid32,4 % (p=0,012) 1 Potvrzené relapsy (doprovázené klinicky relevantní změnou EDSS).2 Kaplan-Meierovy odhady po 24 měsících. 3- a 6měsíční CDP bylo hodnoceno na základě prospektivně plánované analýzy kombinovaných údajů ze dvou studií fáze III a definováno jako klinicky významné zvýšení EDSS přetrvávající po dobu nejméně 3 nebo 6 měsíců. Klinicky významné zvýšení EDSS je definováno nárůstem nejméně o 1,5 bodu, pokud bylo výchozí skóre EDSS 0, nárůstem nejméně o 1,0 bodu, pokud bylo výchozí skóre EDSS 1,0–5,0, a nárůstem alespoň o 0,5 bodu, pokud bylo výchozí skóre EDSS 5,5nebo vyšší. Obrázek 1 Doba do první 3měsíční CDP podle léčby (ASCLEPIOS studie 1 a studie 2 dohromady, kompletní sada analýz) 10,9% 1 15,0% 1 Snížení rizika: 34,3 %, p=0,003 Teriflunomid (N=932) Ofatumumab (N=944) Kaplan-Meierův odhad kumulativní míry příhod (%) 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Počet pacientů v riziku Měsíc studie Ofatumumab 944 908 878 844 810 784 533 319 176 49 1 0 Teriflunomid 932 901 841 804 756 718 477 297 146 41 1 0 1 Čísla uvedená na křivkách představují Kaplan-Meierovy odhady rizika události po 24 měsících (označené svislou čárkovanou čarou). Obrázek 2 Koncentrace NfL v séru podle léčby (ASCLEPIOS studie 1 a studie 2 dohromady, kompletní analyzovaný soubor) Ofatumumab Teriflunomid 12 Geometrický průměr koncentrace NfL (pg/ml) 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 3 12 24 Čas (měsíce) Liniové grafy představují upravené geometrické průměry s 95% CI v každém časovém okamžiku, které pocházejí z modelu opakovaných měření. Geometrické průměry na začátku jsou odvozeny jako umocněný aritmetický průměr přirozeného logaritmu hrubých hodnot koncentrací NfL v séru. Ve studiích fáze III byl podíl pacientů s nežádoucími příhodami (AE) (83,6 % vs. 84,2 %) a AE vedoucích k ukončení léčby (5,7 % vs. 5,2 %) podobný ve skupinách s ofatumumabem a teriflunomidem. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Kesimpta v léčbě roztroušené sklerózy u jedné nebo více podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).