Kesimpta 20 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, monoklonálne protilátky, ATC kód: L04AG12 Mechanizmus účinku Ofatumumab je plne humánna anti-CD20 monoklonálna G1-imunoglobulínová (IgG1) protilátka. Molekula CD20 je transmembránový fosfoproteín exprimovaný na B-lymfocytoch od štádia pre-B po zrelé B-lymfocyty.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Molekula CD20 je tiež exprimovaná na malom podiele aktivovaných T-buniek. Subkutánne podanie ofatumumabu a následné uvoľnenie/absorpcia z tkaniva umožňuje postupnú interakciu s B-bunkami. Väzba ofatumumabu na CD20 indukuje lýzu CD20+ B-buniek primárne cez cytotoxicitu závislú od komplementu (complement-dependent cytotoxicity, CDC) a v menšej miere cez cytotoxicitu sprostredkovanú bunkami závislú od protilátok (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Pri ofatumumabe sa tiež preukázalo, že indukuje lýzu buniek s vysokou aj nízkou expresiou CD20. Ofatumumab spôsobuje aj depléciu T-buniek s expresiou CD20. Farmakodynamické účinky Deplécia B-buniek V klinických štúdiách pri RMS, v ktorých sa 20 mg ofatumumabu podávalo každé 4 týždne po začiatočnom režime dávky 20 mg v 1., 7. a 14. deň, malo podanie za následok rýchle a pretrvávajúce zníženie počtu B-buniek pod LLN (definované ako 40 buniek/µl) už dva týždne po začatí liečby. Pred začiatkom udržiavacej fázy po 4. týždni sa celkový počet B-buniek <10 buniek/µl dosiahol u 94 % pacientov, čo sa zvýšilo na 98 % pacientov po 12. týždni a pretrvalo až 120 týždňov (t. j. počas trvania liečby v štúdii). Replécia B-buniek Údaje z klinických štúdií fázy III pri RSM ukazujú, že medián času do zotavenia počtu B-buniek na LLN alebo na východiskovú hodnotu je 24,6 týždňov od ukončenia liečby. Farmakokinetické modelovanie B-buniek a simulácia replécie B-buniek potvrdzujú tieto údaje a predpokladajú medián času do zotavenia B-buniek na LLN 23 týždňov od ukončenia liečby. Imunogenita V klinických štúdiách fázy III pri RSM bola celková incidencia liečbou vyvolaných protilátok proti liečivu (ADA) 0,2 % (2 z 914) u pacientov liečených ofatumumabom a nenašli sa žiadni pacienti s ADA potenciujúcimi účinok liečby alebo s neutralizujúcimi ADA. Vplyv pozitívnych titrov ADA na farmakokinetiku, profil bezpečnosti alebo kinetiku B-buniek nemožno hodnotiť pre nízku incidenciu ADA súvisiacu s ofatumumabom. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť ofatumumabu sa vyhodnotili v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, účinným komparátorom kontrolovaných pivotných štúdiách fázy III s identickým dizajnom (štúdia 1 [ASCLEPIOS I] a štúdia 2 [ASCLEPIOS II]) u pacientov s relabujúcimi formami SM (RSM) vo veku 18 až 55 rokov, so skóre na rozšírenej stupnici stavu zneschopnenia (Expanded Disability Status Scale, EDSS) od 0 do 5,5 pri skríningu, ktorí mali počas predchádzajúceho roka aspoň jeden zdokumentovaný relaps alebo dva relapsy počas predchádzajúcich dvoch rokov alebo pozitívny nález na skene MRI pri zvýraznení gadolíniom (Gd) počas predchádzajúceho roka. Zaradení boli novo diagnostikovaní pacienti aj pacienti prechádzajúci z doterajšej liečby. V týchto dvoch štúdiách bolo 927 a 955 pacientov s RSM randomizovaných v pomere 1:1 na podávanie buď 20 mg ofatumumabu subkutánnymi injekciami každé 4 týždne počínajúc 4. týždňom po začiatočnom režime troch týždenných dávok 20 mg počas prvých 14 dní (v 1., 7. a 14. deň), alebo 14 mg teriflunomidu vo forme kapsúl perorálne raz denne. Pacienti dostávali tiež príslušné placebo zodpovedajúce druhej skupine liečby, aby sa zaistilo zaslepenie (dvojito maskované usporiadanie). Trvanie liečby jednotlivých pacientov sa líšilo podľa toho, kedy sa splnili kritériá štúdie. V oboch štúdiách bol medián trvania liečby 85 týždňov, 33,0 % pacientov v skupine ofatumumabu oproti 23,2 % pacientov v skupine teriflunomidu sa liečilo dlhšie ako 96 týždňov. Demografické a východiskové hodnoty boli správne vyvážené v skupinách liečby a v oboch štúdiách (pozri Tabuľku 2). Priemerný vek bol 38 rokov, priemerné trvanie choroby bolo 8,2 rokov od nástupu prvých symptómov a priemerné skóre EDSS bolo 2,9; 40 % pacientov predtým nedostalo liečbu modifikujúcu chorobu (disease-modifying therapy, DMT) a 40 % malo gadolíniom (Gd) sa zvýrazňujúce T1 lézie na ich východiskovom skene MRI. Primárny ukazovateľ účinnosti v oboch štúdiách bol výskyt potvrdených relapsov za rok (annualised rate of confirmed relapses, ARR) na základe EDSS. Kľúčové sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali čas do zhoršenia zneschopnenia na EDSS (potvrdené po 3 mesiacoch a 6 mesiacoch), definované ako zvýšenie na EDSS o ≥1, 5, ≥1 alebo ≥0,5 u pacientov s východiskovým EDSS 0, 1 až 5, alebo ≥5,5, v uvedenom poradí. K ďalším kľúčovým sekundárnym ukazovateľom patril počet gadolíniom sa zvýrazňujúcich T1 lézií na skene MRI, ročný výskyt nových alebo zväčšujúcich sa T2 lézií a koncentrácia ľahkého reťazca neurofilamentov (NfL) v sére. Kľúčové sekundárne ukazovatele súvisiace so zneschopnením sa vyhodnotili v metaanalýze kombinovaných údajov zo štúdie 1 a štúdie 2 ASCLEPIOS, ako je definované v protokoloch štúdií. Tabuľka 2 Demografické a východiskové hodnoty Hodnoty Štúdia 1 (ASCLEPIOS I) Štúdia 2 (ASCLEPIOS II) Ofatumumab (N=465) Teriflunomid (N=462) Ofatumumab (N=481) Teriflunomid (N=474) Vek (priemer ± štandardná odchýlka; roky) 39±9 38±9 38±9 38±9 Pohlavie (ženy; %) 68,4 68,6 66,3 67,3 Trvanie SM od stanovenia diagnózy (priemer/medián; roky) 5,77 / 3,94 5,64 / 3,49 5,59 / 3,15 5,48 / 3,10 Predchádzajúca liečba modifikujúcachorobu (%) 58,9 60,6 59,5 61,8 Počet relapsov počaspredchádzajúcich 12 mesiacov 1,2 1,3 1,3 1,3 Skóre EDSS (priemer/medián) 2,97 / 3,00 2,94 / 3,00 2,90 / 3,00 2,86 / 2,50 Priemerný celkový objem T2 lézií (cm 3 ) 13,2 13,1 14,3 12,0 Pacienti s Gd+ T1 léziami (%) 37,4 36,6 43,9 38,6 Počet Gd+ T1 lézií (priemer) 1,7 1,2 1,6 1,5 Výsledky účinnosti v oboch štúdiách sú zhrnuté v Tabuľke 3, na Obrázku 1 a na Obrázku 2. V oboch štúdiách fázy III sa pri ofatumumabe v porovnaní s teriflunomidom preukázalo významné zníženie ročného výskytu relapsov o 50,5 % a 58,4 %. Vopred špecifikovaná metaanalýza kombinovaných údajov ukázala, že ofatumumab v porovnaní s teriflunomidom významne znížil riziko potvrdenej progresie zneschopnenia (confirmed disability progression, CDP) za 3 mesiace o 34,3 % a riziko CDP za 6 mesiacov o 32,4 % (pozri Obrázok 1). Ofatumumab v porovnaní s teriflunomidom významne znížil počet gadolíniom sa zvýrazňujúcich T1 lézií o 95,9 % a výskyt nových alebo zväčšujúcich sa T2 lézií o 83,5 % (hodnoty predstavujú priemerné zníženia v obidvoch štúdiách). Ofatumumab v porovnaní s teriflunomidom významne znížil koncentrácie NfL po 3 mesiacoch od prvého hodnotenia (pozri Tabuľku 3 a Obrázok 2). Podobný účinok ofatumumabu na kľúčové výsledky účinnosti v porovnaní s teriflunomidom sa pozoroval v dvoch štúdiách fázy III v prieskumných podskupinách definovaných podľa pohlavia, veku, telesnej hmotnosti, predchádzajúcej nesteroidnej liečby SM a východiskovej invalidity a aktivity ochorenia. Tabuľka 3 Prehľad kľúčových výsledkov zo štúdií fázy III pri RSM Ukazovatele Štúdia 1 (ASCLEPIOS I) Štúdia 2 (ASCLEPIOS II) Ofatumumab 20 mg (n=465) Teriflunomid 14 mg (n=462) Ofatumumab 20 mg (n=481) Teriflunomid 14 mg (n=474) Ukazovatele v jednotlivých štúdiách Ročný výskyt relapsov (ARR) (primárny ukazovateľ) 1 0,11 0,22 0.10 0.25 Zníženie výskytu 50,5% (p<0,001) 58,4% (p<0,001) Priemerný počet gadolíniom sazvýrazňujúcich T1 lézií na skene MRI 0,0115 0,4555 0,0317 0,5172 Relatívne zníženie 97,5% (p<0,001) 93,9% (p<0,001) Počet nových alebo zväčšujúcich saT2 lézií za rok 0,72 4,00 0,64 4,16 Relatívne zníženie 81,9% (p<0,001) 84,6% (p<0,001) NfL po 3 mesiacoch (pg/ml) 8,80 9,41 8,92 10,02 Relatívne zníženie 7% (p=0,011) 11% (p<0,001) Ukazovatele vo vopred špecifikovaných metaanalýzach Podiel pacientov s potvrdenou progresiou zneschopneniapo 3 mesiacoch 2 Zníženie rizika 10,9% ofatumumab oproti 15,0% teriflunomid34,3% (p=0,003) Podiel pacientov s potvrdenou progresiou zneschopneniapo 6 mesiacoch 2 Zníženie rizika 8,1% ofatumumab oproti 12,0% teriflunomid32,4% (p=0,012) 1 Potvrdené relapsy (sprevádzané klinicky významnou zmenou na EDSS).2 Odhady podľa Kaplana-Meiera po 24 mesiacoch. CDP po 3 a 6 mesiacoch boli stanovené na základe prospektívne plánovanej analýzy kombinovaných údajov z oboch štúdií fázy III a definované ako klinicky významné zvýšenie na EDSS pretrvávajúce najmenej 3 alebo 6 mesiacov. Klinicky významné zvýšenie na EDSS je definované ako zvýšenie o najmenej 1,5 bodu, ak východiskové skóre EDSS bolo 0 a zvýšenie o najmenej 1,0 bod, ak východiskové skóre EDSS bolo 1,0–5,0, a zvýšenie o najmenej 0,5 bodu, ak východiskové skóre EDSS bolo 5,5 bodov alebo vyššie. Obrázok 1 Čas do prvej CDP za 3 mesiace podľa liečby (kombinované štúdia 1 a štúdia 2 ASCLEPIOS, celý analyzovaný súbor) 10,9% 1 15,0% 1 Zníženie rizika: 34,3%, p=0,003 Teriflunomid (N=944) Ofatumumab (N=932) Odhad kumulatívneho výskytu udalostí podľa Kaplana-Meiera (%) 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Mesiac štúdie Počet pacientov s rizikom Ofatumumab Teriflunomid 944 932 908 878 844 810 784 533 319 176 49 1 0 901 841 804 756 718 477 297 146 41 1 0 1 Počty uvedené na krivkách predstavujú odhady rizika udalostí za 24 mesiacov podľa Kaplana-Meiera (vyznačené zvislou prerušovanou čiarou). Obrázok 2 Koncentrácie NfL v sére podľa liečby (kombinovaná štúdia 1 a štúdia 2 ASCLEPIOS, celý analyzovaný súbor ) Ofatumumab Teriflunomid 12 Geometrický priemer koncentrácií NfL (pg/ml) 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 3 12 24 Čas (mesiace) Čiarkové grafy predstavujú upravené geometrické priemery s 95 % IS v každom časovom bode, ktoré pochádzajú z modelu opakovaných meraní. Geometrické priemery na začiatku sú odvodené ako exponenciálny aritmetický priemer prirodzeného logaritmu surových hodnôt koncentrácií NfL v sére. V štúdiách fázy III podiely pacientov s nežiaducimi udalosťami (NU) (83,6 % oproti 84,2 %) a s NU, ktoré mali za následok ukončenie liečby (5,7 % oproti 5,2 %) boli podobné v skupinách ofatumumabu a teriflunomidu. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Kesimptou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu sclerosis multiplex (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).