Intuniv 1 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenzíva, antiadrenergické liečivá s centrálnym účinkom, ATC kód: C02AC02. Mechanizmus účinku Guanfacín je selektívny alfa2A-agonista adrenergných receptorov, pretože má 15 – 20-krát vyššiu afinitu k tomuto subtypu receptora ako k subtypom alfa2B alebo alfa2C.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Guanfacín nie je stimulujúci. Spôsob účinku guanfacínu pri ADHD nie je celkom stanovený. Predklinický výskum naznačuje, že guanfacín moduluje signalizáciu v prefrontálnom kortexe a v bazálnych gangliách priamou modifikáciou synaptického noradrenalínového prenosu na alfa2A-adrenergných receptoroch. Farmakodynamické účinky Guanfacín je známe antihypertenzívum. Stimuláciou alfa2A-adrenergných receptorov guanfacín redukuje sympatikové nervové impulzy z vazomotorického centra do srdca a krvných ciev. V dôsledku toho dochádza k poklesu periférnej cievnej rezistencie a krvného tlaku a k zníženiu srdcovej frekvencie. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinok guanfacínu v liečbe ADHD sa skúmal v 5 kontrolovaných štúdiách u detí a dospievajúcich (6 až 17 rokov), v 3 krátkodobých kontrolovaných klinických skúšaniach u detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov, v 1 krátkodobej kontolovanej štúdii u dospievajúcich vo veku 13 až 17 rokov a 1 randomizovanom skúšaní s vysadzovaním lieku u detí a dospievajúcich vo veku 6 – 17, ktorí splnili DSM-IV-TR kritériá pre ADHD. U väčšiny pacientov sa dosiahla optimalizovaná dávka medzi 0,05 – 0,12 mg/kg/deň. Tristotridsaťsedem pacientov vo veku 6 – 17 rokov sa hodnotilo v pivotnej štúdii fázy 3 SPD 503-316 s cieľom zhodnotiť bezpečnosť a účinnosť dávkovania jedenkrát denne (deti: 1 – 4 mg/deň, dospievajúci 1 – 7 mg/deň). V tejto 12-týždňovej (6 – 12 rokov) alebo 15-týždňovej (13 – 17 rokov), randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s paralelnými skupinami, s placebom alebo aktívnou referenčnou látkou (atomoxetín), s titráciou dávky, guanfacín na základe hodnotenia investigátorov pomocou ADHD hodnotiacej škály (ADHD Rating Scale, ADHD-RS) preukázal významne vyššiu účinnosť na symptómy ADHD ako placebo. ADHD hodnotiaca škála je meradlom pre základné symptómy ADHD. Výsledky týkajúce sa primárneho koncového ukazovateľa štúdie sú uvedené v tabuľke 5. Tabuľka 5 Súhrn primárnej účinnosti pre štúdiu SPD503-316: ADHD-RS-IV Liečebnéskupiny N ZačiatočnáADHD-RS-IV (SD) Zmena odzačiatoč-ných hodnôt (SD) Rozdiel oproti placebu(95 % CI)Veľkosť účinku Pacienti s odpo-veďou Rozdiel oproti placebu(95 % CI) GuanfacínAtomoxetín Placebo 114112111 43,1 (5,5)43,7 (5,9)43,2 (5,6) -23,9 (12,4)-18,6 (11,9)-15,0 (13,1) 8,9 (-11,9; -5,8)0,8-3,8 (-6,8; -0,7)0,3NA 64,3 %55,4 %42,3 % 21,9 % (9,2; 34,7)13,0 % (0,0; 26,0) NA Výsledky sekundárnych koncových ukazovateľov boli v súlade s výsledkami primárneho koncového ukazovateľa. Percento pacientov, ktorí dosiahli kritériá odpovede po titrácii dávky (≥ 30 % redukcia oproti východiskovému stavu v celkovom skóre ADHD-RS-IV a hodnoty 1 a 2 v CGI-I) bolo 64,3 % pre guanfacín, 55,4 % pre atomoxetín a 42,3 % pre placebo. Guanfacín tiež preukázal významné zlepšenie v učení, fungovaní v škole a rodine podľa merania v skóre WFIRS-P. Navyše sa realizovala 15-týždňová, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia na optimalizácii dávky (SPD505-312) u dospievajúcich vo veku 13 – 17 rokov (n = 314) na potvrdenie účinnosti, bezpečnosti a znášanlivosti guanfacínu (1 – 7 mg/deň) pri liečbe ADHD. Guanfacín preukázal významne väčšie zlepšenie v celkovom skóre ADHD-RS-IV v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo. Pacienti liečení guanfacínom boli v porovnaní s pacientmi liečenými placebom v štatisticky významne lepšom stave vo výsledku fungovania, na základe celkového klinického dojmu závažnosti (clinical global impression of severity, CGI-S) na záver. Superiorita (štatistická významnosť) nad placebom v rodine a škole, a v oblastiach učenia pomocou skóre WFIRS-P nebola v tejto štúdii stanovená. Štúdia (SPD503-315) bola štúdia na dlhodobé udržanie účinnosti trvajúca 41 týždňov, ktorá zahŕňala otvorenú fázu (až do 13 týždňov) nasledovanú dvojito zaslepenou, placebom kontrolovanou, randomizovanou fázou s vysadzovaním lieku (až do 26 týždňov), realizovala sa u pediatrických pacientov (deti a dospievajúci vo veku 6 – 17 rokov vrátane) (n = 526 v otvorenej fáze a n = 315 v dvojito zaslepenej, randomizovanej faze s vysadzovaním lieku), pri ktorej sa hodnotila účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť jednej dávky guanfacínu denne (deti: 1 – 4 mg/deň, dospievajúci: 1 – 7 mg/deň) v liečbe ADHD. Guanfacín vykázal superioritu nad placebom pri dlhodobom udržaní liečby u detí a dospievajúcich s ADHD, pričom sa meralo kumulatívne zlyhanie liečby (49,3 % u guanfacínu a 64,9 % u placeba, p = 0,006). Zlyhanie liečby bolo definované ako ≥ 50 % zvýšenie v celkovom skóre ADHD-RS-IV a ≥ 2 bodový nárast v skóre CGI-S v porovnaní s príslušnými skóre pri dvojito zaslepenej úvodnej návšteve. Na konci dvojito zaslepenej liečby bol podiel pacientov normálnych alebo hranične mentálne chorých v porovnaní so skupinou s placebom významne väčší v skupine s guanfacínom, na základe celkového klinického dojmu závažnosti (CGI-S), ktorý zahŕňa hodnotenie fungovania. Superiorita (štatistická významnosť) nad placebom v rodine a škole, a v oblastiach učenia pomocou skóre WFIRS-P nebola v tejto štúdii dôsledne stanovená. Podobné výsledky účinnosti guanfacínu v liečbe ADHD sa stanovili v 2 randmizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných skúšaniach s fixnou dávkou monoterapie (rozsah 1 – 4 mg/deň) u pediatrických pacientov (deti a dospievajúci 6 – 17 rokov, vrátane). Štúdie SPD503-301 a SPD503-304, ktoré trvali 8 a 9 týždňov, v tomto poradí, sa uskutočnili v USA. Guanfacín preukázal významne väčšie zlepšenie v porovnaní s placebom pri hodnotení zmeny medzi začiatočnou hodnotou a hodnotou pri ukončení liečby v skóre hodnotiacej škály ADHD (ADHD-RS-IV) v oboch štúdiách (k placebu upravená redukcia v priemernom rozmedzí podľa metódy najmenších štvorcov (least squares, LS) od 5,4 do 10,0; p < 0,02). Štúdia SPD503-314 sa uskutočnila u detí vo veku 6 – 12 rokov na hodnotenie účinnosti jednej dávky guanfacínu denne (1 – 4 mg), ktorá sa podávala ráno alebo večer. Bola to dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia na optimalizáciu dávky, ktorá trvala 9 týždňov a uskutočnila sa v USA a Kanade. Symptómy ADHD sa hodnotili ako zmena medzi úvodnou hodnotou a hodnotou v 8. týždni (hodnotenie na konci liečby) v celkovom skóre ADHD hodnotiacej škály (ADHD-RS-IV). Guanfacín preukázal významne väčšie zlepšenie v porovnaní s placebom bez ohľadu na čas podania (dopoludnie alebo popoludnie) (k placebu upravený priemerný rozdiel podľa LS -9,4 pre dávkovanie dopoludnia a -9,8 pre dávkovanie popoludní, p < 0,001). Súbežné podávanie so psychostimulanciami Účinok súbežného podávania psychostimulancií sa testoval v prídavnej štúdii u pacientov, ktorí odpovedali na psychostimulanciá len čiastočne. Štúdia bola dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná, multicentrická, na optimalizáciu dávky, v trvaní 9 týždňov. Bola navrhnutá s cieľom hodnotenia účinnosti a bezpečnosti guanfacínu (1, 2, 3 a 4 mg/deň) pri súbežnom podávaní s dlhodobo pôsobiacimi psychostimulanciami (amfetamín, lisdexamfetamín, metylfenidát, dexmetylfenidát) u detí a dospievajúcich vo veku 6 – 17 rokov s diagnózou ADHD a so suboptimálnou, čiastočnou odpoveďou na psychostimulanciá. Suboptimálna odpoveď bola definovaná ako celkové skóre ≥ 24 v ADHD-RS-IV a skóre ≥ 3 v CGI-S pri skríningu a v úvode. Primárna účinnosť sa hodnotila ako celkové skóre v ADHD-RS-IV. Výsledky ukázali, že u pacientov liečených pridaným guanfacínom bolo zlepšenie v ADHD-RS-IV väčšie ako u pacientov liečených pridaným placebom (20,7 (12,6) bodov oproti 15,9 (11,8); rozdiel: 4,9 (95 % CI 2,6; 7,2)). Žiadny vekový rozdiel sa nepozoroval vo vzťahu k odpovedi na ADHD-RS-IV. Štúdia pri ADHD so symptómami opozičného vzdoru Štúdia SPD503-307 bola 9-týždňová, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia na optimalizáciu dávky guanfacínu (1 – 4 mg/deň) uskutočnená u detí vo veku 6 – 12 rokov s ADHD a so symptómami opozičného vzdoru (n = 217). Symptómy opozičného vzdoru sa hodnotili pomocou skóre subškály odporu v Connersovej Rodičovskej hodnotiacej škále – revidovanom dlhom formulári (Conners’ Parent Rating Scale – revised Long Form, CPRS-R:L) ako zmena od začiatočných hodnôt po finálne/záverečné hodnoty. Výsledky preukázali štatisticky významne (p ≤ 0,05) zväčšené priemerné zníženie v skóre subškály odporu CPRS-R:L v závere oproti počiatku (naznačujúc zlepšenie) v skupine s guanfacínom v porovnaní s placebom (10,9 bodov oproti 6,8 pre guanfacín oproti placebu, v tomto poradí) a veľkosť účinku bola 0,6 (p < 0,001). Tieto zníženia znamenajú percentuálne zníženie 56 % oproti 33 % pre guanfacín oproti placebu, v tomto poradí.