CERTICAN 0,25MG Tableta

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin) kinázy, ATC kód: L04AH02. Mechanismus účinku Everolimus, inhibitor signálu proliferace, brání v modelech alotransplantace u hlodavců a primátů rejekci alograftu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Jeho imunosupresivní účinek se projevuje inhibicí proliferace, a tím klonální expanze, antigenem aktivovaných T buněk, které jsou řízeny interleukiny specifickými pro T buňky, např. interlukinem-2 a interleukinem-15. Everolimus inhibuje intracelulární signální cestu, která je spouštěna navázáním růstových faktorů těchto T buněk na jejich receptory, což má normálně za následek buněčnou proliferaci. Blokáda tohoto signálu everolimem má za následek zablokování buněk ve stádiu G1 buněčného cyklu. Everolimus tvoří komplex s proteinem cytoplazmy FKBP-12 na molekulární úrovni. Za přítomnosti everolimu je inhibována růstovým faktorem stimulovaná fosforylace p70 S6 kinázy. Protože fosforylace p70 S6 kinázy je pod kontrolou FRAP (také nazývaný m-TOR), naznačují tyto nálezy, že komplex everolimus-FKBP-12 se váže a tak interferuje s funkcí FRAP. FRAP je klíčovým regulátorem proteinu, který reguluje buněčný metabolismus, růst a proliferaci; pak zablokování funkce FRAP vysvětluje blokádu buněčného cyklu způsobenou everolimem. Everolimus má tedy jiný mechanismus účinku než cyklosporin. V předklinických modelech alotransplantací byla kombinace everolimu s cyklosporinem účinnější, než jednotlivé látky samotné. Účinek everolimu není omezen na T buňky. Obecně inhibuje růstovým faktorem stimulovanou proliferaci hemopoetických i ne-hemopoetických buněk, stejně jako buněk hladkého svalstva cév. Růstovým faktorem stimulovaná proliferace buněk hladkého svalstva cév spouštěná poškozením endoteliálních buněk, která vede k tvorbě neointimy, hraje klíčovou úlohu v patogenezi chronické rejekce. V předklinických studiích s everolimem byla u potkanů, v modelu alotransplantace aorty, zjištěna inhibice tvorby neointimy. Klinická účinnost a bezpečnost Transplantace ledvin Ve třetí fázi klinického hodnocení (B201 a B251) byl u dospělých pacientů po de novo transplantaci ledvin zkoumán Certican ve fixních dávkách 1,5 mg /den a 3,0 mg/den v kombinaci se standardními dávkami cyklosporinu pro mikroemulzi a kortikosteroidů. Mykofenolát mofetil (MMF) v dávce 1 g 2x denně byl použit jako srovnávací přípravek. Primárními parametry bylo selhání účinnosti (biopsií potvrzená akutní rejekce, ztráta štěpu, úmrtí nebo ztráta dalšího sledování pacienta) v 6 měsících; ztráta štěpu, úmrtí nebo ztráta dalšího sledování pacienta ve 12 měsících. Certican nebyl v těchto studiích celkově horší než MMF. Výskyt biopsií potvrzené akutní rejekce po 6 měsících byl ve studii B201 po dávce Certicanu 1,5 mg/den 21,6 %, po dávce 3,0 mg/den 18,2 % a po MMF 23,5 %. Ve studii B251 byly incidence 17,1 %, 20,1 % a 23,5 % pro Certican 1,5 mg/den, Certican 3,0 mg/den a pro MMF. Snížená funkce alograftu se zvýšením hladiny kreatininu v séru byla pozorována častěji mezi jedinci, kteří dostávali Certican v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi, než u pacientů užívajících MMF. Tento účinek předpokládá, že Certican zvyšuje nefrotoxicitu cyklosporinu. Farmakokinetická-farmakodynamická analýza ukázala, že renální funkce nebyla narušena snížením expozice cyklosporinu při zachování účinnosti za podmínky, že jsou koncentrace everolimu udrženy nad 3 ng/ml. Tento koncept byl dále potvrzen ve dvou studiích fáze IIIb (A2306 a A2307, zahrnujících 237 a 256 pacientů), ve kterých byla hodnocena účinnost a bezpečnost Certicanu v denních dávkách 1,5 mg a 3,0 mg (počáteční dávkování, následné dávkování bylo vedeno tak, aby minimální koncentrace byla ≥ 3 ng/ml) v kombinaci se sníženou expozicí k cyklosporinu. V obou studiích byla renální funkce zlepšena bez snížení účinnosti. V těchto studiích nicméně nebyla žádná non-Certican srovnávací větev. Byla dokončena multicentrická randomizovaná otevřená kontrolovaná studie fáze III A2309, ve které bylo randomizováno 833 příjemců de-novo renálních transplantací buď do jednoho ze dvou režimů zahrnujících Certican, které se lišily dávkou a byly kombinovány se sníženou dávkou cyklosporinu, nebo do standardního režimu natrium-mykofenolátu (MPA) a cyklosporinu. Pacienti byli léčeni po 12 měsíců. Všem pacientům byla podána indukční terapie basiliximabem před transplantací a 4. den po transplantaci. Po transplantaci mohly dle potřeby být podávány kortikosteroidy. Úvodní dávky ve dvou skupinách léčených Certicanem byly 1,5 mg/den a 3 mg/den, podávaných ve dvou rozdělených dávkách, následně upravených od 5. dne dále k udržení cílových koncentrací everolimu 3-8 ng/ml a 6-12 ng/ml. Dávka natrium-mykofenolátu byla 1,44 g/den. Dávky cyklosporinu byly upraveny k udržení cílových minimálních koncentrací dle tabulky 6. Skutečné naměřené hodnoty krevních koncentrací everolimu a cyklosporinu (C0 a C2) jsou uvedeny v tabulce 7. Přestože režim s vyšší dávkou Certicanu byl stejně účinný jako režim s nižší dávkou, celková bezpečnost byla slabší a proto není režim s vyšší dávkou doporučován. Doporučen je režim s nižší dávkou Certicanu (vid bod 4.2). Tabulka 6 Studie A2309: Rozsah cílových minimálních koncentrací cyklosporinu v krvi Cílová C0 cyklosporinu (ng/ml) Měs 1 Měs 2-3 Měs 4-5 Měs 6-12 Skupiny Certicanu 100-200 75-150 50-100 25-50 Skupina MPA 200-300 100-250 100-250 100-250 Tabulka 7 Studie A2309: Naměřené minimální krevní koncentrace cyklosporinu a everolimu Minimálníkoncentrace (ng/ml) Skupina Certicanu (nízkodávkovanýcyklosporin) MPA (standardnícyklosporin) Certican 1,5 mg Certican 3,0 mg Myfortic 1,44 g Cyklosporin C0 C2 C0 C2 C0 C2 Den 7 195 ± 106 847 ± 412 192 ± 104 718 ± 319 239 ± 130 934 ± 438 Měsíc 1 173 ± 84 770 ± 364 177 ± 99 762 ± 378 250 ± 119 992 ± 482 Měsíc 3 122 ± 53 580 ± 322 123 ± 75 548 ± 272 182 ± 65 821 ± 273 Měsíc 6 88 ± 55 408 ± 226 80 ± 40 426 ± 225 163 ± 103 751 ± 269 Měsíc 9 55± 24 319 ± 172 51 ± 30 296 ± 183 149 ± 69 648 ± 265 Měsíc 12 55 ± 38 291 ± 155 49 ± 27 281 ± 198 137 ± 55 587± 241 Everolimus (Cílová C0 3-8) (Cílová C0 6-12) Den 7 4,5 ± 2,3 8,3 ± 4,8 - Měsíc 1 5,3 ± 2,2 8,6 ± 3,9 - Měsíc 3 6,0 ± 2,7 8,8 ± 3,6 - Měsíc 6 5,3 ± 1,9 8,0 ± 3,1 - Měsíc 9 5,3 ± 1,9 7,7 ± 2,6 - Měsíc 12 5,3 ± 2,3 7,9 ± 3,5 - Čísla jsou průměry ± standardní odchylky naměřených hodnot, C0 = minimální koncentrace, C2 = hodnota 2 hodiny po podání dávky. Primárním parametrem účinnosti byla kombinovaná hodnota selhání (biopsií prokázaná akutní rejekce [BPAR], ztráta štěpu, smrt nebo ztráta pro sledování). Výsledek je uveden v tabulce 8. Tabulka 8 Studie A2309: Kompositní a jednotlivé parametry účinnosti po 6 a 12 měsících (incidence v ITT populaci) Certican 1,5 mg N=277% (n) Certican 3,0 mg N=279% (n) MPA 1,44 g N=277% (n) 6 měs 12 měs 6 měs 12 měs 6 měs 12 měs Kompositní parametr (1 o kritérium) 19,1 (53) 25,3 (70) 16,8 (47) 21,5 (60) 18,8 (52) 24,2 (67) Rozdíl % (Certican - MPA)95% CI 0,4 %(-6,2;6,9) 1,1 %(-6,1;8,3) -1,9 %(-8,3;4,4) -2,7 %(-9,7;4,3) -- -- Jednotlivé parametry (2 o kritéria) Léčená BPAR 10,8 (30) 16,2 (45) 10,0 (28) 13,3 (37) 13,7 (38) 17,0 (47) Ztráta štěpu 4,0 (11) 4,3 (12) 3,9 (11) 4,7 (13) 2,9 (8) 3,2 (9) Smrt 2,2 (6) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9) 1,1 (3) 2,2 (6) Ztráta pro sledování 3,6 (10) 4,3 (12) 2,5 (7) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9) Kombinované parametry (2 o kritéria) Ztráta štěpu / Smrt 5,8 (16) 6,5 (18) 5,7 (16) 7,5 (21) 4,0 (11) 5,4 (15) Ztráta štěpu / Smrt / Ztrátasledování 9,4 (26) 10,8 (30) 8,2 (23) 10,0 (28) 5,8 (16) 8,7 (24) měs = měsíc, 1 0 = primární, 2 0 = sekundární, CI = interval spolehlivosti, míra non-inferiority byla 10 %Kompositní parametr: léčená biopsií prokázaná akutní rejekce (BPAR), ztráta štěpu, smrt, nebo ztráta sledování V tabulce 9 jsou uvedeny změny renálních funkcí demonstrované glomerulární filtrací (GFR) pomocí MDRD vzorce. Proteinurie byla hodnocena při plánovaných návštěvách kapkovou analýzou močových bílkovin/kreatininu a kategorizována dle klinického významu, jak je uvedeno v tabulce 10. Několik pacientů ve všech léčených skupinách dosáhlo limitu pro nefrotický syndrom, ale větší část pacientů léčených Certicanem byla v kategorii sub-nefrotické, ve srovnání se skupinou léčenou MPA. Byl prokázán vliv minimálních koncentrací everolimu, především Cmin nad 8 ng/ml, na míru proteinurie. Nežádoucí účinky hlášené častěji v doporučeném (nízkodávkovaném) režimu Certicanu ve srovnání s kontrolní skupinou léčenou MPA byly uvedeny v tabulce 4). Nižší frekvence virových infekcí byla hlášena u pacientů léčených Certicanem, což bylo způsobeno především nižší mírou hlášených případů CMV infekce (0,7 % versus 5,95 %) a infekce BK virem (1,5 % versus 4,8 %). Tabulka 9 Studie A2309: Renální funkce (MDRD vypočítaná GFR) po 12 měsících (ITT populace) Certican 1,5 mg N=277 Certican 3,0 mg N=279 MPA 1,44 g N=277 12měsíční průměrná GFR (ml/min/1,73m 2 ) 54,6 51,3 52,2 Rozdíl průměrů (everolimus - MPA) 95% CI 2,37(-1,7; 6,4) -0,89(-5,0; 3,2) -- Dopočet chybějících hodnot 12měsíční GFR : ztráta štěpu = 0; smrt nebo ztráta sledování renální funkce = LOCF1 (přenesení poslední zaznamenané hodnoty 1: Konec léčby (po Měsíc 12)).MDRD: modification of diet in renal disease Tabulka 10 Studie A2309: Poměr bílkoviny a kreatininu v moči Kategorie proteinurie (mg/mmol) Léčba normální%(n) (<3,39) mírná %(n) (3,39-<33,9) sub-nefrotická%(n) (33,9-<339) nefrotická%(n) (>339) Měsíc 12(TED) Certican 1,5 mg 0,4 (1) 64,2 (174) 32,5 (88) 3,0 (8) Certican 3 mg 0,7 (2) 59,2 (164) 33,9 (94) 5,8 (16) MPA 1,44 g 1,8 (5) 73,1 (198) 20,7 (56) 4,1 (11) 1 mg/mmol = 8,84 mg/g TED: Treatment endpoint (hodnota ve 12. měsíci nebo poslední pozorovaná hodnota přenesená dále) Ve 24měsíční randomizované multicentrické otevřené 2ramenné studii (A2433) bylo 2 037 dospělých příjemců s nízkým imunologickým rizikem randomizováno do 24 hodin po transplantaci ledviny, aby dostali buď everolimus a snížený CNI (EVR+rCNI) nebo MPA a standardní CNI (MPA+sCNI). Ve skupině EVR+rCNI byla počáteční dávka everolimu 3 mg/den podaná jako 1,5 mg dvakrát denně (při podávání s takrolimem) nebo 1,5 mg/den jako 0,75 mg dvakrát denně (při podávání s cyklosporinem). Míry výskytu všech cílových parametrů účinnosti ve 12. a 24. měsíci jsou shrnuty v tabulce 11. Bezpečnostní nálezy jsou v souladu se známými bezpečnostními profily everolimu, MPA, cyklosporinu a takrolimu. Incidence virových infekcí, jako jsou infekce CMV a BKV, byla 28 (2,8 %) a 59 (5,8 %), v uvedeném pořadí, ve skupině EVR+rCNI a 137 (13,5 %) a 104 (10,3 %), v uvedeném pořadí, ve skupině MPA+ sCNI. Tabulka 11 Studie A2433: Srovnání mezi léčbami pro četnost výskytu kompozitních cílových parametrů (úplný soubor analýzy) Cílové parametry účinnosti EVR+ rCNI N =1022 MPA+ sCNI N =1015 Rozdíl(95% CI) P -hodno ta EVR+ rCNIN = 1022 MPA+ sCNI N =1015 Rozdíl(95% CI) P -hodn ota 12. měsíc 24. měsíc eGFR <50ml/min/1,73m 2 nebo tBPAR # 489(47,9) 456(44,9) 3,0(-1,4; 7,3) 0,187 489(47,9) 443(43,7) 4,2(-0,3; 8,7) 0,067 tBPAR, 146 131 1,4 0,353 169 147 0,8 0,782 ztráta (14,4) (13,0) (−1,6; 4,4) (18,0) (17,3) (−4,6; 6,1) štěpu, nebo úmrtí tBPAR 107 91 1,6 0,243 118 98 0,7 0,794 (10,8) (9,2) (−1,1; 4,2) (12,8) (12,1) (−4,4; 5,8) Ztráta 33 28 0,5 0,542 37 32 0,5 0,572 štěpu (3,3) (2,8) (−1,0; 2,0) (3,7) (3,2) (−1,1; 2,1) Úmrtí 20(2,0) 28(2,8) -0,8(−2,2; 0,5) 0,234 32(3,7) 36(4,2) −0,5(−2,7; 1,6) 0,634 Ztráta štěpu neboúmrtí 51(5) 54(5,4) -0,3(-2,3;1,6) 0,732 67(7,1) 65(7,1) 0,0(-2,5; 2,6) 0,970 eGFR <50ml/min/1,73m 2 # 456(44,6) 424(41,8) 2,9(-1,5; 7,2) 0,201 474(46,4) 423(41,6) 4,7( 0,2; 9,2) 0,040 95% CI a p-hodnota pro testování bez rozdílu ([EVR+rCNI] – [MPA+sCNI] = 0); cílový parametr zvýrazněný # je porovnán s použitím nezpracovaných hodnot míry výskytu, ostatní cílové parametry jsou porovnány pomocí Kaplanových-Meierových hodnot míry výskytu; tBPAR: akutní rejekce prokázaná biopsií; CI: interval spolehlivosti; eGFR: odhadovaná rychlost glomerulární filtrace; EVR: everolimus; MPA: kyselina mykofenolová; rCNI: inhibitor kalcineurinu se sníženou expozicí; sCNI: inhibitor kalcineurinu se standardní expozicí Transplantace srdce Ve fázi III klinického hodnocení (B253) po transplantaci srdce byly studovány obě dávky Certicanu 1,5 mg/den a 3,0 mg/den v kombinaci se standardními dávkami cyklosporinu pro mikroemulzi a kortikosteroidů ve srovnání s azathioprinem (AZA) v dávkách 1 - 3 mg/kg/den. Primární parametr se skládal z výskytu akutní rejekce ≥ ISHLT stupeň 3A, akutní rejekce spojené s hemodynamickou zátěží, ztráta štěpu, úmrtí pacienta nebo ztráta jeho sledování v 6, 12 nebo 24 měsících. Po podání obou dávek Certicanu bylo jak po 6, tak i 12 a 24 měsících, dosaženo lepších výsledků než po podání AZA. Incidence biopsií prokázané akutní rejekce, ≥ ISHLT stupeň 3A v 6. měsíci byla 27,8 % po dávce Certicanu 1,5 mg/den; 19,0 % po dávce 3,0 mg/den a 41,6 % ve skupině léčených AZA (p = 0,003 pro 1,5 mg ve srovnání s kontrolní skupinou a < 0,001 pro dávku 3,0 mg proti kontrole). Na základě výsledků intravaskulárního vyšetření koronárních arterií ultrazvukem získaných u podskupiny studované populace byly obě dávky Certicanu statisticky významně účinnější v prevenci vaskulopatie alograftu než AZA. Vaskulopatie alograftu je důležitý rizikový faktor dlouhodobé ztráty štěpu (byla definována jako zvýšení maximální tloušťky intimy o nejméně ≥ 0,5 mm od výchozí hodnoty odpovídající plátu). Zvýšení kreatininu v séru bylo častěji pozorováno mezi jedinci, kteří užívali Certican v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi, než u pacientů, kterým byl podáván AZA. Tyto výsledky ukazují, že Certican zvyšuje cyklosporinem indukovanou nefrotoxicitu. Studie A2411 byla randomizovaná, 12měsíční otevřená studie srovnávající Certican v kombinaci se sníženou dávkou mikroemulze cyklosporinu a kortikosteroidů s mykofenolát mofetilem (MMF) a standardní dávkou mikroemulze cyklosporinu a kortikosteroidů u pacientů po de novo transplantaci srdce. Úvodní dávka Certicanu byla 1,5 mg/den a byla upravena tak, aby udržovací cílové minimální koncentrace everolimu v krvi byly v rozmezí 3-8 ng/ml. Počáteční dávka MMF byla 1 500 mg 2x denně. Dávky cyklosporinu pro mikroemulzi byly upraveny s cílem dosáhnout následujících minimálních koncentrací (ng/ml): Tabulka 12 Cílové měsíční minimální koncentrace cyklosporinu Cílová koncentracecyklosporinu C0 měsíc 1 měsíc 2 měsíc 3-4 měsíc 5-6 měsíc 7-12 Certican skupina 200-350 150-250 100-200 75-150 50-100 MMF skupina 200-350 200-350 200-300 150-250 100-250 Skutečné naměřené koncentrace v krvi jsou uvedeny v tabulce 13. Tabulka 13 Studie A2411: Přehled statistiky koncentrací CsA v krvi* (mean ± SD) Certican skupina (N=91) MMF skupina (N=83) Návštěva C0 C0 4.den 154 ± 71n=79 155 ± 96n=74 1.měsíc 245 ± 99n=76 308 ± 96n=71 3.měsíc 199 ± 96n=70 256 ± 73n=70 6.měsíc 157 ± 61n=73 219 ± 83n=67 9.měsíc 133 ± 67n=72 187 ± 58n=64 12.měsíc 110 ± 50n=68 180 ± 55n=64 * minimální koncentrace (C0) v celé krvi Změny funkce ledvin jsou uvedeny v tabulce 14. Výsledný účinek je uveden v tabulce 15. Tabulka 14 Studie A2411: Změny clearance kreatininu během studie (pacienti s párovanými hodnotami) Stanovená clearance kreatininu (Cockroft-Gault)* ml/min Výchozí hodnota Mean (± SD) Hodnota v době podáníMean (± SD) Rozdíly mezi skupinami Mean (95% CI) 1. měsíc Certican (n=87) 73,8 (± 27.8) 68,5 (± 31.5) -7,3(-18,1; 3,4) MMF (n=78) 77,4 (± 32,6) 79,4 (± 36,0) 6. měsíc Certican (n=83) 74,4 (± 28,2) 65,4 (± 24,7) -5,0(-13,6; 2,9) MMF (n=72) 76,0 (± 31,8) 72,4 (± 26,4) 12. měsíc Certican (n=71) 74,8 (± 28,3) 68,7 (± 27,7) -1,8(-11,2; 7,5) MMF (n=71) 76,2 (± 32,1) 71,9 (± 30,0) * zahrnuje pacienty s oběma výchozími hodnotami a návštěvami Tabulka 15 Studie A2411: Účinnost – poměr příhod (výskyt u ITT populace) Parametr účinnosti Certican n=92 MMF n=84 Rozdíly v poměru příhodmean (95% CI) za 6 měsíců Biopsií potvrzená akutnírejekce≥ ISHLT stupeň 3A 18 (19,6 %) 23 (27,4 %) -7,8 (-20,3; 4,7) Souhrn selhání účinnosti* 26 (28,3 %) 31 (36,9 %) -8,6 (-22,5; 5,2) za 12 měsíců Biopsií potvrzená akutnírejekce≥ ISHLT stupeň 3A 21 (22,8 %) 25 (29,8 %) -6,9 (-19,9; 6,1) Souhrn selhání účinnosti* 30 (32,6 %) 35 (41,7 %) -9,1 (-23,3; 5.2) Úmrtí nebo ztráta štěpu/retransplantace 10 (10,9 %) 10 (11,9 %) - * Souhrn selhání účinnosti: jakákoli následná akutní rejekce ≥ stupeň 3A, akutní rejekce s hemodynamickým postižením, ztráta štěpu, úmrtí nebo ztráta dalšího sledování. Studie A2310 je multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze III srovnávající 2 větve, Certican v kombinaci se sníženou dávkou cyklosporinu proti standardní dávce mykofenolátu mofetil (MMF) v kombinaci s dávkou cyklosporinu za 24 měsíců. Použití indukční terapie bylo specifické dle jednotlivého centra (žádná indukce nebo basiliximab nebo thymoglobulin). Všichni pacienti obdrželi kortikosteroidy. Počáteční dávky ve skupinách s Certicanem byly 1,5 mg/den a 3 mg/den a byly upraveny tak, aby udržovací cílové minimální koncentrace everolimu v krvi byly v rozmezí 3-8 ng/ml a 6-12 ng/ml. MMF dávka byla 3 g/den. Dávky cyklosporinu pro mikroemulzi byly upraveny s cílem dosáhnout koncentrací (ng/ml) uvedených ve studii A2411. Koncentrace everolimu a cyklosporinu v krvi jsou uvedeny v tabulce 16. Nábor pacientů pro léčbu vyššími dávkami Certicanu byl předčasně ukončen z důvodů zvýšeného výskytu úmrtí zapříčených infekcí a kardiovaskulárními nemocemi vyskytujícími se během prvních 90 dní po první dávce. Tabulka 16 Studie A2310: Naměřené minimální koncentrace cyklosporinu (CsA) a everolimu v krvi (průměr ± SD) Návštěva Certican 1,5 mg/snížená dávka CsA(N=279) MMF 3,g/ std.dávkaCsA (N=268) everolimus (C0 ng/ml) cyklosporin (C0 ng/ml) cyklosporin (C0 ng/ml) Den 4 5,7 (4,6) 153 (103) 151 (101) Měsíc 1 5,2 (2,4) 247 (91) 269 (99) Měsíc 3 5,4 (2,6) 209 (86) 245 (90) Měsíc 6 5,7 (2,3) 151 (76) 202 (72) Měsíc 9 5,5 (2,2) 117 (77) 176 (64) Měsíc 12 5,4 (2,0) 102 (48) 167 (66) Čísla jsou průměry ± standardní odchylky naměřených hodnot s C0 = minimální koncentrací Výsledek po 12 měsících je uveden v tabulce 17. Tabulka 17 Studie A2310: Výskyt parametrů účinností (poměru příhod) během studie (ITT populace – analýza 12 měsíců) Parametry účinnosti Certican 1,5mg N=279 MMF N=271 n (%) n (%) Primární: Souhrn selhání účinnosti 99 (35,1) 91 (33,6) - Akutní rejekce související s HDC 11 (3,9) 7 (2,6) - Biopsií potvrzená akutní rejekce ≥ ISHLT stupeň 3A 63 (22,3) 67 (24,7) - Úmrtí 22 (7,8) 13 (4,8) - Ztráta štěpu/ retransplantace 4 (1,4) 5 (1,8) - Ztráta pro sledování 9 (3,2) 10 (3,7) Kompozitní parametr selhání účinnosti: epizoda biopsií prokázané akutní rejekce [BPAR] >= ISHLT stupeň 3A, Akutní rejekce (AR) s hemodynamickým postižením (HDC), ztráta štěpu, smrt          nebo          ztráta     pro     sledování. Vyšší úmrtnost v rameni s Certicanem oproti rameni s MMF byla především výsledkem zvýšeného výskytu úmrtí zapříčených infekcí vyskytující se během prvních 3 měsíců u pacientů užívajících Certican s thymoglobulinovou indukční terapií. Nerovnováha úmrtnosti v thymoglobulinové podskupině byla zaznamenána zvláště u pacientů hospitalizovaných před transplantací a pacientů s levostrannou mechanickou srdeční podporou (viz bod 4.4 ). V průběhu studie A2310 byly renální funkce vyhodnoceny podle glomerulární filtrace (GFR) vypočítané s použitím MDRD vzorce, hodnota GFR ve 12 měsíci byla nižší ve skupině s 1,5 mg everolimu a činila 5,5 ml/min/1,73 m 2 (97,5% CI -10,9, -0,2). Tento rozdíl byl především pozorován v centrech, kde průměrné koncentrace cyklosporinu byly v průběhu celého studijního období podobné u pacientů užívajících Certican a pacientů randomizovaných do kontrolní větve. Tento nález zdůrazňuje význam ke snížení koncentrace cyklosporinu, pokud je kombinován s everolimem, jak je uvedeno v tabulce 18 (viz také bod 4.2 ): Tabulka 18 Cílové měsíční minimální koncentrace cyklosporinu Cílové koncentracecyklosporinu C0 Mo1 Mo2 Mo3-4 Mo5-6 Mo7-12 Certican skupina 200-350 150-250 100-200 75-150 50-100 MMF skupina 200-350 200-350 200-300 150-250 100-250 Dále, rozdíl byl způsoben především rozdílem vzniklým během 1. měsíce po transplantaci, kdy jsou pacienti ještě v nestabilní hemodynamické situaci, která může zkreslovat analýzy renálních funkcí. Poté pokles průměrné GRF (glomerulární filtrace) od měsíce 1 do měsíce 12 byl podstatně menší ve skupině s everolimem než v kontrolní skupině (-6,4 vs -13,7 ml/min, p=0,002). Proteinurie vyjádřená naměřenými hladinami kreatininu (proteinu v moči) ve vzorku moči vykazovala u pacientů užívajících Certican zvýšení hodnot. Sub-nefrotické hodnoty byly zaznamenány u 22 % pacientů užívajících Certican ve srovnání s pacienty užívajícími MMF (8,6 %). Byly také hlášeny nefrotické hodnoty (0,8 %), což představuje 2 pacienty v každé léčené skupině (viz bod (4,4). Nežádoucí reakce pro pacienty užívající everolimus 1,5 mg ve studii A2310 jsou v souladu s nežádoucími reakcemi uvedenými v tabulce 4. Nižší výskyt virových infekcí byl hlášen u pacientů užívajících Certican a vyplývá především z nižších četností hlášení pro CMV infekce ve srovnání s MMF (7,2 % vs 19,4 %). Transplantace jater Ve třetí fázi studie (H2304) u dospělých pacientů po transplantaci jater byla podávána redukovaná dávka takrolimu a Certican 1,0 mg dvakrát denně pacientům s první dávkou Certicanu podanou 4 týdny po transplantaci a byla sledována oproti standardní dávce takrolimu. Ve větvi Certican + redukovaná dávka takrolimu byla dávka Certicanu byla upravena tak, aby bylo dosaženo cílové koncentrace everolimu v krvi mezi 3-8 ng/ml. Ve větvi Certican + redukovaná dávka takrolimu byly dávky takrolimu následně upraveny tak, aby bylo dosaženo cílových koncentrací mezi 3-8 ng/ml během 12 měsíců. Pouze 2,6 % účastníků studie H2304 bylo tmavé rasy, proto tato studie poskytuje pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti u této populace (viz bod 4.2 ). Ve 12 měsíční analýze byla celková incidence souborného koncového parametru (tBPAR, ztráta štěpu nebo smrt) nižší ve větvi Certican + redukovaná dávka takrolimu (6,7 %) v porovnání s kontrolní skupinou s takrolimem (9,7 %) a po 24 měsících byly pozorovány obdobné výsledky (viz tabulka 19). Výsledky jednotlivých složek souborného koncového parametru jsou uvedeny v tabulce 20. Tabulka 19 Studie H2304: Srovnání léčebných skupin podle Kaplanova-Meierova (KM) poměru incidence primárních parametrů účinnosti (ITT populace – 12 a 24měsíční analýza) Statistika EVR+redukovaný TAC                      n=245 Kontrolní TACn=243 12 měsíců 24 měsíců 12 měsíců 24 měsíců Počet souborného selhání účinnosti (tBPAR,ztráta štěpu nebo úmrtí) od randomizace do 24/12 měsíců 16 24 23 29 KM odhad poměru incidence souborného selhání účinnosti (tBPAR*, ztráta štěpu nebo úmrtí) ve 24./12. měsíci 6,7 % 10,3 % 9,7 % 12,5 % Statistika EVR+redukovaný TAC n=245 Kontrolní TAC n=243 Rozdíl v KM odhadech (vs. kontrola) -3,0 % 2,2 % 97,5% interval spolehlivosti (CI) pro rozdíl (-8,7 %,2,6 %) (-8,8 %,4,4 %) P-hodnota Z-test (EVR+redukovaný TAC - kontrola = 0)(No difference test) 0,230 0,452 P-hodnota* Z-test (EVR+redukovaný TAC - kontrola ≥0,12)(Non-inferiority test) <0,001 <0,001 tBPAR = léčená biopsií prokázaná akutní rejekce Tabulka 20 Studie H2304: Srovnání léčebných skupin podle poměru incidence sekundárních parametrů účinnosti (ITT populace – 12 a 24měsíční analýza) Parametryúčinnosti EVR/redukovanýTACn=245 n (%) Kontrolní TACn=243 n (%) Rozdíl rizika(95% CI) P-hodnota* Ztráta štěpu 12 měsíců 6 (2,4) 3 (1,2) 1,2 (-7,8; 10,2) 0,5038 24 měsíců 9 (3,9) 7 (3,2) 0,8% (-3,2; 4,7) 0,661 Úmrtí 12 měsíců 9 (3,7) 6 (2,5) 1,2 (-7,8; 10,1) 0,6015 24 měsíců 12 (5,2) 10 (4,4) 0,8% (-3,7; 5,2) 0,701 BPAR 1 12 měsíců 10 (4,1) 26 (10,7) -6,6 (-11,2; -2,0) 0,0052 24 měsíců 14 (6,1) 30 (13,3) -7,2% (-13,5, -0,9) 0,010 tBPAR 2 12 měsíců 7 (2,9) 17 (7,0) -4,1 (-8,0; -0,3) 0,0345 24 měsíců 11 (4,8) 18 (7,7) -2,9 % (-7,9; 2,2) 0,203 1 BPAR = biopsií prokázaná akutní rejekce 2 tBPAR = léčená biopsií prokázaná akutní rejekce Všechny P-hodnoty jsou pro dvoustranný test a byly porovnávány s 0,05 hladinou významnosti. Srovnání léčebných skupin podle změn v eGFR (MDRD4) [ml/min/1,73 m 2 ] od randomizace (den 30) do 12. a 24. měsíce prokázalo lepší renální funkce ve větvi Certican + redukovaná dávka takrolimu (viz tabulka 21). Tabulka 21 Studie H2304: Srovnání léčebných skupin podle eGFR (MDRD 4) ve 12. měsíci (ITT populace – 12 a 24měsíční analýza) Rozdíl vs kontrola Léčba n LS průměr(SE) LSMprůměr(SE) 97,5% CI P-hodnota (1) P-hodnota (2) EVR+redukovanýTAC 12 měsíců 244 -2,23 (1,54) 8,50 (2,12) (3,74; 13,27) <0,001 <0,001 24 měsíců 245 -7,94 (1,53) 6,66 (2,12) (1,9; 11,42) <0,0001 0,0018 Kontrolní TAC 12 měsíců 243 -10,73 (1,54) 24 měsíců 243 -14,60 (1,54) Průměry nejmenších čtverců (LS), 97,5% interval spolehlivosti (CI) a p-hodnoty pocházejí z ANCOVA modelu obsahujícího léčbu a HCV stav jako faktory a výchozí hodnotu eGFR jako kovariát. P-hodnota(1): test non-inferiority s hranicí NI = -6 ml/min/1,73m 2 (jednostranná 0,0125 hladina). P-hodnota(2): test superiority (dvoustranné 0,025 hladiny). 24měsíční multicentrická otevřená randomizovaná kontrolovaná studie (H2307) byla provedena u dospělých příjemců transplantovaných jater od žijících dárců (LDLT) s everolimem v kombinaci se sníženým takrolimem (EVR+rTAC) ve srovnání s takrolimem se standardní expozicí (sTAC) k prokázání srovnatelné účinnosti měřené kompozitním selháním účinnosti (tBPAR, ztráta štěpu nebo úmrtí) a alespoň srovnatelné eGFR. Doporučená koncentrace v plné krvi před ranní dávkou (C-0h) při minimální expozici (3 až 8 ng/ml) pro rameno EVR+rTAC byla během studie zachována. Pro rameno sTAC bylo zvoleno cílové rozmezí takrolimu 3 až 5 ng/ml v kombinaci s everolimem. Tento přístup byl podpořen 12měsíčními údaji ze studie H2304. V této studii byla většina pacientů (n = 223, 78,5 %) asijského původu. 284 pacientů bylo randomizováno do skupiny EVR+rTAC (n = 142) nebo sTAC (n = 142). KM odhady incidence primárních kompozitních případů selhání účinnosti (tBPAR, ztráta štěpu nebo úmrtí) ve 12. a 24. měsíci byly pro kontrolní ramena EVR+rTAC a sTAC srovnatelné. eGFR se zlepšila ve 12. měsíci a konzistentně se udržela až do 24. měsíce. Nežádoucí účinky ve skupině EVR+rTAC ve studii H2307 jsou v souladu s bezpečnostními výsledky z pivotních studií uvedených v bodě „Nežádoucí účinky“. Pediatrická populace U pediatrických pacientů po transplantaci ledvin a jater by se Certican neměl užívat. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Certican u pediatrických pacientů po transplantaci srdce (viz bod 4.2 ). Certican byl zkoumán u pediatrických příjemců alogenního transplantátu ledvin (1-18 let; n=106) v 12měsíční studii s 24měsíčním dalším sledováním. Tato multicentrická randomizovaná otevřená studie se dvěma paralelními skupinami (1:1) hodnotila používání Certicanu v kombinaci se sníženou dávkou takrolimu a vysazením kortikosteroidů 6 měsíců po transplantaci ve srovnání s mykofenolát mofetilem se standardní dávkou takrolimu. Po 12 měsících byla účinnost Certicanu se sníženou dávkou takrolimu a vysazením kortikosteroidů srovnatelná s mykofenolát mofetilem se standardní dávkou takrolimu [9,6 % (5/52) vs. 5,6 % (3/54)] pro cílový ukazatel primárního složeného selhání účinnosti BPAR, ztráty štěpu a úmrtí. Všechny příhody, ke kterým došlo, byly BPAR, nedošlo k úmrtí ani ztrátě štěpu. Po 36 měsících sledování byl primární cílový ukazatel CEF podobný v obou léčebných skupinách, zatímco léčený BPAR se vyskytl u pěti pacientů v každé skupině. Ztráta štěpu byla hlášena u jednoho pacienta (2,1 %) ve skupině užívající Certican se sníženým obsahem takrolimu oproti dvěma pacientům (3,8 %) ve skupině užívající mykofenolát mofetil se standardním takrolimem. Během studie nebyla hlášena žádná úmrtí. Extrapolace údajů dospělých pacientů užívajících Certican po transplantaci ledvin na data z pediatrických studií a literatury ukázala, že primární kompozitní parametr účinnosti byl nižší než u dospělých. Renální funkce stanovená pomocí odhadované glomerulární filtrace (eGFR) byla mezi oběma studovanými skupinami srovnatelná. Celkem 35 % (18/52) pacientů ze skupiny Certicanu vs. 17 % (9/54) pacientů z kontrolní skupiny bylo vyřazeno ze studie z důvodu výskytu nežádoucích účinků/infekcí. Většina nežádoucích účinků/infekcí vedoucích k předčasnému ukončení užívání studijní medikace byly ojedinělé příhody, které nebyly pozorovány u více než jednoho pacienta. Ve skupině Certicanu se sníženou dávkou takrolimu byli nahlášeni dva pacienti s post-transplantační lymfoproliferativní poruchou (PTLD = post-transplant lymphoproliferative disease) a jeden pacient s hepatocelulárním karcinomem. Certican v kombinaci se sníženou dávkou takrolimu nebo cyklosporinem byl u pediatrických příjemců transplantátu jater (1 měsíc – 18 let; n=56), kteří dostali buď jaterní štěp v plné velikosti nebo technicky modifikovaný jaterní štěp od zemřelého či živého dárce, hodnocen v 24měsíční multicentrické jednoramenné studii. Selhání účinnosti bylo definováno jako kombinovaný cílový parametr skládající se z následujících složek: tBPAR, ztráta štěpu nebo úmrtí po 12 měsících. Z celkového počtu 56 pacientů, 2 pacienti dosáhli primárního kombinovaného selhání účinnosti nebo některé z jeho složek. Za dobu 24 měsíců nebyly zaznamenány žádné případy ztráty štěpu nebo úmrtí pacienta. Zlepšení renální funkce, měřené jako, zvýšení eGFR od randomizace do 12 měsíců bylo (6,3 ml/min/1,73 m 2 Zlepšení renální funkce bylo také pozorováno po 24 měsících, kde zvýšení průměrné eGFR od základní hladiny dosáhlo hodnoty 4,5 ml/min/1,73 m 2 . U pediatrických pacientů po transplantaci jater nebyl pozorován žádný negativní vliv na růst nebo pohlavní zrání. Nicméně z analýzy bezpečnosti u pediatrických pacientů po transplantaci jater v porovnání s dospělými a publikovanou literaturou byla identifikována 3 hlavní bezpečnostní rizika. Byl zde vyšší poměr předčasného ukončení užívání studijní medikace, výskytu závažných infekcí, vedoucích k hospitalizaci a PTLD. Poměr výskytu PTLD ve skupině 2 - <18 let, a zejména u EBV negativních dětí mladších 2 let, byl vyšší v porovnání s dospělými a publikovanou literaturou. Na základě údajů o bezpečnosti poměr rizika a přínosu nepodporuje doporučení k užívání.