MAYZENT 0,25MG Potahovaná tableta

Infekce Riziko infekcí Klíčovým farmakodynamickým účinkem siponimodu je na dávce závislé snížení počtu periferních lymfocytů na 20 - 30 % výchozích hodnot.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ To je způsobeno reverzibilní sekvestrací lymfocytů v lymfoidních tkáních (viz bod 5.1 ). Účinky siponimodu na imunitní systém mohou zvýšit riziko infekcí (viz bod 4.8 ). Před zahájením léčby má být k dispozici aktuální kompletní krevní obraz (provedený v průběhu posledních 6 měsíců nebo po přerušení předchozí léčby). Je doporučeno kontrolovat krevní obraz 3 až 4 měsíce po zahájení léčby a poté alespoň jednou ročně, a v případě známek infekce. Absolutní počet lymfocytů <0,2x10 9 /l, je-li potvrzen, musí vést ke snížení dávky na 1 mg, protože v klinických studiích byla dávka siponimodu u pacientů s absolutním počtem lymfocytů <0,2x10 9 /l snížena. Potvrzený absolutní počet lymfocytů <0,2x10 9 /l u pacienta již užívajícího siponimod 1 mg musí vést k přerušení léčby siponimodem, dokud nebude dosažena hladina 0,6x10 9 /l, kdy je možné začít uvažovat o znovuzahájení léčby siponimodem. Zahájení léčby je třeba u pacientů se závažnou aktivní infekcí odložit až do jejího vyřešení. Vzhledem k reziduálním farmakodynamickým účinkům, jako je snížení počtu periferních lymfocytů, které mohou přetrvávat po dobu 3 až 4 týdnů po přerušení léčby, sledování možných příznaků infekce musí během tohoto období pokračovat (viz níže bod „Ukončení léčby siponimodem“). Pacienti musí být poučeni, aby hlásili neprodleně příznaky infekce svému lékaři. U pacientů s příznaky infekce během léčby je třeba používat účinné diagnostické a léčebné postupy. Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, je třeba zvážit přerušení léčby siponimodem. U siponimodu byly hlášeny případy kryptokokové meningitidy (CM). Pacienti se známkami a příznaky odpovídajícími CM mají být neprodleně diagnosticky vyšetřeni. Do vyloučení CM musí být léčba siponimodem přerušena. Pokud je diagnostikována CM, je nutné zahájit odpovídající léčbu. Progresivní multifokální leukoencefalopatie Případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) byly hlášeny u siponimodu (viz bod 4.8 ). Lékaři musí věnovat pozornost klinickým příznakům nebo nálezům na magnetické rezonanci (MRI) naznačujícím možnost PML. Pokud existuje podezření na PML, musí být do vyloučení PML léčba siponimodem přerušena. Pokud je PML potvrzena, léčba siponimodem musí být ukončena. U pacientů léčených modulátory receptoru sfingosin-1-fosfátu (S1P), včetně siponimodu, u nichž se vyvinula PML a kteří následně léčbu ukončili, byl hlášen imunorekonstituční zánětlivý syndrom (IRIS). IRIS se projevuje zhoršením klinického stavu pacienta, které může být rychlé, může vést k závažným neurologickým komplikacím nebo úmrtí, a je často spojeno s charakteristickými změnami na MRI. Doba do nástupu IRIS u pacientů s PML byla obvykle týdny až měsíce po vysazení modulátoru receptoru S1P. Musí být provedeno monitorování rozvoje IRIS a vhodná léčba souvisejícího zánětu. Herpetická virová infekce Případy herpetické virové infekce (včetně případů meningitidy nebo meningoencefalitidy způsobené viry varicella zoster [VZV]) se vyskytly při užívání siponimodu kdykoliv v průběhu léčby. Pokud se objeví herpetická meningitida nebo meningoencefalitida, musí být léčba siponimodem přerušena a je nutné nasadit vhodnou léčbu příslušné infekce. Pacienti bez lékařem potvrzené anamnézy planých neštovic nebo zdokumentované úplné vakcinace proti VZV mají být před zahájením terapie siponimodem vyšetřeni na přítomnost protilátek proti VZV (viz níže bod „Vakcinace“). Vakcinace U pacientů bez protilátek je doporučena před zahájením léčby siponimodem úplná vakcinace varicellovou vakcínou, přičemž zahájení léčby má být odloženo o 1 měsíc, aby se mohl vyvinout plný účinek vakcinace (viz bod 4.8 ). Je nutné se vyvarovat vakcinace živými oslabenými vakcínami, pokud pacienti užívají siponimod a po dobu 4 týdnů od ukončení léčby (viz bod 4.5 ). Jiné typy vakcín mohou být méně účinné, pokud je vakcína podána během léčby siponimodem (viz bod 4.5 ). Doporučuje se přerušit léčbu 1 týden před plánovanou vakcinací a nezahajovat ji dříve než 4 týdny po vakcinaci. Při přerušení léčby siponimodem kvůli očkování je třeba zvážit možný návrat aktivity onemocnění (viz níže „Ukončení léčby siponimodem“). Souběžná léčba cytostatiky, imunomodulátory nebo imunosupresivy Souběžné podávání cytostatik, imunomodulátorů nebo imunosupresiv (včetně kortikosteroidů) vyžaduje opatrnost kvůli riziku aditivních účinků na imunitní systém během takové léčby (viz bod 4.5 ). Makulární edém Makulární edém se zrakovými příznaky nebo bez nich byl častěji hlášen u siponimodu (1,8 %) než u placeba (0,2 %) v klinickém hodnocení fáze III (viz bod 4.8 ). Většina případů se objevila v prvních 3 - 4 měsících léčby. Po 3 - 4 měsících od zahájení léčby se proto doporučuje oční vyšetření. Protože se případy makulárního edému objevily též při dlouhodobé léčbě, pacient musí hlásit zrakové potíže kdykoliv v průběhu léčby siponimodem a doporučuje se provést vyšetření očního pozadí, včetně makuly. Léčba siponimodem nemá být do vyřešení stavu zahajována u pacientů s makulárním edémem. Při léčbě siponimodem je nutná obezřetnost u pacientů s diabetes mellitus v anamnéze, uveitidou nebo základní/ souběžnou chorobou sítnice kvůli možnému zvýšení rizika makulárního edému (viz bod 4.8 ). Doporučuje se, aby tito pacienti podstoupili před zahájením léčby oční vyšetření a následná kontrolní vyšetření během léčby siponimodem kvůli detekci makulárního edému. Pokračování léčby siponimodem u pacientů s makulárním edémem nebylo hodnoceno. Pokud se u pacienta objeví makulární edém, doporučuje se léčbu siponimodem přerušit. Při rozhodování, zda léčba siponimodem má nebo nemá být znovu zahájena po vyřešení makulárního edému, je třeba vzít v úvahu možné přínosy a rizika pro každého jednotlivého pacienta. Bradyarytmie Zahájení léčby siponimodem vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také spojeno se zpomalením atrioventrikulárního vedení (viz body 4.2 ). Pokles srdeční frekvence po první titrační dávce začíná během jedné hodiny a pokles v den 1 je nejvyšší po dobu přibližně 3-4 hodin. Při pokračování titrace pokles srdeční frekvence přetrvává v následujících dnech, přičemž maximální pokles vzhledem ke dni 1 (výchozí hodnota) je dosažen ve dnech 5 až 6. Největší denní pokles po podání dávky v absolutním hodinovém průměru srdeční frekvence je pozorován v den 1, s tepovou frekvencí klesající v průměru o 5 až 6 tepů za minutu. Pokles po podání dávky je v následujících dnech méně výrazný. Při pokračujícím podávání srdeční frekvence začíná stoupat po dni 6 a dosahuje úrovně placeba během 10 dnů od zahájení léčby. Srdeční frekvence pod 40 tepů/min byla pozorována jen vzácně. Zpomalení atrioventrikulárního vedení se ve většině případů projevilo jako atrioventrikulární (AV) blokáda prvního stupně (prodloužený PR interval na elektrokardiogramu). V klinických studiích byly pozorovány AV blokády druhého stupně, obvykle typu Mobitz I (Wenckebach) u méně než 1,7 % pacientů v době zahájení léčby. Většina bradyarytmických příhod nebo zpomalení atrioventrikulárního vedení byla asymptomatická, přechodná a vymizela během 24 hodin a nevyžadovala ukončení léčby. Pokud by se po podání dávky objevily příznaky (závratě, nekardiální bolest na hrudi a bolest hlavy), má být zahájena vhodná klinická léčba a sledování má pokračovat, dokud příznaky nevymizí. V případě potřeby lze pokles srdeční frekvence vyvolaný siponimodem zvrátit parenterálními dávkami atropinu nebo isoprenalinu. Doporučení pro zahájení léčby u pacientů s určitými již existujícími srdečními stavy Z preventivních důvodů mají být pacienti s následujícími srdečními stavy sledováni po dobu 6 hodin po první dávce siponimodu kvůli známkám a příznakům bradykardie (viz též bod 4.3 ): sinusová bradykardie (srdeční puls <55 tepů za min), AV blokáda prvního nebo druhého stupně [Mobitz I] v anamnéze, infarkt myokardu v anamnéze, srdeční selhání v anamnéze (pacienti s NYHA třídy I a II). U těchto pacientů se doporučuje natočit elektrokardiogram (EKG) před podáním dávky a na konci období sledování. Pokud se po podání dávky objeví příznaky bradyarytmie nebo s vodivostí související příznaky nebo pokud se na EKG 6 hodin po podání dávky objeví nový nástup AV blokády druhého nebo vyššího stupně nebo QTc ≥500 ms, je třeba zahájit odpovídající léčbu a pokračovat ve sledování až do vymizení příznaků/nálezů. Pokud je nutná farmakologická intervence, má sledování pokračovat přes noc a 6hodinové sledování má být opakováno po druhé dávce. Kvůli riziku závažných poruch srdečního rytmu nebo významné bradykardie nemá být siponimod užíván u pacientů s: symptomatickou bradykardií nebo rekurentní synkopou v anamnéze, nekontrolovanou hypertenzí, nebo těžkou neléčenou spánkovou apnoí. U těchto pacientů má být léčba siponimodem zvážena pouze tehdy, pokud očekávané přínosy převažují nad potenciálními riziky a před zahájením léčby je nezbytná konzultace s kardiologem kvůli určení odpovídajícího způsobu monitorování. Podrobná QT studie neprokázala žádný významný přímý účinek na prodloužení QT intervalu a siponimod není spojen s arytmogenním potenciálem souvisejícím s prodloužením QT intervalu. Zahájení léčby může mít za následek snížení srdeční frekvence a nepřímé prodloužení QT intervalu během titrační fáze. Siponimod nebyl studován u pacientů s významným prodloužením QT intervalu (QTc >500 ms) nebo u pacientů léčených přípravky prodlužujícími QT interval. Pokud je zvažována léčba siponimodem u pacientů s již existujícím významným prodloužením QT intervalu nebo u těch, kteří již jsou léčeni léčivými přípravky prodlužujícími QT interval se známými arytmogenními vlastnostmi, je před zahájením léčby nezbytná konzultace s kardiologem kvůli určení vhodného způsobu monitorování při zahájení léčby. Siponimod nebyl studován u pacientů s arytmiemi vyžadujícími léčbu antiarytmiky třídy Ia (např. chinidinem, prokainamidem) nebo třídy III (např. amiodaronem, sotalolem). Antiarytmika tříd Ia a III jsou spojena s případy torsade de pointes u pacientů s bradykardií. Protože zahájení léčby vede ke snížení srdeční frekvence, siponimod nemá být během zahájení léčby užíván současně s těmito léčivými přípravky. Existují pouze omezené zkušenosti u pacientů současně léčených blokátory vápníkových kanálů, snižujícími srdeční frekvenci (např. verapamilem nebo diltiazemem) nebo jinými látkami, které mohou snižovat srdeční frekvenci (např. ivabradinem, digoxinem), protože tyto léčivé přípravky nebyly studovány u pacientů léčených siponimodem v klinických studiích. Současné podání těchto látek při zahájení léčby může být spojeno se závažnou bradykardií a srdeční blokádou. Kvůli možným aditivním účinkům na srdeční frekvenci nemá být léčba siponimodem zahájena u pacientů, kteří jsou již léčeni těmito látkami (viz též bod 4.5 ). U těchto pacientů je možné uvažovat o léčbě siponimodem pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převýší možná rizika. Pokud se uvažuje o léčbě některou výše uvedenou léčivou látkou během zahájení léčby siponimodem, je nezbytná konzultace s kardiologem kvůli převedení na léčivý přípravek nesnižující srdeční frekvenci nebo kvůli určení odpovídajícího způsobu monitorování při zahájení léčby. Bradyarytmogení účinek je výraznější, pokud je siponimod užíván současně s betablokátory. U pacientů užívajících stabilní dávky betablokátorů je před zahájením léčby nutné vzít v úvahu klidovou srdeční frekvenci. Pokud je při chronické léčbě betablokátory klidová srdeční frekvence >50 tepů/min, je možné zahájit léčbu siponimodem. Pokud je klidová srdeční frekvence ≤50 tepů/min, je nutné betablokátor vysadit do dosažení srdeční frekvence >50 tepů/min. Poté je možné zahájit léčbu siponimodem a léčbu betablokátorem lze znovuzahájit po titraci siponimodu na cílovou udržovací dávku (viz bod 4.5 ). Jaterní funkce Před zahájením léčby siponimodem mají být k dispozici aktuální hodnoty aminotransferáz a bilirubinu (tj. z posledních 6 měsíců). V klinické studii fáze III se u 5,6 % pacientů léčených siponimodem dávkou 2 mg objevily zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) na 3násobek horní hranice normálu (ULN) ve srovnání s 1,5 % pacientů užívajících placebo (viz bod 4.8 ). V klinických studiích byla léčba přerušena, pokud zvýšení přesáhlo 3násobek a pacienti vykazovali příznaky vztahující se k funkci jater nebo pokud zvýšení přesáhlo 5násobek. V klinické studii fáze III splňovalo jedno z těchto kritérií 1 % přerušení. U pacientů, u kterých se rozvinou příznaky ukazující na jaterní poškození, mají být zkontrolovány hladiny jaterních enzymů a siponimod má být vysazen, pokud se potvrdí významné poškození jater. Pokračování v léčbě bude záviset na tom, zda se zjistí jiná příčina poškození jater či nikoliv, a na přínosech znovuzahájení léčby pro pacienta v porovnání s riziky opakování jaterního poškození. I když nejsou dostupné žádné údaje, které by potvrzovaly, že pacienti s již dříve existujícím onemocněním jater mají zvýšené riziko vývoje zvýšených hodnot jaterních funkčních testů při užívání siponimodu, je u pacientů s anamnézou významného onemocnění jater nutná opatrnost. Kožní neoplazmata Bazaliom (BCC) a další kožní novotvary, včetně spinocelulárního karcinomu (SCC) a maligního melanomu byly hlášeny u pacientů užívajících siponimod, zejména u pacientů s delší dobou léčby (viz bod 4.8 ). U všech pacientů se doporučuje při zahájení léčby vyšetření kůže a poté každých 6 až 12 měsíců s přihlédnutím ke klinickému posouzení. Při delším trvání léčby musí být prováděna pečlivá kožní vyšetření. Pacienti mají být upozorněni, aby okamžitě hlásili jakékoli podezřelé kožní léze svému lékaři. Pacienty léčené siponimodem je nutné varovat před expozicí slunečnímu světlu bez ochranných prostředků. Tito pacienti nesmí být současně léčení fototerapií UV-B světlem nebo fotochemoterapií PUVA. Neočekávané neurologické nebo psychiatrické příznaky/známky Vzácné případy posteriorního reverzibilního encefalopatického syndromu (PRES) byly hlášeny u jiného modulátoru receptoru pro sfingosin-1-fosfát (S1P). Takové případy nebyly v rámci klinického vývoje siponimodu hlášeny. Pokud se však u pacienta léčeného siponimodem objeví jakékoliv neočekávané neurologické nebo psychiatrické známky/příznaky (např. poruchy kognitivních funkcí, změny chování, kortikální zrakové poruchy nebo jiné neurologické kortikální známky/příznaky nebo jakékoli známky/příznaky naznačující zvýšení intrakraniálního tlaku) nebo zrychlené neurologické zhoršení stavu, je nutné neprodlené fyzikální a neurologické vyšetření a zvážit vyšetření MRI. Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulátory Při převádění z jiných chorobu modifikujících léků je nutné zvážit eliminační poločas a mechanismus působení těchto látek, aby se zabránilo aditivním účinkům na imunitu za současné minimalizace rizika reaktivace choroby. Před zahájením léčby siponimodem se doporučuje zkontrolovat krevní obraz kvůli zjištění, zda vliv předchozí léčby na imunitu (tj. cytopenie) již odezněl. Vzhledem k charakteristice a trvání imunosupresivních účinků alemtuzumabu popsaných v jeho informaci o přípravku, se po předchozí léčbě alemtuzumabem nedoporučuje zahajovat léčbu siponimodem. Léčbu siponimodem lze většinou zahájit bezprostředně po vysazení interferonu beta nebo glatiramer- acetátu. Účinky na krevní tlak Pacienti s hypertenzí, která není kontrolována léčivými přípravky, byli vyloučeni z účasti v klinických studiích, a pokud jsou pacienti s nekontrolovanou hypertenzí léčeni siponimodem, je třeba jim věnovat zvláštní pozornost. V klinické studii fáze III u pacientů se SPMS byla hypertenze mnohem častěji hlášena u pacientů léčených siponimodem (12,6 %) než u placeba (9,0 %). Léčba siponimodem měla za následek zvýšení systolického a diastolického krevního tlaku pozorované krátce po zahájení léčby, dosahující maxima po přibližně 6 měsících léčby (systolický tlak 3 mmHg, diastolický tlak 1,2 mmHg) a poté se stabilizovalo. Účinek přetrvával s pokračující léčbou. Krevní tlak má být během léčby siponimodem pravidelně monitorován. Genotyp CYP2C9 Před zahájením léčby siponimodem musí být u pacientů zjištěn genotyp CYP2C9 kvůli zjištění typu metabolizéra CYP2C9 (viz bod 5.2 ). Ženy ve fertilním věku Vzhledem k riziku pro plod je siponimod kontraindikován během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby musí být ženy ve fertilním věku informovány o riziku pro plod, musí mít negativní těhotenský test a musí používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu nejméně 10 dní po ukončení léčby (viz body 4.6 ). Ukončení léčby siponimodem Po přerušení léčby jiným modulátorem S1P receptoru byly vzácně pozorovány závažné exacerbace onemocnění, včetně návratu aktivity onemocnění. Má být zvážena možnost závažné exacerbace po ukončení léčby siponimodem. Po přerušení léčby siponimodem mají být pacienti sledování kvůli odpovídajícím příznakům možné závažné exacerbace nebo návratu vysoké aktivity onemocnění a v případě potřeby má být zahájena odpovídající léčba. Po ukončení léčby siponimodem zůstává siponomid v krvi až 10 dnů. Zahájení jiné léčby během tohoto období povede k současné expozici siponimodu. Po ukončení léčby siponimodem v případě výskytu PML se doporučuje sledovat pacienty z hlediska rozvoje imunorekonstitučního zánětlivého syndromu (PML-IRIS) (viz „Progresivní multifokální leukoencefalopatie“ výše). U většiny pacientů s SPMS (90 %) se počet lymfocytů vrací k normálu během 10 dnů od vysazení terapie. Nicméně reziduální farmakodynamické účinky, jako je vliv na snížení počtu periferních lymfocytů, mohou přetrvávat až 3-4 týdny po poslední dávce. Použití imunosupresiv během tohoto období může vést k aditivnímu účinku na imunitní systém, a proto je na místě opatrnost po dobu 3 až 4 týdnů od poslední dávky. Interference s hematologickými testy Protože siponimod snižuje počet periferních lymfocytů v krvi redistribucí do sekundárních lymfoidních orgánů, počty periferních lymfocytů nelze u pacientů léčených siponimodem použít k hodnocení populace lymfocytů. Laboratorní vyšetření zahrnující použití cirkulujících mononukleárů vyžadují větší objem krve vzhledem ke sníženému počtu cirkulujících lymfocytů. Pomocné látky Tablety obsahují sójový lecithin. Pacienti s hypersenzitivitou na arašídy nebo sóju nesmí přípravek Mayzent užívat (viz bod 4.3 ). Tablety obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.