Certican 0,25 mg tablety

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory cieľovej cicavčej kinázy rapamycínu (mTOR), ATC kód: L04AH02. Mechanizmus účinku Everolimus, inhibítor signálu proliferácie, bráni rejekcii aloštepu v modeloch alotransplantácie u hlodavcov a nie ľudských primátov.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Jeho imunosupresívny účinok sa zakladá na inhibícii proliferácie a tým klonovej expanzie T buniek aktivovaných antigénom, ktorú stimulujú interleukíny špecifické pre T bunky, napr. interleukín-2 a interleukín-15. Everolimus inhibuje vnútrobunkovú signálnu dráhu, ktorú spúšťa naviazanie sa týchto rastových faktorov T buniek na ich príslušné receptory, a ktorá normálne vedie k proliferácii buniek. Blokovanie tohto signálu everolimom má za následok zastavenie bunkového cyklu v štádiu buniek G1. Na molekulovej úrovni everolimus tvorí komplex s cytoplazmovým proteínom FKBP-12. V prítomnosti everolimu je inhibovaná fosforylácia kinázy p70 S6, stimulovaná rastovými faktormi. Pretože fosforyláciu kinázy p70 S6 kontroluje FRAP (označovaný tiež m-TOR), toto zistenie naznačuje, že komplex everolimus-FKBP-12 sa viaže na FRAP a tak zasahuje do jeho funkcie. FRAP je kľúčový regulačný proteín, ktorý ovláda metabolizmus, rast a proliferáciu buniek; zablokovanie funkcie FRAP tak vysvetľuje zastavenie bunkového cyklu vyvolané everolimom. Everolimus má teda iný mechanizmus účinku ako cyklosporín. V predklinických modeloch alotransplantácie bola kombinácia everolimu a cyklosporínu účinnejšia ako každá látka samotná. Účinok everolimu sa neobmedzuje na T bunky. Inhibuje proliferáciu hematopoetických ako aj nehematopoetických buniek stimulovanú rastovými faktormi vo všeobecnosti, napr. buniek hladkého svalstva ciev. Proliferácia buniek hladkého svalstva ciev stimulovaná rastovými faktormi, ktorú spúšťa poškodenie endotelových buniek a ktorá vedie k tvorbe neointimy, zohráva kľúčovú úlohu v patogenéze chronickej rejekcie. Predklinické štúdie everolimu ukázali inhibíciu tvorby neointimy v alotransplantačnom modeli aorty potkana. Klinická účinnosť a bezpečnosť Transplantácia obličky Pevné dávky Certicanu 1,5 mg/deň a 3 mg/deň v kombinácii so štandardnými dávkami cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidov sa sledovali v dvoch klinických skúšaniach fázy III pri de novo transplantácii obličky u dospelých pacientov (B201 a B251). Ako komparátor sa použil mykofenolátmofetilu (MMF) v dávke 1 g dvakrát denne. Spoločné primárne súhrnné koncové ukazovatele boli zlyhanie účinnosti (akútna rejekcia potvrdená biopsiou, strata štepu, smrť alebo nemožnosť ďalšieho sledovania) po 6 mesiacoch, a strata štepu, smrť alebo nemožnosť ďalšieho sledovania po 12 mesiacoch. Certican v týchto klinických skúšaniach nebol celkovo horší ako MMF. V klinickom skúšaní B201 bola po 6 mesiacoch incidencia akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou v skupine Certicanu 1,5 mg/deň 21,6 %, Certicanu 3 mg/deň 18,2 % a MMF 23,5 %. V klinickom skúšaní B251 bola incidencia v skupine Certicanu 1,5 mg/deň 17,1 %, Certicanu 3 mg/deň 20,1 % a MMF 23,5 %. Znížená funkcia aloštepu a zvýšenie kreatinínu v sére sa pozorovali častejšie u jedincov, ktorí užívali Certican v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu v mikroemulzii, ako u pacientov užívajúcich MMF. Tento účinok naznačuje, že Certican zvyšuje nefrotoxicitu cyklosporínu. Analýza farmakodynamiky vzhľadom na koncentráciu liečiva a ukázala, že funkcia obličiek sa nezhoršila pri zníženej expozícii cyklosporínu, zatiaľ čo účinnosť sa zachovala, pokiaľ sa minimálna koncentrácia everolimu v krvi udržala nad 3 ng/ml. Tento predpoklad sa následne potvrdil v dvoch ďalších štúdiách fazy III (A2306 a A2307, s 237 a 256 zaradenými pacientmi), ktoré hodnotili účinnosť a bezpečnosť Certicanu 1,5 mg a 3 mg denne (začiatočné dávkovanie, neskôr dávkovanie založené na cieľovej minimálnej koncentrácii ≥3 ng/ml) v kombinácii so zníženou expozíciou cyklosporínu. V oboch štúdiách sa zachovala funkcia obličiek bez ohrozenia účinnosti. V týchto štúdiách však nebola na porovnanie skupina bez Certicanu. Ukončilo sa A2309, multicentrické randomizované otvorené kontrolované klinické skúšanie fázy III, v ktorom 833 de novo príjemcov obličkového transplantátu bolo randomizovaných na jeden z dvoch režimov Certicanu, ktoré sa líšili dávkovaním a ktoré sa kombinovali so zníženou dávkou cyklosporínu alebo so štandardným režimom mykofenolátu sodného (MPA) + cyklosporínu pri liečbe trvajúcej 12 mesiacov. Všetci pacienti dostali úvodnú liečbu basiliximabom pred transplantáciou a na 4. deň po transplantácii. Steroidy sa podávali po transplantácii podľa potreby. Začiatočné dávkovanie v dvoch skupinách Certicanu bolo 1,5 mg/deň a 3 mg/deň, podávané v dvoch rozdelených dávkach, následne upravené od 5. dňa na udržanie cieľových minimálnych koncentrácií everolimu v krvi 3-8 ng/ml a 6-12 ng/ml. Dávkovanie mykofenolátu sodného bolo 1,44 g/deň. Dávkovanie cyklosporínu sa upravilo na udržanie cieľových rozmedzí minimálnych koncentrácií v krvi, uvedených v Tabuľke 6. Skutočne stanovené hodnoty koncentrácií everolimu a cyklosporínu v krvi (C0 a C2) sú uvedené v Tabuľke 7. Hoci režim Certicanu s vyšším dávkovaním bol rovnako účinný ako režim s nižším dávkovaním, celková bezpečnosť bola horšia, preto sa režim vyššieho dávkovania neodporúča. Odporúča sa režim s nižším dávkovaním Certicanu (pozri časť 4.2 ). Tabuľka 6 Štúdia A2309: Cieľové rozmedzia minimálnej koncentrácie cyklosporínu v krvi Cieľová C0 (ng/ml) cyklosporínu 1. mes 2.-3. mes 4.-5. mes 6.-12. mes Skupiny Certicanu 100-200 75-150 50-100 25-50 Skupina MPA 200-300 100-250 100-250 100-250 Tabuľka 7 Štúdia A2309: Stanovené minimálne koncentrácie cyklosporínu a everolimu v krvi Minimálne koncentrácie (ng/ml) Skupiny Certicanu (nízka dávka cyklosporínu) MPA (štandardná dávka cyklosporínu) Certican 1,5 mg Certican 3,0 mg Myfortic 1,44 g Cyklosporín C0 C2 C0 C2 C0 C2 7. deň 195 ± 106 847 ± 412 192 ± 104 718 ± 319 239 ± 130 934 ± 438 1. mesiac 173 ± 84 770 ± 364 177 ± 99 762 ±378 250 ± 119 992 ± 482 3. mesiac 122 ± 53 580 ± 322 123 ± 75 548 ± 272 182 ± 65 821 ± 273 6. mesiac 88 ± 55 408 ± 226 80 ± 40 426 ± 225 163 ± 103 751 ± 269 9. mesiac 55± 24 319 ± 172 51 ± 30 296 ± 183 149 ± 69 648 ± 265 12. mesiac 55 ± 38 291 ± 155 49 ± 27 281 ± 198 137 ± 55 587± 241 Everolimus (Cieľová C0 3-8) (Cieľová C0 6-12) 7. deň 4,5 ± 2,3 8,3 ± 4,8 - 1. mesiac 5,3 ± 2,2 8,6 ± 3,9 - 3. mesiac 6,0 ± 2,7 8,8 ± 3,6 - 6. mesiac 5,3 ± 1,9 8,0 ± 3,1 - 9. mesiac 5,3 ± 1,9 7,7 ± 2,6 - 12. mesiac 5,3 ± 2,3 7,9 ± 3,5 - Čísla sú priemer ± SD stanovených hodnôt pre C0 = minimálna koncentrácia, C2 = hodnota 2 hodiny po podaní. Primárny parameter účinnosti bola súhrnná premenná zlyhania (akútna rejekcia potvrdená biopsiou, strata štepu, smrť alebo nedostupnosť pre ďalšie sledovanie). Výsledky sú uvedené v Tabuľke 8. Tabuľka 8 Štúdia A2309: Súhrnné a jednotlivé parametre účinnosti v 6. a 12. mesiaci (incidencia v populácii ITT) Certican 1,5 mg N=277% (n) Certican 3,0 mg N=279% (n) MPA 1,44 g N=277% (n) 6. mes 12. mes 6. mes 12. mes 6. mes 12. mes Súhrnný parameter(1 o kritérium) 19,1 (53) 25,3 (70) 16,8 (47) 21,5 (60) 18,8 (52) 24,2 (67) Rozdiel % (Certican - MPA)95 % IS 0,4 %(-6,2;6,9) 1,1 %(-6,1;8,3) -1,9 %(-8,3;4,4) -2,7 %(-9,7; 4,3) -- -- Jednotlivé parametre(2 o kritériá) Liečená BPAR 10,8 (30) 16,2 (45) 10,0 (28) 13,3 (37) 13,7 (38) 17,0 (47) Strata štepu 4,0 (11) 4,3 (12) 3,9 (11) 4,7 (13) 2,9 (8) 3,2 (9) Smrť 2,2 (6) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9) 1,1 (3) 2,2 (6) Nedostupnosť pre ďalšiesledovanie 3,6 (10) 4,3 (12) 2,5 (7) 2,5 (7) 1,8 (5) 3,2 (9) Kombinované parametre(2 o kritériá) Strata štepu / Smrť 5,8 (16) 6,5 (18) 5,7 (16) 7,5 (21) 4,0 (11) 5,4 (15) Strata štepu / Smrť / Nedostupnosťpre ďalšie sledovanie 9,4 (26) 10,8 (30) 8,2 (23) 10,0 (28) 5,8 (16) 8,7 (24) mes = mesiac, 1 0 = primárny, 2 0 = sekundárny, IS = interval spoľahlivosti, hranica noninferiority bola 10 % Súhrnný parameter: akútna rejekcia potvrdená biopsiou (BPAR), strata štepu, smrť alebo nedostupnosť pre ďalšie sledovanie Zmeny funkcie obličiek, ako ukázala rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) vyrátaná pomocou vzorca MDRD, sú uvedené v Tabuľke 9. Proteinúria sa hodnotila pri plánovaných návštevách pomocou kvapkovej analýzy bielkoviny v moči/kreatinínu (pozri Tabuľku 10). Účinok koncentrácie sa preukázal ako súvislosť medzi hladinami proteinúrie a minimálnymi koncentráciami everolimu, najmä pri hodnotách Cmin vyšších 8 ng/ml. Nežiaduce udalosti hlásené častejšie pri odporúčanom režime (nižšieho dávkovania) Certicanu ako v kontrolnej skupine MPA boli zahrnuté v tabuľke 4. Nižšia frekvencia vírusových infekcií sa zaznamenala u pacientov liečených Certicanom, čo bolo hlavne dôsledkom nižších počtov hlásených infekcií CMV (0,7 % oproti 5,95 %) a infekcií vírusom BK (1,5 % oproti 4,8 %). Tabuľka 9 Štúdia A2309: Funkcia obličiek (GFR vyrátaná pomocou MDRD) v 12. mesiaci (populácia ITT) Certican 1,5 mg N=277 Certican 3,0 mg N=279 MPA 1,44 g N=277 Priemerná GFR v 12. mesiaci(ml/min/1,73 m 2 ) 54,6 51,3 52,2 Rozdiel priemeru (everolimus - MPA) 95 % IS 2,37(-1,7; 6,4) -0,89(-5,0; 3,2) -- Pripočítanie chýbajúcich hodnôt GFR v 12. mesiaci: strata štepu = 0; smrť alebo nedostupnosť pre ďalšie sledovanie funkcie obličiek = LOCF1 (metóda posunutia posledného pozorovania 1: koniec liečby (do 12. mesiaca)). MDRD: úprava diéty pri chorobe obličiek Tabuľka 10 Štúdia A2309: Pomer bielkoviny v moči ku kreatinínu Kategória proteinúrie (mg/mmol) Liečba normál%(n) (<3,39) mierna %(n) (3,39-<33,9) subnefrotická%(n) (33,9-<339) nefrotická%(n) (>339) 12. mesiac (TED) Certican 1,5 mg 0,4 (1) 64,2 (174) 32,5 (88) 3,0 (8) Certican 3 mg 0,7 (2) 59,2 (164) 33,9 (94) 5,8 (16) MPA 1,44 g 1,8 (5) 73,1 (198) 20,7 (56) 4,1 (11) 1 mg/mmol = 8,84 mg/g TED: Parameter liečby (hodnota v 12. mesiaci alebo posunuté posledné pozorovanie) V 24-mesačnom, randomizovanom, multicentrickom, otvorenom, klinickom skúšaní s dvomi ramenami (A2433) bolo zaradených 2 037 dospelých príjemcov transplantátu s nízkym imunologickým rizikom do 24 hodín po transplantácii obličky, ktorí dostali buď everolimus a zníženú dávku CNI (EVR+rCNI) alebo MPA a štandardnú expozíciu CNI (MPA+sCNI).V skupine s EVR+rCNI bola začiatočná dávka everolimu 3 mg/deň podávaná ako 1,5 mg dvakrát denne (pri podávaní s takrolimom) alebo 1,5 mg/deň podávaná ako 0,75 mg dvakrát denne (pri podávaní s cyklosporínom). Miery incidencie pre všetky koncové ukazovatele účinnosti v 12. a 24. mesiaci sú zhrnuté v Tabuľke 11. Zistenia týkajúce sa bezpečnosti sú v súlade so známymi bezpečnostnými profilmi everolimu, MPA, cyklosporínu a takrolimu. Výskyt vírusových infekcií ako napr. infekcie CMV a BK vírusom bol 28 (2,8 %) a 59 (5,8 %) v uvedenom poradí v skupine EVR+rCNI a 137 (13,5 %) a 104 (10,3 %) v uvedenom poradí v skupine MPA+sCNI. Tabuľka 11 Štúdia A2433: Porovnanie skupín liečby podľa miery incidencie súhrnných koncových ukazovateľov (úplný analyzovaný súbor) Ukazovatele účinnosti EVR+ rCNI N =1022 MPA+ sCNI N =1015 Rozdiel (95 % IS) p-hod- nota EVR+ rCNIN = 1022 MPA+ sCNI N =1015 Rozdiel (95 % IS) p- hod- nota 12. mesiac 24. mesiac eGFR <50ml/min/ 489(47,9) 456(44,9) 3.0(-1,4; 7,3) 0,187 489(47,9) 443(43,7) 4,2(-0,3; 8,7) 0,067 1,73m 2 alebotBPAR # tBPAR, 146 131 1,4 0,353 169 147 0,8 0,782 strata štepu (14,4) (13,0) (−1,6; (18,0) (17,3) (−4,6, 6,1) alebo smrť 4,4) tBPAR 107 91 1.6 0,243 118 98 0,7 0,794 (10,8) (9,2) (−1,1; (12,8) (12,1) (−4,4; 5,8) 4,2) Strata štepu 33 28 0.5 0,542 37 32 0,5 0,572 (3,3) (2,8) (−1.0,2.0) (3,7) (3,2) (−1,1; 2,1) Smrť 20 28 -0.8 0,234 32 36 −0,5 0,634 (2,0) (2,8) (−2,2,0,5) (3,7) (4,2) (−2,7; 1,6) Strata štepu alebo smrť 51(5) 54(5,4) -0,3(-2,3;1,6) 0,732 67(7,1) 65(7,1) 0,0(-2,5; 2,6) 0,970 eGFR <50ml/min/ 1,73m 2 # 456(44,6) 424(41,8) 2,9(-1,5; 7,2) 0,201 474(46,4) 423(41,6) 4,7( 0,2; 9,2) 0,040 95 % interval spoľahlivosti a p-hodnota na otestovanie žiadneho rozdielu ([EVR+rCNI] – [MPA+sCNI] = 0); koncový ukazovateľ s označením # sa porovnal s nespracovanými údajmi miery incidencie, ďalšie koncové ukazovatele sa porovnali podľa Kaplan-Meierovej miery incidencie. tBPAR: liečená, biopsiou potvrdená akútna rejekcia; IS: interval spoľahlivosti; eGFR odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie; EVR: everolimus; MPA: kyselina mykofenolová; rCNI: znížená expozícia inhibítorom kalcineurínu; sCNI: štandardná expozícia inhibítorom kalcineurínu Transplantácia srdca V klinickom skúšaní fázy III pri transplantácii srdca (B253) sa sledoval Certican 1,5 mg/deň aj 3 mg/deň v kombinácii so štandardnými dávkami cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidov v porovnaní s azatioprínom (AZA) 1-3 mg/kg/deň. Primárny koncový ukazovateľ bol súhrn incidencie akútnej rejekcie ≥ISHLT stupňa 3A, akútnej rejekcie spojenej s hemodynamickým zhoršením, straty štepu, smrti pacienta alebo nemožnosti ďalšieho sledovania po 6, 12 a 24 mesiacoch. Obidve dávky Certicanu boli lepšie ako AZA po 6, 12 a 24 mesiacoch. Incidencia akútnej rejekcie ≥ISHLT stupňa 3A potvrdenej biopsiou po 6 mesiacoch bola 27,8 % v skupine 1,5 mg/deň, 19 % v skupine 3 mg/deň a 41,6 % v skupine AZA (p = 0,003 pri 1,5 mg oproti kontrole, <0,001 pri 3 mg oproti kontrole). Podľa údajov z ultrazvukového intravaskulárneho vyšetrenia koronárnej artérie, získaných v podskupine populácie v klinickom skúšaní, boli obidve dávky Certicanu štatisticky významne účinnejšie ako AZA v prevencii vaskulopatie aloštepu (definované ako zvýšenie maximálnej hrúbky intimy ≥0,5 mm oproti východiskovej hodnote v najmenej jednej zodpovedajúcej vrstve automatizovanej spätnej sekvencie), čo je dôležitý rizikový faktor pre dlhodobú stratu štepu. Zvýšenie kreatinínu v sére sa pozorovalo častejšie u jedincov, ktorí užívali Certican v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu v mikroemulzii, ako u pacientov užívajúcich AZA. Tieto výsledky ukázali, že Certican zvyšuje nefrotoxicitu vyvolanú cyklosporínom. Klinické skúšanie A2411 bola randomizovaná, otvorená štúdia trvajúca 12 mesiacov, v ktorej sa porovnával Certican v kombinácii so zníženými dávkami cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidmi s mykofenolátmofetilom (MMF) a štandardnými dávkami cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidov u pacientov po de novo transplantácii srdca. Liečba Certicanom sa začala dávkou 1,5 mg/deň a dávka sa upravovala, aby sa cieľové minimálne koncentrácie everolimu v krvi udržali na 3-8 ng/ml. Podávanie MMF sa začalo dávkou 1 500 mg dvakrát denne. Dávky cyklosporínu v mikroemulzii sa upravovali, aby sa dosiahli nasledujúce minimálne koncentrácie (ng/ml): Tabuľka 12 Cieľové minimálne koncentrácie cyklosporínu podľa mesiaca Cieľová C0 cyklosporínu 1. mesiac 2. mesiac 3.-4.mesiac 5.-6.mesiac 7.-12.mesiac Skupina Certicanu 200-350 150-250 100-200 75-150 50-100 Skupina MMF 200-350 200-350 200-300 150-250 100-250 Skutočné koncentrácie stanovené v krvi sú uvedené v Tabuľke 13. Tabuľka 13 Štúdia A2411: Súhrnná štatistika koncentrácií CsA v krvi* (priemerná hodnota ± SD) Skupina Certicanu (N=91) Skupina MMF (N=83) Návšteva C0 C0 4. deň 154 ± 71 n=79 155 ± 96 n=74 1. mesiac 245 ± 99 n=76 308 ± 96 n=71 3. mesiac 199 ± 96 n=70 256 ± 73 n=70 6. mesiac 157 ± 61 n=73 219 ± 83 n=67 9. mesiac 133 ± 67 n=72 187 ± 58 n=64 12. mesiac 110 ± 50n=68 180 ± 55n=64 *: minimálne koncentrácie v plnej krvi (C0) Zmeny funkcie obličiek sú uvedené v Tabuľke 14. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 15. Tabuľka 14 Štúdia A2411: Zmeny klírensu kreatinínu počas klinického skúšania (pacienti so spárovanými hodnotami) Odhadovaný klírens kreatinínu (podľa Cockcrofta-Gaulta)* ml/min Východiskováhodnota Hodnota v časePriemerná Rozdiel medziskupinami Priemerná hodnota (± SD) hodnota (± SD) Priemerná hodnota (95 % IS) 1. mesiac Certican (n=87) 73,8 (± 27,8) 68,5 (± 31,5) -7,3(-18,1, 3,4) MMF (n=78) 77,4 (± 32,6) 79,4 (± 36,0) 6. mesiac Certican (n=83) 74,4 (± 28,2) 65,4 (± 24,7) -5,0(-13,6, 2,9) MMF (n=72) 76,0 (± 31,8) 72,4 (± 26,4) 12. mesiac Certican (n=71) 74,8 (± 28,3) 68,7 (± 27,7) -1,8(-11,2, 7,5) MMF (n=71) 76,2 (± 32,1) 71,9 (± 30,0) * zahŕňa pacientov s východiskovými hodnotami aj hodnotami v čase návštevy Tabuľka 15 Štúdia A2411: Výskyt udalostí súvisiacich s účinnosťou (incidencia v populácii ITT) Parameter účinnosti Certican n=92 MMF n=84 Rozdiel vo výskyte udalostíPriemerná hodnota (95 % IS) Po 6 mesiacoch Akútna rejekcia potvrdenábiopsiou ≥ ISHLT stupňa 3A 18 (19,6 %) 23 (27,4 %) -7,8 (-20,3; 4,7) Súhrnné zlyhanie účinnosti* 26 (28,3 %) 31 (36,9 %) -8,6 (-22,5; 5,2) Po 12 mesiacoch Akútna rejekcia potvrdenábiopsiou ≥ ISHLT stupňa 3A 21 (22,8 %) 25 (29,8 %) -6,9 (-19,9; 6,1) Súhrnné zlyhanie účinnosti* 30 (32,6 %) 35 (41,7 %) -9,1 (-23,3; 5,2) Smrť alebo strata štepu/opakovaná transplantácia 10 (10,9 %) 10 (11,9 %) - * Súhrnné zlyhanie účinnosti: niektorá z nasledujúcich udalostí – akútna rejekcia ≥ stupeň 3A, akútna rejekcia s ohrozením hemodynamiky, strata štepu, smrť alebo nedostupnosť pre ďalšie sledovanie. Klinické skúšanie A2310 bola multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia fázy III porovnávajúca dva liečebné režimy Certican/znížená dávka cyklosporínu oproti štandardnému režimu mykofenolát mofetil (MMF)/cyklosporín po dobu 24 mesiacov. Použitie indukčnej liečby bolo špecifické podľa centra (bez indukcie alebo basiliximab alebo tymoglobulín). Všetci pacienti užívali kortikosteroidy. Počiatočné dávky v skupinách s Certicanom boli 1,5 a 3 mg/deň a boli upravené podľa cieľových minimálnych koncentrácií everolimu v krvi (3-8 ng/ml resp. 6-12 ng/ml). Dávka mykofenolát mofetilu bola 3 g/deň. Cyklosporín bol podávaný tak, aby sa dosiahli rovnaké minimálne koncentrácie v krvi ako v štúdii A2411. Koncentrácie everolimu a cyklosporínu v krvi sú uvedené v tabuľke 16. Nábor do experimentálneho liečebného ramena s vyššími dávkami Certicanu bol predčasne ukončený pre zvýšený výskyt úmrtí a infekcií a kardiovaskulárnych porúch, ktoré sa vyskytli počas prvých 90 dní po randomizácii. Tabuľka 16 Štúdia A2310: Namerané minimálne koncentrácie cyklosporínu (CsA) a everolimu v krvi Deň návštevy Certican 1,5mg/znížená dávka CsA N=279 MMF 3g/štand. dávka CsAN=268 everolimus (C0 ng/ml) cyklosporín (C0 ng/ml) cyklosporín (C0 ng/ml) 4. deň 5,7 (4,6) 153 (103) 151 (101) 1. mesiac 5,2 (2,4) 247 (91) 269 (99) 3. mesiac 5,4 (2,6) 209 (86) 245 (90) 6. mesiac 5,7 (2,3) 151 (76) 202 (72) 9. mesiac 5,5 (2,2) 117 (77) 176 (64) 12. mesiac 5,4 (2,0) 102 (48) 167 (66) Hodnoty predstavujú priemer (smerodajná odchýlka) nameraných minimálnych koncentrácií C 0 Výsledky pre účinnosť v 12. mesiaci sú uvedené v tabuľke 17. Tabuľka 17 Štúdia A2310: Pomer incidencií pre koncové ukazovatele účinnosti podľa skupiny liečby (populácia so zámerom liečby - 12 mesačná analýza) Koncové ukazovatele účinnosti Certican 1,5mg N=279 MMF N=271 n (%) n (%) Primárne: združené zlyhanie účinnosti 99 (35,1) 91 (33,6) - AR spojená s HDC 11 (3,9) 7 (2,6) - BPAR podľa ISHLT stupňa >= 3A 63 (22,3) 67 (24,7) - Smrť 22 (7,8) 13 (4,8) - Strata štepu/re-transplantácia 4 (1,4) 5 (1,8) - Nemožnosť ďalšieho sledovania 9 (3,2) 10 (3,7) Združené zlyhanie účinnosti: akútna rejekcia potvrdená biopsiou (BPAR ) podľa stupňa ISHLT >=3A, akútna rejekcia (AR) spojená s hemodynamickým kompromisom (HDC), strata štepu/re- transplantácia, smrť alebo nemožnosť ďalej sledovať. Vyššia miera úmrtí v ramene s Certicanom v porovnaní s ramenom s mykofenolát mofetilom bola najmä následkom zvýšenej miery úmrtí na infekciu počas prvých troch mesiacov u pacientov liečených Certicanom s indukčnou tymoglobulínovou indukciou. Nepomer úmrtí v podskupine s tymoglobulínom bol zrejmý najmä u pacientov hospitalizovaných pred transplantáciou a s ľavým ventrikulárnym pomocným syystémom (LVAD) (pozri časť 4.4 ). V priebehu skúšania A2310 bola v 12. mesiaci funkcia obličiek, hodnotená podľa vypočítaného stupňa glomerulárnej filtrácie s použitím vzorca MDRD, o 5,5 ml/min/1.73m2 (97,5 % IS -10,9, -0,2) nižšia v skupine s dávkou 1,5 mg everolimu. Tento rozdiel bol pozorovaný najmä v centrách, kde boli priemerné koncentrácie cyklosporínu podobné počas celého trvania štúdie u pacientov užívajúcich Certican a u pacientov zaradených do kontrolného ramena. Toto zistenie vyzdvihuje dôležitosť znižovania koncentrácie cyklosporínu, keď sa kombinuje s everolimom, tak ako je uvedené v tabuľke 18 (pozri tiež časť 4.2 ): Tabuľka 18 Cieľové minimálne koncentrácie cyklosporínu podľa mesiaca Cieľové hodnoty cyklosporínu pre C 0 1. mesiac 2. mesiac 3-4. mesiac 5-6. mesiac 7-12.mesiac Skupinas Certicanom 200-350 150-250 100-200 75-150 50-100 Skupina s MMF 200-350 200-350 200-300 150-250 100-250 Navyše, rozdiel je daný odlišnosťami rozvinutým počas prvého mesiaca po transplantácii, kedy sú pacienti stále v nestabilnom hemodynamickom stave, čo môže byť zavádzajúci faktor pri analýze renálnych funkcií. Následne je medzi prvým až dvanástym mesiacom pokles v priemernom stupni glomerulárnej filtrácie signifikantne nižší v skupine s everolimom než v kontrolnej skupine (-6,4 vs - 13,7 ml/min, p=0,002). Proteínúria, vyjadrená ako bielkoviny v moči: hladiny kreatinínu merané v jednotlivých vzorkách moču zvykli byť vyššie u skupiny pacientov liečených Certicanom. Sub-nefrotické hladiny boli pozorované u 22 % pacientov na Certicane oproti 8,6 % pacientov na mykofenolát mofetile. Zaznamenané boli aj nefrotické hladiny (0,8 %), čo predstavovalo 2 pacientov v každom liečebnom ramene (pozri časť 4.4 ). Nežiaduce rekcie v skupine s 1,5 mg everolimu v štúdii A2310 sú v súlade nežiaducimi účinkami uvedenými v tabuľke 4. Nižšia miera vírových infekcií bola zaznamenaná u pacientov liečených Certicanom, ako následok nižšej miery CMV infekcií v porovnaní s MMF (7,2 % vs 19,4 %). Transplantácia pečene V klinickom skúšaní fázy III u dospelých príjemcov transplantátu (H2304) sa skúmalo podávanie znížených dávok takrolimu a Certicanu 1,0 mg dvakrát denne u pacientov liečených Certicanom od 4 týždňa po transplantácii oproti štandardnému dávkovaniu takrolimu. Dávka Certicanu sa upravovala tak, aby sa v ramene s Certicanom v kombinácii so zníženou dávkou takrolimu udržali cieľové minimálne koncentrácie everolimu v krvi v rozmedzí 3-8 ng/ml. V tomto ramene sa dávky takrolimu následne upravili tak, aby sa dosiahli minimálne koncentrácie v rozmedzí 3-5 ng/ml počas 12 mesiacov. Iba 2,6 % účastníkov skúšania H2304 boli černosi, toto skúšanie tak poskytuje iba obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti v tejto populácii (pozri časť 4.2 ). Po 12-mesačnej analýze bola incidencia združeného koncového ukazovateľa (tBPAR, strata štepu alebo smrť) nižšia v ramene s Certicanom v kombinácii so zníženou dávkou takrolimu (6,7 %) oproti kontrolnému ramenu s takrolimom (9,7 %). Zhodné výsledky boli pozorované aj po 24 mesiacoch (pozri tabuľku 19). Výsledky pre jednotlivé komponenty združeného koncového ukazovateľa sú uvedené v tabuľke 20. Tabuľka 19 Štúdia H2304: Porovnanie skupín liečby podľa Kaplan-Meierovej incidencie primárnych koncových ukazovateľov účinnosti (populácia ITT – 12 a 24 mesačná analýza) Štatistika Everolimus+znížená dávka takrolimu N=245 Takrolimus(kontrolná skupina) N=243 12.mesiac 24.mesiac 12.mesiac 24.mesiac Združený počet zlyhaní účinnosti (tBPAR, strata štepu alebo smrť) od randomizácie do12./24. mesiaca 16 24 23 29 Odhad podľa Kaplan-Meiera pre incidenciu združeného zlyhania účinnosti (tBPAR*, strata štepu alebo smrť) v 24./12.mesiaci 6,7 % 10,3 % 9,7 % 12,5 % Rozdiel v odhade podľa Kaplan-Meiera (oproti kontrole) -3,0 % 2,2 % 97,5 % IS pre rozdiel (-8,7 %,2,6 %) (-8,8 %,4,4 %) P-hodnota Z-test (Everolimus+znížená dávka takrolimu - kontrola = 0)(test ekvivalentnosti) 0,230 0,452 P- hodnota * Z-test (Everolimus+znížená dávka takrolimu – kontrola ≥0,12)(test non-inferiority) <0,001 <0,001 *tBPAR = liečená, biopsiou potvrdená akútna rejekcia (treated biopsy proven acute rejection) Tabuľka 20 Štúdia H2304: Porovnanie skupín liečby podľa incidencie sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti (ITT populácia – 12 a 24 mesačná analýza) Koncové ukazovatele účinnosti Everolimus+znížená dávka takrolimu N=245n (%) Takrolimus (Kontrolná skupina)N=243 n (%) Riziko rozdielu. (95 % IS) P-hodnota* Strata štepu 12. mesiac 6 (2,4) 3 (1,2) 1,2 (-7,8; 10,2) 0,5038 24. mesiac 9 (3,9) 7 (3,2) 0,8 % (-3,2; 4,7) 0,661 Smrť 12. mesiac 9 (3,7) 6 (2,5) 1,2 (-7,8; 10,1) 0,6015 24. mesiac 12 (5,2) 10 (4,4) 0,8 % (-3,7; 5,2) 0,701 BPAR 1 12. mesiac 10 (4,1) 26 (10,7) -6,6 (-11,2; -2,0) 0,0052 24. mesiac 14 (6,1) 30 (13,3) -7,2 % (-13,5; -0,9) 0,010 tBPAR 2 12. mesiac 7 (2,9) 17 (7,0) -4,1 (-8,0; -0,3) 0,0345 24. mesiac 11 (4,8) 18 (7,7) -2,9 % (-7,9; 2,2) 0,203 1. BPAR = biopsiou potvrdená akútna rejekcia; 2. tBPAR = liečená, biopsiou potvrdená akútna rejekcia *Všetky p-hodnoty sú pre dvojstranný testu a boli porovnané na 0,05 hladinu významnosti. Porovnanie medzi skupinami pre rozdiely v eGFR (MDRD4) [ml/min/1,73 m 2 ] od randomizácie (deň 30) po 12. a 24. mesiac preukázali lepšiu funkciu obličiek v ramene s Certicanom v kombinácii so zníženou dávkou takrolimu (pozri tabuľku 21). Tabuľka 21 Štúdia H2304: Porovnanie skupín liečby pre eGFR (MDRD 4) v 12.mesiaci (ITT populácia – 12. a 24. mesačná analýza) Rozdiel oproti kontrole Liečba N Priemer LS (SE) Medziskupinový rozdiel LS(SE) 97,5 % IS P-hodnota(1) P-hodnota(2) Everolimus+znížená dávka takrolimu 12. mesiac 244 -2,23(1,54) 8,50 (2,12) (3,74;13,27) <0,001 <0,001 24. mesiac 245 -7,94(1,53) 6,66 (2,12) (1,9;11,42) <0,0001 0,0018 Takrolimus (Kontrolná skupina) 12. mesiac 243 -10,73(1,54) 24. mesiac 243 -14,60(1,54) Priemer najmenších štvorcov (LS), 97,5 % interval spoľahlivosti a p-hodnoty sú odvodené z modelu ANCOVA zahŕňajúceho liečbu a HCV ako faktory a východiskové hodnoty eGFR ako kovariant. P-hodnota (1): test non-inferiority s hranicou = -6 ml/min/1,73m 2 , pri jednostrannej hladine 0,0125. P-hodnota (2): test superiority pri dvojstrannej hladine 0,025. 24 mesačné, multicentrické, otvorené, randomizované, kontrolované klinické skúšanie (H2307) s everolimom v kombinácii so zníženou dávkou takrolimu (EVR+rTAC) v porovnaní so štandardnou expozíciou takrolimu (sTAC) sa uskutočnilo u príjemcov transplantátu pečene od živých darcov (living donor liver transplant, LDLT) s cieľom preukázať porovnateľnú účinnosť meranú súhrnným zlyhaním účinnosti (tBPAR, strata štepu alebo smrť) a prinajmenšom porovnateľnú eGFR. Odporúčaná koncentrácia v plnej krvi pred rannou dávkou (C-0h) pri minimálnej expozícii (3 až 8 ng/ml) v ramene s EVR + rTAC bola počas skúšania zachovaná. V ramene s sTAC bolo zvolené cieľové rozpätie takrolimu 3 až 5 ng/ml v kombinácii s everolimom Tento postup podporili 12 mesačné údaje z klinického skúšania H2304. V tomto skúšaní bola väčšina pacientov (N=223; 78,5 %) ázijského pôvodu. 284 pacientov bolo zaradených do skupiny EVR + rTAC (N=142) alebo do skupiny sTAC (N=142). Odhad podľa Kaplan-Meiera pre incidenciu združeného zlyhania účinnosti (tBPAR, strata štepu alebo smrť) v 12 a 24. mesiaci bol v kontrolných ramenách s EVR + rTAC a sTAC porovnateľný. eGFR sa zlepšila v 12.mesiaci a konzistentne sa udržala až do 24. mesiaca. Nežiaduce účinky v skupine s EVR + rTAC v skúšaní H2307 sú v súlade s údajmi o bezpečnosti z pivotných skúšaní, uvedených v časti „Nežiaduce účinky“. Pediatrická populácia U pediatrických pacientov po transplantácii obličky a transplantácii pečene sa Certican nemá používať. Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s pediatrickými pacientami po transplantácii srdca. (pozri časť 4.2 ). Certican bol hodnotený u pediatrických príjemcov aloštepu (vo veku 1-18 rokov; n=106) v 12- mesačnom klinickom skúšaní s 24 mesačným sledovaním. Toto multicentrické, randomizované, otvorené klinické skúšanie v dvoch paralelných skupinách (1:1) hodnotilo použitie Certicanu v kombinácii so zníženou dávkou takrolimu a vysadením kortikosteroidov v porovnaní s mykofenolátmofetilom a štandardnou dávkou takrolimu 6 mesiacov po transplantácii. Po 12 mesiacoch bola účinnosť Certicanu so zníženou dávkou takrolimu a vysadenými kortikosteroidmi porovnateľná s mykofenolátmofetilom so štandardnou dávkou takrolimu [9,6 % (5/52) oproti 5,6 % (3/54)] v primárnom súhrnnom koncovom ukazovateli zlyhania účinnosti (CEF) BPAR, strata štepu a smrť. Z udalostí sa zaznamenala BPAR, strata štepu a smrť sa nezaznamenali. V 36 mesačnom následnom sledovaní bol primárny koncový ukazovateľ CEF podobný v oboch liečených skupinách, počas liečby bol BPAR zaznamenaný u piatich pacientov v každej skupine. Strata štepu sa zaznamenala u jedného pacienta (2,1 %) v skupine, ktorej bol podávaný Certican so zníženou dávkou takrolimu v porovnaní s dvoma pacientami (3,8 %) v skupine s mykofenolátmofetilom a štandardnou dávkou takrolimu. Počas skúšania sa nezaznamenali úmrtia. Extrapolácia údajov z transplantácie obličiek u dospelých pacientov s Certicanom, údajov z pediatrického skúšania s Certicanom a z literatúry ukázala, že primárny súhrnný koncový ukazovateľ účinnosti bol nižší, než ako sa pozoroval u dospelých pacientov. Funkcia obličiek vypočítaná odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (eGFR) bola porovnateľná u oboch sledovaných skupín. Spolu bolo zo skúšanej liečby stiahnutých 35 % (18/52) pacientov v skupine s Certicanom oproti 17 % (9/54) v kontrolnej skupine z dôvodu nežiaducich udalostí/infekcií. Vo väčšine nežiaducich udalostí/infekcií, ktoré viedli k predčasnému ukončeniu podávania skúšobnej liečby sa jednalo o jedinečný výskyt udalostí, ktoré neboli hlásené u viac ako jedného pacienta. U dvoch pacientov v skupine s Certicanom so zníženou dávkou takrolimu sa zaznamenalo posttransplantačné lymfoproliferatívne ochorenie a u jedného pacienta hepatocelulárny karcinóm. U pediatrických príjemcov transplantátu pečene (vo veku 1 mesiac – 18 rokov, n=56) prijímajúcich aloštep normálnej veľkosti pečene, alebo technicky modifikovaný aloštep pečene od zosnulého alebo živého darcu, sa porovnával Certican v skupine so zníženým takrolimom alebo cyklosporínom v 24- mesačnom, multicentrickom skúšaní s jedným ramenom. Zlyhanie účinnosti bolo definované ako súhrnný koncový ukazovateľ (tBPAR, strata štepu, alebo smrť počas 12 mesiacov). Z 56 pacientov dvaja pacienti spĺňali primárny súhrnný koncový ukazovateľ zlyhanie účinnosti, alebo niektorý z jeho komponentov. Počas 24 mesiacov liečby nedošlo k úmrtiu alebo k strate štepu. Zlepšenie funkcie obličiek, merané nárastom priemernej odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) od randomizácie po dobu 12-mesiacov bolo 6,3 ml/min/1,73m 2 . Zlepšenie funkcie obličiek sa tiež pozorovalo po 24 mesiacoch nárastom priemernej eGFR z východiskovej hodnoty 4,5 ml/min/1,73m 2 . U pediatrických príjemcov transplantátu pečene sa nezaznamenal negatívny dopad na rast a pohlavné dozrievanie. Z analýzy bezpečnosti u pediatrických príjemcov transplantátu pečene sa však identifikovali tri hlavné bezpečnostné riziká v porovnaní s dospelými a publikovanou literatúrou: vysoká miera predčasného prerušenia skúšobnej liečby, závažné infekcie vedúce k hospitalizácii a posttransplantačné lymfoproliferatívne ochorenia (PTLD). Incidencia výskytu PTLD v skupine detí vo veku 2 - <18 rokov, najmä u EBV negatívnych detí mladších ako 2 roky, bola vyššia v porovnaní s dospelými a publikovanou literatúrou. Na základe bezpečnostných údajov nepodporuje profil prínosu a rizika odporúčanie pre použitie u detí.