INTUNIV 1MG Tableta s prodlouženým uvolňováním

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenziva, antiadrenergní látky, centrálně působící, ATC kód: C02AC02. Mechanismus účinku Guanfacin je selektivní agonista alfa2A-adrenergního receptoru z toho důvodu, že má 15-20krát vyšší afinitu k tomuto podtypu receptoru než k podtypům alfa2B nebo alfa2C.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Guanfacin nemá stimulační účinky. Mechanismus účinku guanfacinu u pacientů s ADHD není zcela objasněn. Preklinický výzkum naznačuje, že guanfacin moduluje signály v prefrontálním kortexu a v bazálních gangliích přímou modifikací transmise synaptického noradrenalinu na alfa2A-adrenergních receptorech. Farmakodynamické účinky Guanfacin je známé antihypertenzivum. Guanfacin snižuje impulsy sympatického nervu z vazomotorického centra k srdci a krevním cévám díky stimulaci alfa2A-adrenergenních receptorů. To má za následek pokles periferní cévní rezistence a krevního tlaku a pokles srdeční frekvence. Klinická účinnost a bezpečnost Účinek guanfacinu v léčbě ADHD byl hodnocen v 5 kontrolovaných studiích u dětí a dospívajících (6 až 17 let), 3 krátkodobých kontrolovaných hodnoceních u dětí a dospívajících ve věku 6 až 17 let, 1 krátkodobé kontrolované studii u dospívajících ve věku 13 až 17 let a 1 randomizovaném hodnocení s vysazením léčby u dětí a dospívajících ve věku 6 až 17 let, přičemž všichni účastníci splňovali kritéria DSM-IV-TR pro ADHD. U většiny pacientů bylo dosaženo optimalizované dávky 0,05-0,12 mg/kg/den. Tři sta třicet sedm pacientů ve věku 6 až 17 let bylo hodnoceno v pivotní studii SPD 503-316 fáze III s cílem vyhodnotit bezpečnost a účinnost dávkování jednou denně (děti: 1–4 mg/den, dospívající: 1-7 mg/den). V této 12týdenní (6–12 let) nebo 15týdenní (13–17 let) randomizované, dvojitě zaslepené studii s paralelními skupinami, s placebem a aktivním referenčním přípravkem (atomoxetinem) a s titrací dávky vykazoval guanfacin významně vyšší účinnost než placebo z hlediska příznaků ADHD dle hodnocení zkoušejícího podle hodnotící stupnice ADHD (ADHD Rating Scale – ADHD-RS). ADHD-RS je měřítkem hlavních příznaků ADHD. Výsledky s ohledem na primární cílové parametry této studie jsou shrnuty v tabulce 5. Tabulka 5. Přehled primárních cílových parametrů účinnosti ve studii SPD503-316: ADHD-RS- IV Léčebnéskupiny Počet (n) Výchozí hodnota ADHD-RS-IV(směrodatnáodchylka [SD]) Změna od výchozí hodnoty (SD) Rozdíl oproti placebu (95% interval spolehlivosti [CI])Míra účinku Pacientis odpovědí Rozdíl oproti placebu (95% CI) Guanfacin 114 43,1 (5,5) -23,9 -8,9 (-11,9; - 64,3% 21,9% (9,2; (12,4) 5,8) 34,7) Atomoxeti 112 43,7 (5,9) 0,8 55,4% n -18,6 -3,8 (-6,8; -0,7) 13,0% (0,0; 111 43,2 (5,6) (11,9) 0,3 42,3% 26,0) Placebo Není známo -15,0 Není známo (13,1) Výsledky sekundárních cílových parametrů byly konzistentní s výsledky primárních cílových parametrů. Procento pacientů, kteří splnili kritéria odpovědi (≥ 30% snížení celkového skóre ADHD-RS-IV oproti výchozí hodnotě a hodnota klinického celkového dojmu zlepšení [Clinical Global Impression of Improvement, CGI-I] 1 nebo 2), bylo u guanfacinu 64,3 %, u atomoxetinu 55,4 % a u placeba 42,3 %. U guanfacinu bylo rovněž prokázáno významné zlepšení při učení a fungování ve škole i v rodině (měřeno pomocí skóre WFIRS-P, Weiss Functional Impairment Rating Scale—Parent Report). U dospívajících ve věku 13–17 let (n = 314) byla navíc provedena 15týdenní, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie zaměřená na optimalizaci dávky (SPD503-312) za účelem potvrzení účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti guanfacinu (1–7 mg/den) v léčbě ADHD. Guanfacin vykazoval významně vyšší zlepšení celkového skóre ADHD-RS-IV v porovnání s pacienty užívajícími placebo. Pacienti léčení guanfacinem byli v konečném bodu statisticky ve významně lepší kondici z hlediska funkčních parametrů, měřených pomocí stupnice dlouhodobého klinického dojmu závažnosti (Clinical Global Impression of Severity, CGI-S) ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Superiorita (statistická významnost) v porovnání s placebem v doménách zaměřených na školu, rodinu a učení v rámci skóre WFIRS-P nebyla v této studii stanovena. Studie (SPD503-315) byla 41týdenní studie zaměřená na dlouhodobé udržení účinnosti a zahrnovala otevřenou fázi (až do 13 týdnů), po níž následovala dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaní fáze s vysazením léčby (až 26 týdnů). Studie byla provedena u pediatrických pacientů (dětí a dospívajících ve věku 6-17 let včetně) (n = 526 v otevřené fázi a n = 315 v dvojitě zaslepené, randomizované fázi s vysazením léčby) za účelem vyhodnocení účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti dávkování guanfacinu jednou denně (děti: 1–4 mg/den, dospívající:1–7 mg/den) v léčbě ADHD. Guanfacin byl superiorní v porovnání s placebem v dlouhodobé udržitelnosti léčby u dětí a dospívajících s ADHD, měřeno dle kumulativních nezdarů léčby (49,3 % u guanfacinu a 64,9 % u placeba, p = 0,006). Nezdar léčby byl definován jako ≥ 50% zvýšení celkového skóre ADHD-RS-IV a nárůst o ≥ 2 body ve skóre CGI-S v porovnání s obdobnými skóre při dvojitě zaslepené úvodní návštěvě. Na konci dvojitě zaslepené léčby byl u guanfacinu v porovnání s placebem významně vyšší podíl pacientů normálních nebo na hranici duševního onemocnění, měřeno pomocí stupnice CGI-S, která zahrnuje hodnocení fungování. Superiorita (statistická významnost) v porovnání s placebem v doménách zaměřených na školu, rodinu a učení v rámci skóre WFIRS-P nebyla v této studii konzistentně stanovena. Podobné výsledky účinnosti guanfacinu v léčbě ADHD byly stanoveny ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných hodnoceních monoterapie s fixní dávkou (rozsah 1–4 mg/den) u pediatrických pacientů (dětí a dospívajících ve věku 6–17 let včetně). Studie SPD503-301 a SPD503-304 trvaly 8, respektive 9 týdnů a obě probíhaly ve Spojených státech amerických. Z hlediska změny skóre dle hodnotící stupnice ADHD (ADHD-RS-IV) v obou studiích (placebem zajištěné snížení střední hodnoty vypočtené metodou nejmenších čtverců (least squares, LS) byly v rozsahu od 5,4 do 10,0, p < 0,02) od výchozí hodnoty po konečné vyhodnocení léčby guanfacin vykazoval významně větší zlepšení v porovnání s placebem. Studie SPD503-314 byla provedena u dětí ve věku 6–12 let za účelem vyhodnocení účinnosti dávkování guanfacinu jednou denně (1–4 mg) podávané buď ráno, nebo večer. Tato dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie byla zaměřená na optimalizaci dávky, trvala 9 týdnů a probíhala ve Spojených státech amerických a v Kanadě. Příznaky ADHD byly hodnoceny jako změna celkových skóre ADHD-RS-IV od výchozí hodnoty do 8. týdne (konečné hodnocení léčby). Guanfacin vykazoval významně vyšší zlepšení v porovnání s placebem, nezávisle na době podání (dopoledne nebo odpoledne) (placebem zajištěný střední rozdíl vypočtený metodou LS byl -9,4 dopoledne a -9,8 odpoledne, p < 0,001). Současné podávání s psychostimulancii Ve studii přídatné terapie u parciálních respondérů na psychostimulanciích byl sledován účinek současného podání guanfacinu s psychostimulancii. Tato 9týdenní, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná, multicentrická studie byla zaměřená na optimalizaci dávky. Byla vytvořená za účelem vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti guanfacinu (1, 2, 3, a 4 mg/den) při současném podávání s psychostimulancii s dlouhodobým účinkem (amfetaminem, lisdexamfetaminem, methylfenidátem, dexmethylfenidátem) u dětí a dospívajících ve věku 6–17 let s diagnózou ADHD a suboptimální, parciální odpovědí na psychostimulancia. Suboptimální odpověď byla definována jako celkové skóre ADHD-RS-IV ≥ 24 a skóre CGI-S ≥ 3 při screeningu a na počátku léčby. Primární parametrem účinnosti bylo celkové skóre ADHD-RS-IV. Výsledky ukázaly, že pacienti s přídatnou léčbou guanfacinem zaznamenali zlepšení ve skóre ADHD-RS-IV v porovnání s pacienty s přídatnou léčbou placebem (20,7 (12,6) bodů vs. 15,9 (11,8); rozdíl: 4,9 (95% CI 2,6; 7,2). Co se týče odpovědi dle skóre ADHD-RS-IV, nebyly pozorovány žádné rozdíly v závislosti na věku. Studie ADHD s opozičními příznaky Study SPD503-307 byla 9týdenní, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie zaměřená na optimalizaci dávky guanfacinu (1–4 mg/den) u dětí ve věku 6–12 let s ADHD a opozičními příznaky (n = 217). Opoziční příznaky byly hodnoceny jako změna skóre od výchozí hodnoty po konečný bod dle Connersovy dílčí škály opozičních příznaků (Oppositional Subscale of the Conners’ Parent Rating Scale – revised Long Form, CPRS-R:L). Výsledky ukazují statisticky významně (p ≤ 0,05) vyšší střední snížení skóre v cílovém bodu od výchozí hodnoty (značící zlepšení) dle opoziční dílčí škály CPRS-R:L ve skupině s guanfacinem ve srovnání s placebem (10,9 bodů pro guanfacin vs. 6,8 bodů pro placebo) a míra účinku byla 0,6 (p < 0,001). Tato snížení byla 56 % u guanfacinu a 33 % u placeba.