SKYRIZI 150MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC18 Mechanismus účinku Risankizumab je humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka, která se selektivně váže s vysokou afinitou na p19 podjednotku humánního cytokinu interleukinu 23 (IL-23) bez vazby na IL-12 a inhibuje jeho interakci s receptorovým komplexem IL-23.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ IL-23 je cytokin, který se účastní zánětlivých a imunitních odpovědí. Blokádou vazby IL-23 na jeho receptor inhibuje risankizumab buněčnou signalizaci závislou na IL-23 a uvolnění prozánětlivých cytokinů. Farmakodynamické účinky Ve studii u pacientů s psoriázou byla po jednotlivých dávkách risankizumabu snížena exprese genů souvisejících s osou IL-23/IL-17 v kůži. V psoriatických lézích byly také pozorovány snížení tloušťky epidermis, infiltrace zánětlivými buňkami a exprese markerů psoriázy. Ve studii u pacientů s psoriatickou artritidou bylo v týdnu 24 v porovnání s výchozím stavem pozorováno statisticky a klinicky významné snížení hladiny biomarkerů souvisejících s IL-23 a IL-17, včetně sérové hladiny IL-17A, IL-17F a IL-22 po léčbě risankizumabem v dávce 150 mg podávané subkutánně v týdnu 0, týdnu 4 a následně každých 12 týdnů. Klinická účinnost a bezpečnost Ložisková psoriáza Účinnost a bezpečnost risankizumabu byla hodnocena u 2 109 pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou ve čtyřech multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE a IMMVENT). Zařazení pacienti byli ve věku 18 let a starší s ložiskovou psoriázou s postižením plochy tělesného povrchu (BSA) ≥ 10 %, statickým skóre globálního hodnocení lékařem (sPGA) ≥ 3 v celkovém hodnocení (tloušťka psoriatických lézí/indurace, erytém a tvorba šupin) psoriázy na škále závažnosti od 0 do 4, skóre PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12 a byli kandidáty na systémovou léčbu nebo fototerapii. Celkově měli pacienti medián výchozího skóre PASI 17,8, medián BSA 20,0 % a medián výchozího skóre DLQI 13,0. Výchozí skóre sPGA bylo závažné u 19,3 % pacientů a středně těžké u 80,7 % pacientů. Celkem 9,8 % pacientů ve studii mělo v anamnéze diagnostikovanou psoriatickou artritidu. Napříč studiemi bylo 30,9 % pacientů dosud neléčených jakoukoli systémovou léčbou (včetně nebiologické a biologické), 38,1 % absolvovalo předchozí fototerapii nebo fotochemoterapii, 48,3 % předchozí nebiologickou systémovou léčbu, 42,1 % předchozí biologickou léčbu a 23,7 % byl podán nejméně jeden anti-TNF alfa přípravek k léčbě psoriázy. Pacienti, kteří dokončili tyto studie a další studie fáze 2/3, měli možnost přihlásit se do otevřené rozšířené studie LIMMITLESS. ULTIMMA-1 a ULTIMMA-2 Do studií ULTIMMA-1 a ULTIMMA-2 bylo zařazeno 997 pacientů (598 randomizovaných do skupiny s risankizumabem 150 mg, 199 do skupiny s ustekinumabem 45 mg nebo 90 mg [podle výchozí tělesné hmotnosti] a 200 do skupiny s placebem). Pacienti dostávali léčbu v týdnu 0, v týdnu 4 a každých následujících 12 týdnů. Dva koprimární cílové parametry ve studiích ULTIMMA-1 a ULTIMMA-2 byly podíly pacientů, kteří dosáhli 1) odpovědi PASI 90 a 2) skóre sPGA čistá nebo téměř čistá (sPGA 0 nebo 1) v týdnu 16 oproti placebu. Výsledky pro koprimární a další cílové parametry jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 1. Tabulka 2: Výsledky týkající se účinnosti a kvality života u dospělých s ložiskovou psoriázou ve studiích ULTIMMA-1 a ULTIMMA-2 ULTIMMA-1 ULTIMMA-2 Risankizumab (n=304)n (%) Ustekinumab (n=100)n (%) Placebo (n=102)n (%) Risankizumab (n=294)n (%) Ustekinumab (n=99)n (%) Placebo (n=98)n (%) sPGA čistá nebo téměř čistá (0 nebo 1) Týden 16 a 267 (87,8) 63 (63,0) 8 (7,8) 246 (83,7) 61 (61,6) 5 (5,1) Týden 52 262 (86,2) 54 (54,0) -- 245 (83,3) 54 (54,5) -- sPGA čistá (0) Týden 16 112 (36,8) 14 (14,0) 2 (2,0) 150 (51,0) 25 (25,3) 3 (3,1) Týden 52 175 (57,6) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) -- PASI 75 Týden 12 264 (86,8) 70 (70,0) 10 (9,8) 261 (88,8) 69 (69,7) 8 (8,2) Týden 52 279 (91,8) 70 (70,0) -- 269 (91,5) 76 (76,8) -- PASI 90 Týden 16 a 229 (75,3) 42 (42,0) 5 (4,9) 220 (74,8) 47 (47,5) 2 (2,0) Týden 52 249 (81,9) 44 (44,0) -- 237 (80,6) 50 (50,5) -- PASI 100 Týden 16 109 (35,9) 12 (12,0) 0 (0,0) 149 (50,7) 24 (24,2) 2 (2,0) Týden 52 171 (56,3) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) -- DLQI 0 nebo 1 b Týden 16 200 (65,8) 43 (43,0) 8 (7,8) 196 (66,7) 46 (46,5) 4 (4,1) Týden 52 229 (75,3) 47 (47,0) -- 208 (70,7) 44 (44,4) -- PSS 0 (bez symptomů) c Týden 16 89 (29,3) 15 (15,0) 2 (2,0) 92 (31,3) 15 (15,2) 0 (0,0) Týden 52 173 (56,9) 30 (30,0) -- 160 (54,4) 30 (30,3) -- Všechna srovnání risankizumabu oproti ustekinumabu a placebu dosáhla p < 0,001, kromě PASI 75 v týdnu 52 ve studii ULTIMMA-2, kde p = 0,001a Koprimární cílové parametry vs. placebob Žádný vliv na kvalitu života související se zdravímc Psoriasis Symptom Scale (PSS) 0 znamená žádné symptomy bolesti, svědění, zarudnutí a pálení během posledních 24 hodin 0 -10 -20 -30 RZB -40 UST -50 PBO -60 -70 -80 -90 -100 0 4 8 12 16 22 28 34 40 46 52 Obrázek 1: Časový průběh průměrné procentuální změny od výchozího stavu v PASI ve studiích ULTIMMA-1 a ULTIMMA-2 PASI procento změny od výchozího stavu Týdny RZB = risankizumab UST = ustekinumab PBO = placebo p < 0,001 v každém časovém bodě Sledování věku, pohlaví, rasy, tělesné hmotnosti ≤ 130 kg, výchozího skóre PASI, souběžné psoriatické artritidy, předchozí nebiologické systémové léčby, předchozí biologické léčby a předchozího selhání biologické léčby nezjistilo rozdíly v odpovědi na podávání risankizumabu mezi těmito podskupinami. Zlepšení byla pozorována u psoriázy postihující kštici, nehty, dlaně a plosky v týdnu 16 a 52 u pacientů léčených risankizumabem. Tabulka 3: Průměrné změny NAPSI, PPASI a PSSI od výchozího stavu ULTIMMA-1 ULTIMMA-2 IMMHANCE Risankizumab Placebo Risankizumab Placebo Risankizumab Placebo NAPSI:Změna v týdnu 16 (SE) n=178;-9,0 (1,17) n=56; 2,1 (1,86)*** n=177;-7,5 (1,03) n=49; 3,0 (1,76)*** n=235;-7,5 (0,89) n=58; 2,5 (1,70)*** PPASI:Změnav týdnu 16 (SE) n=95;-5,93 (0,324) n=34;-3,17 (0,445)*** n=86;-7,24 (0,558) n=23;-3,74 (1,025)** n=113;-7,39 (0,654) n=26;-0,27 (1,339)*** PSSI:Změnav týdnu 16 (SE) n=267;-17,6 (0,47) n=92;-2,9 (0,69)*** n=252;-18,4 (0,52) n=83;-4,6 (0,82)*** n=357;-20,1 (0,40) n=88;-5,5 (0,77)*** NAPSI:Změna v týdnu52 (SE) n=178;-15,7 (0,94) - n=183;-16,7 (0,85) - - - PPASI:Změna v týdnu52 (SE) n=95;-6,16 (0,296) - n=89;-8,35 (0,274) - - - PSSI:Změna v týdnu 52 (SE) n=269;-17,9 (0,34) - n=259;-18,8 (0,24) - - - Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI), Palmoplantar Psoriasis Severity Index (PPASI), Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI) a Standard Error (SE)** p < 0,01 ve srovnání s risankizumabem*** p < 0,001 ve srovnání s risankizumabem Úzkost a deprese, dle měření škálou HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale), se zlepšily ve skupině s risankizumabem v týdnu 16 ve srovnání s placebo skupinou. Udržení odpovědi U pacientů užívajících risankizumab, kteří dosáhli PASI 100 v týdnu 16 v integrované analýze studií ULTIMMA-1 a ULTIMMA-2 a pokračovali v léčbě risankizumabem, si 79,8 % (206/258) pacientů udrželo odpověď PASI 100 v týdnu 52. U pacientů s odpovědí PASI 90 v týdnu 16 si odpověď v týdnu 52 udrželo 88,4 % pacientů (398/450). Z celkového počtu pacientů, kterým byl podáván risankizumab ve studiích ULTIMMA-1 a ULTIMMA-2, byl 525 pacientům nadále podáván risankizumab každých 12 týdnů ve studii LIMMITLESS. Z nich 376 (71,6 %) dokončilo dalších 252 týdnů otevřené léčby. U subjektů, které zůstaly ve studii, se zlepšení dosažená risankizumabem v míře odpovědí PASI 90 a sPGA čistá nebo téměř čistá v týdnu 52 udržela až do týdne 304. Z celkového počtu pacientů, kterým byl podáván ustekinumab ve studiích ULTIMMA-1 a ULTIMMA-2, byl 172 pacientům podáván risankizumab každých 12 týdnů ve studii LIMMITLESS. Z nich 116 (67,4 %) studii dokončilo, včetně 252 týdnů otevřené léčby risankizumabem a sledování na konci studie. U subjektů, které zůstaly ve studii, se míry odpovědí PASI 90 a sPGA čistá nebo téměř čistá zvýšily od týdne 52 do týdne 76 a dále se udržely až do týdne 304. Obrázky 2 a 3 ukazují míru odpovědí PASI 90 a sPGA čistá nebo téměř čistá u subjektů, které dokončily 252 týdnů otevřené léčby ve studii LIMMITLESS. Míra odpovědi (%) Obrázek 2: Procento subjektů, které dosáhly odpověď PASI 90 (OC) ve studii LIMMITLESS Risankizumab (n) Ustekinumab na risankizumab (n) Týden Léčba Risankizumab Ustekinumab na risankizumab Obrázek 3: Procento subjektů, které dosáhly odpovědi sPGA čistá nebo téměř čistá do návštěvy (OC) ve studii LIMITLESS Míra odpovědi (%) Risankizumab (n) Ustekinumab na risankizumab (n) Týden Léčba Risankizumab Ustekinumab na risankizumab Zlepšení v dermatologickém indexu kvality života (DLQI 0 nebo 1) se udržela u pacientů, kteří byli průběžně léčeni risankizumabem až do týdne 304 v otevřeném prodloužení studie LIMMITLESS. Bezpečnostní profil risankizumabu s expozicí více než 5 let byl konzistentní s profilem pozorovaným do 16 týdnů. IMMHANCE Do studie IMMHANCE bylo zařazeno 507 pacientů (407 randomizovaných do skupiny s risankizumabem 150 mg a 100 pacientů do skupiny s placebem). Pacienti dostávali léčbu v týdnu 0, v týdnu 4 a každých následujících 12 týdnů. Pacienti, kteří byli původně léčeni risankizumabem a měli sPGA čistá nebo téměř čistá v týdnu 28, byli opakovaně randomizováni na pokračování léčby risankizumabem každých 12 týdnů až do týdne 88 (se sledováním 16 týdnů po poslední dávce risankizumabu) nebo u nich byla léčba vysazena. V týdnu 16 byl risankizumab superiorní proti placebu v koprimárních cílových parametrech sPGA čistá nebo téměř čistá (83,5 % risankizumab vs. 7,0 % placebo) a PASI 90 (73,2 % risankizumab vs. 2,0 % placebo). Z 31 pacientů ve studii IMMHANCE s latentní tuberkulózou (TB), kteří nepodstoupili profylaktickou léčbu během studie, se u žádného pacienta latentní tuberkulóza nereaktivovala v průměrné době sledování 55 týdnů při užívání risankizumabu. Z pacientů, kteří měli ve studii IMMHANCE v týdnu 28 sPGA čistá nebo téměř čistá, si udrželo tuto odpověď ve 104. týdnu 81,1 % (90/111) pacientů opakovaně randomizovaných na pokračování léčby risankizumabem v porovnání se 7,1 % (16/225) pacientů, kteří byli opakovaně randomizováni na vysazení risankizumabu. Z těchto pacientů dosáhlo sPGA čistá ve 104. týdnu 63,1 % (70/111) pacientů, opakovaně randomizovaných na pokračování léčby risankizumabem, v porovnání s 2,2 % (5/225), kteří byli opakovaně randomizováni na vysazení risankizumabu. Z pacientů, kteří dosáhli sPGA čistá nebo téměř čistá ve 28. týdnu a po vysazení risankizumabu se zhoršili na sPGA středně těžká nebo těžká, dosáhlo sPGA čistá nebo téměř čistá 83,7 % (128/153) po 16 týdnech opětovné léčby risankizumabem. Ztráta léčebné odpovědi sPGA čistá nebo téměř čistá byla pozorována 12 týdnů po vynechání dávky. Z pacientů, kteří byli opětovně randomizováni k vysazení léčby, došlo k relapsu u 80,9 % (182/225) a medián do relapsu byl 295 dní. Nebyly identifikovány žádné prediktory, které by předpovídaly čas do ztráty odpovědi nebo pravděpodobnost opětovného získání odpovědi na úrovni jednotlivých pacientů. IMMVENT Do studie IMMVENT bylo zařazeno 605 pacientů (301 randomizovaných do skupiny s risankizumabem a 304 do skupiny s adalimumabem). Pacienti randomizovaní do skupiny s risankizumabem dostávali 150 mg v týdnu 0, v týdnu 4 a následně každých 12 týdnů. Pacienti randomizovaní do skupiny s adalimumabem dostávali 80 mg v týdnu 0, 40 mg v týdnu 1 a 40 mg každý druhý týden do týdne 15. Od týdne 16 pacienti, kteří dostávali adalimumab, pokračovali v léčbě nebo byli převedeni na jinou léčbu podle odpovědi: < PASI 50 byli převedeni na risankizumab PASI 50 až < PASI 90 byli opakovaně randomizováni buď na pokračování léčby adalimumabem, nebo do převedení na risankizumab PASI 90 pokračovali dále s adalimumabem. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4: Výsledky účinnosti a kvality života v týdnu 16 u dospělých s ložiskovou psoriázou ve studii IMMVENT Risankizumab (n=301)n (%) Adalimumab (n=304)n (%) sPGA čistá nebo téměř čistá a 252 (83,7) 183 (60,2) PASI 75 273 (90,7) 218 (71,7) PASI 90 a 218 (72,4) 144 (47,4) PASI 100 120 (39,9) 70 (23,0) DLQI 0 nebo 1 b 198 (65,8) 148 (48,7) Všechna srovnání dosáhla p < 0,001a Koprimární cílové parametryb Žádný vliv na kvalitu života související se zdravím U pacientů, kteří měli PASI 50 až < PASI 90 při užívání adalimumabu v týdnu 16 a byli opakovaně randomizováni, byly zaznamenány rozdíly v dosažení PASI 90 mezi skupinou pacientů převedenou na risankizumab a skupinou pokračující v adalimumabu 4 týdny po opakované randomizaci (49,1 %, resp. 26,8 %). Výsledky v týdnu 28 po opakované randomizaci jsou uvedeny v tabulce 5 a na obrázku 4. Tabulka 5: Výsledky účinnosti v týdnu 28 po opakované randomizaci ve studii IMMVENT Převedení na risankizumab (n=53)n (%) Pokračování na adalimumabu (n=56)n (%) PASI 90 35 (66,0) 12 (21,4) PASI 100 21 (39,6) 4 (7,1) Všechna srovnání dosáhla p < 0,001 Procento pacientů Obrázek 4: Časový průběh PASI 90 po opakované randomizaci ve studii IMMVENT Týdny po opakované randomizaci ADA/ADA: pacienti randomizovaní do skupiny s adalimumabem a dále léčení adalimumabem ADA/RZB: pacienti randomizovaní do skupiny s adalimumabem a převedení na risankizumab p < 0,05 v týdnu 4 a p < 0,001 v každém časovém bodě počínaje týdnem 8 U 270 pacientů, kteří byli převedeni z adalimumabu na risankizumab bez washout periody, byl bezpečnostní profil risankizumabu podobný jako u pacientů, kteří zahájili léčbu risankizumabem po fázi washout periody po jakékoli předchozí systémové léčbě. Ložisková psoriáza postihující kštici nebo oblast genitálií Účinnost a bezpečnost risankizumabu byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (UNLIMMITED), do které byly zařazeny subjekty ve věku 18 let a starší se středně těžkou až těžkou psoriázou kštice (UNLIMMITED-S), definovanou jako index závažnosti psoriázy kštice (Psoriasis Scalp Severity Index,PSSI) ≥ 12, celkové hodnocení pokožky hlavy vyšetřujícím lékařem (Investigator Global Assessment, IGA) ) ≥ 3 a ≥ 30% postižení kštice, nebo subjekty se středně těžkou až těžkou genitální psoriázou (UNLIMMITED-G), definovanou jako statické celkové hodnocení genitálu lékařem (static Physician’s Global Assessment of Genitalia, sPGA-G) ≥ 3 ve výchozím stavu. Všechny subjekty měly ve výchozím stavu BSA ≥ 1 % a sPGA ≥ 3. Ve studii UNLIMMITED byly subjekty randomizovány k subkutánnímu podání 150 mg risankizumabu nebo placeba v týdnech 0 a 4. Od týdne 16 všechny subjekty dostávaly 150 mg risankizumabu každých 12 týdnů až do poslední dávky v týdnu 40. Oblast kštice (UNLIMMITED-S) Do studie UNLIMMITED-S bylo zařazeno 105 subjektů. Postižení BSA ve výchozím stavu bylo ≥ 10 % u 61,9 % subjektů a < 10 % u 38,1 % subjektů. Průměrné postižení BSA ve výchozím stavu bylo 16,8 %. Ve výchozím stavu mělo 76,2 % subjektů sPGA = 3 a 23,8 % mělo sPGA = 4. Ve výchozím stavu bylo 54,3 % subjektů bez předchozí systémové léčby (včetně nebiologické a biologické), 0 % subjektů bylo dříve léčeno fototerapií, 15,2 % absolvovalo předchozí nebiologickou systémovou léčbu a 37,1 % absolvovalo předchozí biologickou léčbu. Výsledky pro primární a klíčové sekundární cílové parametry jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6. Výsledky účinnosti u dospělých s psoriázou v oblasti kštice ve studii UNLIMMITED-S v týdnu 16 Cílový paramater Risankizumab (n=51)n (%) Placebo (n=54)n (%) Léčebný rozdíl (95% CI) IGA kštice čistá nebo témeř čistá(0 nebo 1) a 31 (60,8) 7 (13,0) 47,0[31,2; 62,8] PSSI 75 b 38 (74,5) 12 (22,2) 52,9[37,5; 68,3] PSSI 90 c 27 (52,9) 7 (13,0) 39,8[24,4; 55,2] PSSI 100 d 23 (45,1) 7 (13,0) 31,2[15,4; 46,9] Průměrná změna PSS oproti výchozímu stavu n=44-6,0 n=49-1,0 -5,0[-6,6; -3,3] Všechna srovnání dosáhla p < 0,001, upravený léčebný rozdíl (95% CI)a Primární cílový parametrb Dosaženo ≥ 75% zlepšení PSSI oproti výchozímu stavuc Dosaženo ≥ 90% zlepšení PSSI oproti výchozímu stavud Dosaženo 100% zlepšení PSSI oproti výchozímu stavu Větší podíl subjektů léčených risankizumabem v porovnání s placebem dosáhl skóre IGA pro oblast kštice 0 v týdnu 16 (41,2 % vs. 11,1 %, v uvedeném pořadí). Odpovědi v rámci numerické hodnotící škály (Numeric rating scale, NRS) pro svědění v oblasti kštice, definované jako zlepšení (snížení) NRS pro svědění v oblasti kštice o ≥ 4 body oproti výchozímu stavu u subjektů s výchozím skóre ≥ 4 bylo v týdnu 16 dosaženo u většího podílu subjektů léčených risankizumabem v porovnání s placebem (50,0 % vs. 11,1 %, v uvedeném pořadí). Větší podíl subjektů léčených risankizumabem v porovnání s placebem dosáhl v týdnu 16 skóre DLQI 0 nebo 1 (žádný dopad na kvalitu života související se zdravím) (47,1 % vs. 11,1 %, v uvedeném pořadí). Oblast genitálií (UNLIMMITED-G) Do studie UNLIMMITED-G bylo zařazeno 109 subjektů. Postižení BSA ve výchozím stavu bylo ≥ 10 % u 63,3 % subjektů a < 10 % u 36,7 % subjektů. Průměrné postižení BSA ve výchozím stavu bylo 17,2 %. Ve výchozím stavu mělo 80,7 % subjektů sPGA = 3 a 19,3 % mělo sPGA = 4. Ve výchozím stavu bylo 61,5 % subjektů bez předchozí systémové léčby (včetně nebiologické a biologické), 2,8 % subjektů bylo dříve léčeno fototerapií, 16,5 % absolvovalo předchozí nebiologickou systémovou léčbu a 25,7 % absolvovalo předchozí biologickou léčbu. Výsledky pro primární a všechny sekundární cílové parametry jsou uvedeny v tabulce 7. Tabulka 7. Výsledky účinnosti u dospělých s genitální psoriázou ve studii UNLIMMITED-G v týdnu 16 Cílový parametr Risankizumab (n=55)n (%) Placebo (n=54)n (%) Léčebný rozdíl (95% CI) sPGA-G čistá nebo téměř čistá (0 nebo 1) a 38 (69,1) 7 (13,0) 57,0[42,3; 71,7] sPGA-G čistá (0) 28 (50,9) 3 (5,6) 46,7[32,6; 60,8] DLQI 0 nebo 1 b 33 (60,0) 2 (3,7) 56,5[43,0; 70,0] Snížení GPI-NRS o ≥ 4 body oproti výchozímu stavu c n=41 20 (48,8) n=45 3 (6,7) 43,0[26,6; 59,3] Položka 2 dotazníku GenPs-SFQ skóre 0 (nikdy) nebo 1 (ojediněle) d,e n=31 22 (71,0) n=32 7 (21,9) 46,1[26,7; 65,6] Všechna srovnání dosáhla p < 0,001, upravený léčebný rozdíl (95% CI)a Primární cílový parametrb Celkové skóre DLQI 0 nebo 1 znamená, že stav pokožky nemá žádný vliv na kvalitu života související se zdravím c Zlepšení závažnosti svědění v oblasti genitálií měřeno jako snížení alespoň o 4 body na 11bodové numerické hodnotící škále (NRS) pro svědění u genitální psoriázy (Genital Psoriasis Itch, GPI) ze škály pro hodnocení příznaků genitální psoriázy (Genital Psoriasis Symptom Scale, GPSS) u subjektů s výchozím skóre ≥ 4 d Položka 2 dotazníku hodnotícího vliv genitální psoriázy na frekvenci sexuální aktivity (Genital Psoriasis Sexual Frequency Questionnaire, GenPs-SFQ) měří pacientem vnímaný vliv genitální psoriázy na sexuální zdraví z hlediska frekvence sexuální aktivity (pohlavní styk nebo jiné aktivity) v uplynulém týdnu (za použití škály od 0 do 4, kde vyšší skóre znamená větší omezení)e U subjektů s výchozím skóre ≥ 2 Subjekty léčené risankizumabem dosáhly většího snížení závažnosti příznaků psoriázy v oblasti genitálií (svědění, bolest, nepříjemné pocity, píchání, pálení, zarudnutí, šupinatění a popraskání) oproti výchozímu stavu, měřeno jako GPSS v týdnu 16 v porovnání s placebem. Změny celkového skóre GPSS v týdnu 16 oproti výchozímu stavu s risankizumabem v porovnání s placebem byly -26,5 a -1,0, v uvedeném pořadí. Větší podíl subjektů léčených risankizumabem v porovnání s placebem dosáhl alespoň 2bodového snížení v celkovém hodnocení genitální psoriázy pacientem (Patient’s Global Assessment of Genital Psoriasis, PatGA-Genital), a to u pacientů s výchozím skóre ≥ 2 (71,7 % vs. 22,9 %, v uvedeném pořadí). Bezpečnostní profil risankizumabu ve studiích UNLIMMITED-S a UNLIMMITED-G byl konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným v předchozích studiích u pacientů s ložiskovou psoriázou. Psoriatická artritida Bylo prokázáno, že risankizumab zlepšil u dospělých s aktivní psoriatickou artritidou (PsA) známky a příznaky onemocnění, fyzickou funkci, kvalitu života související se zdravím a podíl pacientů bez radiologické progrese. Bezpečnost a účinnost risankizumabu byla hodnocena u 1 407 pacientů s aktivní PsA ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (964 ve studii KEEPSAKE1 a 443 ve studii KEEPSAKE2). Pacienti v těchto studiích měli ve výchozím stavu diagnostikovanou PsA po dobu nejméně 6 měsíců na základě klasifikačních kritérií pro psoriatickou artritidu (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR), zahrnujících medián trvání PsA 4,9 let při zahájení studie, ≥ 5 citlivých kloubů a ≥ 5 oteklých kloubů a aktivní ložiskovou psoriázu nebo nehtovou psoriázu. Z toho 55,9 % pacientů mělo ≥ 3 % BSA s aktivní ložiskovou psoriázou. Celkem 63,4 % pacientů mělo entezitidu a 27,9 % pacientů daktylitidu. Ve studii KEEPSAKE1, která dále hodnotila nehtovou psoriázu, mělo 67,3 % pacientů nehtovou psoriázu. V obou studiích byli pacienti randomizováni do skupiny léčené risankizumabem 150 mg nebo s placebem v týdnu 0, 4 a 16. Od týdne 28 dostávali všichni pacienti risankizumab každých 12 týdnů. Ve studii KEEPSAKE1 všichni pacienti vykazovali nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na předchozí nebiologickou léčbu DMARD a dosud nebyli léčeni biologickými léky. Ve studii KEEPSAKE2 vykazovalo 53,5 % pacientů nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na předchozí nebiologickou léčbu DMARD a 46,5 % pacientů vykazovalo nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na předchozí biologickou léčbu. V obou studiích podstupovalo 59,6 % pacientů souběžnou léčbu methotrexátem (MTX), celkem 11,6 % souběžnou léčbu nebiologickými DMARD jinými než MTX a 28,9 % dostávalo samotný risankizumab. Klinická odpověď Léčba risankizumabem vedla v týdnu 24 k významnému zlepšení měřených parametrů aktivity onemocnění v porovnání s placebem. V obou studiích byl primárním cílovým parametrem podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR20 dle Amerického sdružení revmatologů (American College of Rheumatolog, ACR) v týdnu 24. Klíčové výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 8. Tabulka 8. Výsledky účinnosti ve studii KEEPSAKE1 a KEEPSAKE2 KEEPSAKE1 KEEPSAKE2 Cílový parametr Placebo n=481 n (%) Risankizumab n=483n (%) Placebo n=219 n (%) Risankizumab n=224n (%) Odpověď ACR20 Týden 16 161 (33,4) 272 (56,3)a 55 (25,3) 108 (48,3)a Týden 24 161 (33,5) 277 (57,3)a 58 (26,5) 115 (51,3)a Týden 52* - 338/433 (78,1) - 131/191 (68,6) Odpověď ACR50 Týden 24 54 (11,3) 162 (33,4)b 20 (9,3) 59 (26,3)b Týden 52* - 209/435 (48,0) - 72/192 (37,5) Odpověď ACR70 Týden 24 23 (4,7) 74 (15,3)b 13 (5,9) 27 (12,0)c Týden 52* - 125/437 (28,6) - 37/192 (19,3) Vymizení entezitidy (LEI = 0) Týden 24* 156/448 (34,8)d 215/444 (48,4)a, d - - Týden 52* - 244/393 (62,1)d - - Vymizení daktylitidy (LDI = 0) Týden 24* 104/204 (51,0)e 128/188 (68,1)a, e - - Týden 52* - 143/171 (83,6)e - - Dosažení minimální aktivity onemocnění (MDA) Týden 24 49 (10,2) 121 (25,0)a 25 (11,4) 57 (25,6)a Týden 52* - 183/444 (41,2) - 61/197 (31,0) * údaje jsou zobrazeny u dostupných pacientů ve formátu pozorovaného n (%)a) Porovnání risankizumabu oproti placebu s p ≤ 0,001 s kontrolou multiplicity.b) Porovnání risankizumabu oproti placebu s nominální p ≤ 0,001.c) Porovnání risankizumabu oproti placebu s nominální p ≤ 0,05.d) Shrnuto na základě souhrnných údajů ze studie KEEPSAKE1 a KEEPSAKE2 u pacientů s výchozím LEI > 0.e) Shrnuto na základě souhrnných údajů ze studie KEEPSAKE1 a KEEPSAKE2 u pacientů s výchozím LDI > 0. Odpověď v čase Ve studii KEEPSAKE1 byla v porovnání s placebem již v týdnu 4 ve skupině léčené risankizumabem pozorována vyšší míra odpovědi ACR20 (25,7 %), přičemž rozdíl ve výsledcích léčby v čase do týdne 24 nadále rostl (obrázek 5). Míra odpovědi ACR20 (%) Obrázek 5. Procento pacientů ve studii KEEPSAKE1 dosahujících odpovědi ACR20 až do týdne 24 Výchozí stav Týden 4 Týden 8 Týden 12 Týden 16 Týden 24 Návštěva ○ Placebo (n=481) ──■── Risankizumab (n=483) Ve studii KEEPSAKE2 byla již v týdnu 4 u 19,6 % pacientů léčených risankizumabem pozorována vyšší míra odpovědi ACR20 než u placeba. Odpovědi pozorované ve skupinách léčených risankizumabem byly podobné bez ohledu na současné podávání nebiologických DMARD, počet předchozích terapií nebiologickými DMARD, věk, pohlaví, rasu a BMI. Ve studii KEEPSAKE2 byly pozorovány odpovědi bez ohledu na předchozí biologickou léčbu. Bezpečnostní profil risankizumabu při léčbě trvající až 52 týdnů byl shodný s profilem pozorovaným až do týdne 24. V obou studiích byl podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle modifikovaných kritérií odpovědi PsA (PsA Response Criteria, PsARC) v týdnu 24, vyšší u pacientů léčených risankizumabem než u pacientů s placebem. Pacienti léčení risankizumabem navíc v týdnu 24 dosáhli zlepšení skóre aktivity onemocnění (28 kloubů) za použití CRP (Disease Activity Score, DAS28-CRP) v porovnání s placebem. Zlepšení PsARC a DAS28-CRP bylo pozorováno až do týdne 52. Léčba risankizumabem vedla ke zlepšení jednotlivých složek ACR, dotazníku k posouzení funkčních schopností (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI), hodnocení bolesti a C-reaktivního proteinu s vysokou citlivostí (high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP) v porovnání s placebem. Léčba risankizumabem vedla ke statisticky významnému zlepšení kožních projevů psoriázy u pacientů s PsA. Léčba risankizumabem ve studii KEEPSAKE1 vedla u pacientů s nehtovou psoriázou ve výchozím stavu (67,3 %) ke statisticky významnému zlepšení skóre v modifikovaném dotazníku k posouzení závažnosti nehtové psoriázy (modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI) a v 5bodovém celkovém hodnocení nehtové psoriázy lékařem (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F). Toto zlepšení bylo pozorováno až do týdne 52 (viz tabulka 9). Tabulka 9. Výsledky účinnosti u nehtové psoriázy ve studii KEEPSAKE1 Placebo n=338 Risankizumab n=309 Změna mNAPSI oproti výchozímu stavu a Týden 24 -5,57 -9,76b Týden 52 - -13,64 Změna PGA-F oproti výchozímu stavu a Týden 24 -0,4 -0,8b Týden 52 - -1,2 PGA-F s úplným vymizením/minimálním zlepšením a zlepšením o ≥ 2 stupně c Týden 24, n (%) 30 (15,9) 71 (37,8)d Týden 52, n (%) - 105 (58,0) a) Shrnuto u pacientů s výchozí nehtovou psoriázou (placebo: n=338; risankizumab: n=309;v týdnu 52 pro mNAPSI počet pozorovaných pacientů s risankizumabem n=290, pro PGA-F počet pozorovaných pacientů s risankizumabem n=291).b) Porovnání risankizumabu oproti placebu s p ≤ 0,001 s kontrolou multiplicity.c) Shrnuto u pacientů s nehtovou psoriázou a celkovým skóre globálního hodnocení PGA-F „mírná“,„středně těžká“ nebo „těžká“ ve výchozím stavu (placebo: n=190; risankizumab: n=188, počet pozorovaných pacientů s risankizumabem v týdnu 52: n=181).d) Porovnání risankizumabu oproti placebu s nominální p ≤ 0,001. Radiografická odpověď Ve studii KEEPSAKE1 byla inhibice progrese strukturálního poškození měřena radiograficky a vyjádřena jako změna modifikovaného celkového Sharpova skóre (modified Total Sharp Score, mTSS) v týdnu 24 v porovnání s výchozím stavem. Skóre mTSS bylo v případě PsA modifikováno přidáním distálních interfalangeálních kloubů (DIP) ruky. V týdnu 24 nebyla průměrná progrese strukturálního poškození při léčbě risankizumabem (průměrné mTSS 0,23) v porovnání s placebem (průměrné mTSS 0,32) statisticky významná. V týdnu 24 byl podíl pacientů bez radiografické progrese (definované jako změna mTSS ≤ 0 oproti výchozímu stavu) vyšší při léčbě risankizumabem (92,4 %) v porovnání s placebem (87,7 %). Tato odpověď byla pozorována až do týdne 52. Fyzická funkce a kvalita života související se zdravím V obou studiích vykázali pacienti léčení risankizumabem v porovnání s výchozím stavem statisticky významné zlepšení fyzické funkce hodnocené pomocí dotazníku HAQ-DI v týdnu 24 (KEEPSAKE1 (-0,31) oproti placebu (-0,11) (p ≤ 0,001)), (KEEPSAKE2 (-0,22) oproti placebu (-0,05) (p ≤ 0,001)). V týdnu 24 dosáhl ve skupině s risankizumabem vyšší podíl pacientů klinicky významného snížení skóre HAQ-DI nejméně o 0,35 oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem. Zlepšení fyzické funkce bylo pozorováno až do týdne 52. V obou studiích vykázali pacienti léčení risankizumabem významné zlepšení souhrnných skóre složek Stručného dotazníku k hodnocení kvality života (SF-36 V2) a dotazníku pro funkční hodnocení léčby chronického onemocnění (FACIT-hodnocení únavy) v týdnu 24 v porovnání s placebem, přičemž zlepšení bylo pozorováno až do týdne 52. Ve výchozím stavu byla psoriatická spondylitida hlášena u 19,6 % (7,9 % diagnostikovaných při rentgenovém vyšetření nebo vyšetření MR) pacientů ve studii KEEPSAKE1 a 19,6 % (5 % diagnostikovaných při rentgenovém vyšetření nebo vyšetření MR) pacientů ve studii KEEPSAKE2. Pacienti s klinicky prokázanou psoriatickou spondylitidou, kteří byli léčení risankizumabem, vykázali v týdnu 24 oproti výchozímu stavu zlepšení skóre dotazníku aktivity onemocnění u ankylozující spondylitidy (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) v porovnání s placebem. Zlepšení bylo pozorováno až do týdne 52. K dispozici nejsou dostatečné důkazy týkající účinnosti risankizumabu u pacientů s ankylozující spondylitidou potvrzenou při rentgenovém vyšetření nebo vyšetření MR, jako je psoriatická artropatie, z důvodu malého počtu hodnocených pacientů. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Skyrizi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě ložiskové psoriázy a psoriatické artritidy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).