Skyrizi 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory interleukínu, ATC kód: L04AC18 Mechanizmus účinku Rizankizumab je humanizovaná monoklonálna imunoglobulínová protilátka (IgG1), ktorá sa selektívne viaže s vysokou afinitou na podjednotku p19 humánneho cytokínu označovaného ako interleukín 23 (IL-23) bez väzby na IL-12 a inhibuje jeho interakciu s receptorovým komplexom IL-23.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ IL-23 je cytokín, ktorý sa podieľa na zápalovej a imunitnej odpovedi. Tým, že rizankizumab blokuje IL-23 a bráni mu vo väzbe na jeho receptor, inhibuje bunkovú signalizáciu závislú od IL-23 a uvoľňovanie prozápalových cytokínov. Farmakodynamické účinky V štúdii u jedincov so psoriázou bola po jednotlivých dávkach rizankizumabu znížená expresia génov súvisiacich s osou IL-23/IL-17 v koži. V psoriatických léziách bolo pozorované aj zníženie hrúbky epidermy, infiltrácie zápalovými bunkami a expresie markerov psoriázy. V štúdii u jedincov so psoriatickou artritídou sa po liečbe rizankizumabom 150 mg podávaným subkutánne v 0. týždni, 4. týždni a potom každých 12 týždňov zaznamenalo v 24. týždni štatisticky a klinicky významné zníženie IL-23 a biomarkerov súvisiacich s IL-17 vrátane IL-17A, IL-17F a IL-22 v porovnaní s východiskovými hodnotami. Klinická účinnosť a bezpečnosť Ložisková psoriáza Účinnosť a bezpečnosť rizankizumabu boli hodnotené u 2109 jedincov so stredne ťažkou až ťažkou ložiskovou psoriázou v štyroch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE a IMMVENT). Jedinci s ložiskovou psoriázou zaradení do štúdií boli vo veku 18 rokov a viac, ktorí mali postihnutie ≥ 10 % telesného povrchu (body surface area, BSA) a ktorí mali statické skóre celkového hodnotenia lekárom (static Physician Global Assessment, sPGA) ≥ 3 v celkovom hodnotení (hrúbka ložiska/indurácia, erytém a tvorba šupín) psoriázy na škále závažnosti od 0 do 4, index plochy postihnutia a závažnosti psoriázy (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12 a ktorí boli kandidáti na systémovú liečbu alebo fototerapiu. Celkovo mali jedinci medián východiskového skóre PASI 17,8; medián BSA 20,0 % a medián východiskového skóre DLQI 13, %. Východiskové skóre sPGA bolo závažné u 19,3 % jedincov a stredne závažné u 80,7 % jedincov. Celkovo 9,8 % jedincov v štúdiách malo diagnostikovanú psoriatickú artritídu v anamnéze. Naprieč všetkými štúdiami 30,9 % jedincov bolo bez akejkoľvek predchádzajúcej systémovej liečby (vrátane nebiologickej a biologickej liečby); 38,1 % dostalo predchádzajúcu fototerapiu alebo fotochemoterapiu; 48,3 % dostalo predchádzajúcu nebiologickú systémovú liečbu; 42,1 % dostalo predchádzajúcu biologickú liečbu a 23,7 % dostalo najmenej jeden anti-TNF alfa liek na liečbu psoriázy. Pacienti, ktorí dokončili tieto štúdie a ďalšie štúdie fázy 2/3, mali možnosť prihlásiť sa do otvorenej predĺženej štúdie LIMMITLESS. ULTIMMA-1 a ULTIMMA-2 Do štúdií ULTIMMA-1 a ULTIMMA-2 bolo zaradených 997 jedincov (598 bolo randomizovaných na rizankizumab 150 mg, 199 na ustekinumab 45 mg alebo 90 mg [podľa východiskovej telesnej hmotnosti] a 200 na placebo). Jedinci dostávali liečbu v 0. týždni, 4. týždni a následne každých 12 týždňov. Dva koprimárne cieľové ukazovatele v štúdiách ULTIMMA-1 a ULTIMMA-2 boli podiel jedincov, ktorí dosiahli 1) odpoveď PASI 90 a 2) skóre sPGA čistá alebo takmer čistá koža (sPGA 0 alebo 1) v 16. týždni v porovnaní s placebom. Výsledky pre koprimárne a ďalšie cieľové ukazovatele sú uvedené v tabuľke 2 a na obrázku 1. Tabuľka 2: Výsledky účinnosti a kvality života u dospelých s ložiskovou psoriázou v štúdiách ULTIMMA 1 a ULTIMMA 2 ULTIMMA-1 ULTIMMA-2 Rizankizumab (N = 304)n (%) Ustekinumab (N = 100)n (%) Placebo (N = 102)n (%) Rizankizumab (N = 294)n (%) Ustekinumab (N = 99)n (%) Placebo (N = 98)n (%) sPGA čistá alebo takmer čistá koža (0 alebo 1) 16. týždeň a 267 (87,8) 63 (63,0) 8 (7,8) 246 (83,7) 61 (61,6) 5 (5,1) 52. týždeň 262 (86,2) 54 (54,0) -- 245 (83,3) 54 (54,5) -- sPGA čistá koža (0) 16. týždeň 112 (36,8) 14 (14,0) 2 (2,0) 150 (51,0) 25 (25,3) 3 (3,1) 52. týždeň 175 (57,6) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) -- PASI 75 12. týždeň 264 (86,8) 70 (70,0) 10 (9,8) 261 (88,8) 69 (69,7) 8 (8,2) 52. týždeň 279 (91,8) 70 (70,0) -- 269 (91,5) 76 (76,8) -- PASI 90 16. týždeň a 229 (75,3) 42 (42,0) 5 (4,9) 220 (74,8) 47 (47,5) 2 (2,0) 52. týždeň 249 (81,9) 44 (44,0) -- 237 (80,6) 50 (50,5) -- PASI 100 16. týždeň 109 (35,9) 12 (12,0) 0 (0,0) 149 (50,7) 24 (24,2) 2 (2,0) 52. týždeň 171 (56,3) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) -- DLQI 0 alebo 1 b 16. týždeň 200 (65,8) 43 (43,0) 8 (7,8) 196 (66,7) 46 (46,5) 4 (4,1) 52. týždeň 229 (75,3) 47 (47,0) -- 208 (70,7) 44 (44,4) -- PSS 0 (bez symptómov) c 16. týždeň 89 (29,3) 15(15,0) 2 (2,0) 92 (31,3) 15 (15,2) 0 (0,0) 52. týždeň 173 (56,9) 30 (30,0) -- 160 (54,4) 30 (30,3) -- Všetky porovnania rizankizumabu oproti ustekinumabu a placebu dosiahli p < 0,001, okrem PASI 75 v 52. týždni v štúdii ULTIMMA-2, kde p = 0,001a Koprimárne cieľové ukazovatele verzus placebob Bez dopadu na kvalitu života súvisiacu so zdravím c Psoriasis Symptom Scale (PSS) 0 znamená žiadne príznaky bolesti, svrbenia, začervenania a pálenia počas posledných 24 hodín. 0 -10 -20 -30 RZB -40 UST -50 PBO -60 -70 -80 -90 -100 0 4 8 12 16 22 28 34 40 46 52 Percentuálna zmena od východiskového stavu PASI Obrázok 1: Časový priebeh priemernej percentuálnej zmeny od východiskového stavu PASI v štúdii ULTIMMA-1 a ULTIMMA-2 Týždne RZB = rizankizumab UST = ustekinumab PBO = placebo p < 0,001 v každom časovom bode Nepreukázali sa rozdiely v odpovedi na rizankizumab medzi podskupinami podľa veku, pohlavia, rasy, telesnej hmotnosti ≤ 130 kg, východiskového skóre PASI, súbežnej psoriatickej artritídy, predchádzajúcej nebiologickej systémovej liečby, predchádzajúcej biologickej liečby a predchádzajúceho zlyhania biologickej liečby. Zlepšenia sa pozorovali pri psoriáze, ktorá postihovala kožu hlavy, nechty, dlane a chodidlá v 16. a 52. týždni u jedincov liečených rizankizumabom. Tabuľka 3: Priemerné zmeny NAPSI, PPASI, and PSSI oproti východiskovým hodnotám ULTIMMA-1 ULTIMMA-2 IMMHANCE Rizankizumab Placebo Rizankizumab Placebo Rizankizumab Placebo NAPSI:Zmenav 16. týždni (SE) N = 178;-9,0 (1,17) N = 56;2,1(1,86)*** N = 177;-7,5 (1,03) N = 49;3,0(1,76)*** N = 235;-7,5 (0,89) N = 58;2,5(1,70)*** PPASI:Zmenav 16. týždni (SE) N = 95;-5,93 (0,324) N = 34;-3,17(0,445)*** N = 86;-7,24 (0,558) N = 23;-3,74(1,025)** N = 113;-7,39 (0,654) N = 26;-0,27(1,339)*** PSSI:Zmenav 16. týždni (SE) N = 267;-17,6 (0,47) N = 92;-2,9(0,69)*** N = 252;-18,4 (0,52) N = 83;-4,6(0,82)*** N = 357;-20,1 (0,40) N = 88;-5,5(0,77)*** NAPSI:Zmenav 52. týždni (SE) N = 178;-15,7 (0,94) - N = 183;-16,7 (0,85) - - - PPASI:Zmenav 52. týždni (SE) N = 95;-6,16 (0,296) - N = 89;-8,35 (0,274) - - - PSSI:Zmenav 52. týždni (SE) N = 269;-17,9 (0,34) - N = 259;-18,8 (0,24) - - - Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI), Palmoplantar Psoriasis Severity Index (PPASI), Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI), Standard Error (SE)** P < 0,01 v porovnaní s rizankizumabom*** P < 0,001 v porovnaní s rizankizumabom Podľa merania na stupnici Hospital Anxiety and Depression (HADS) sa skupina pacientov s rizankizumabom zlepšila v 16. týždni v porovnaní so skupinou s placebom. Udržanie odpovede V integrovanej analýze jedincov, ktorí dostávali rizankizumab v štúdiách ULTIMMA-1 a ULTIMMA-2, s odpoveďou PASI 100 v 16. týždni, si 79,8 % (206/258) jedincov, ktorí ďalej dostávali rizankizumab, udržalo odpoveď do 52. týždňa. V prípade jedincov s odpoveďou PASI 90 v 16. týždni si do 52. týždňa udržalo odpoveď 88,4 % (398/450) jedincov. Z pacientov, ktorí dostávali rizankizumab v štúdiách ULTIMMA-1 a ULTIMMA-2, 525 ďalej dostávalo rizankizumab každých 12 týždňov v štúdii LIMMITLESS. Z nich 376 (71,6 %) dokončilo ďalších 252 týždňov otvorenej liečby. U jedincov, ktorí zostali v štúdii, sa zlepšenia dosiahnuté s rizankizumabom v miere PASI 90 a sPGA čistá alebo takmer čistá v 52. týždni udržali do 304. týždňa. Z pacientov, ktorí dostávali ustekinumab v štúdiách ULTIMMA-1 a ULTIMMA-2, 172 dostávalo rizankizumab každých 12 týždňov v štúdii LIMMITLESS. Z nich 116 (67,4 %) dokončilo štúdiu vrátane 252-týždňovej otvorenej liečby rizankizumabom a následného sledovania po skončení štúdie. U jedincov, ktorí zostali v štúdii, sa miery odpovede PASI 90 a sPGA čistá alebo takmer čistá zvýšili od 52. týždňa do 76. týždňa, a udržali sa do 304. týždňa. Na obrázku 2 a 3 sú zobrazené miery odpovede PASI 90 a sPGA čistá alebo takmer čistá u jedincov, ktorí dokončili 252 týždňov otvorenej liečby v štúdii LIMMITLESS. Miera odpovede (%) Obrázok 2: Percento jedincov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 90 (OC) v štúdii LIMMITLESS Rizankizumab (N) Ustekinumab na rizankizumab (N) Týždeň Liečba Rizankizumab Ustekinumab na rizankizumab Obrázok 3: Percento jedincov, ktorí dosiahli odpoveď sPGA čistá alebo takmer čistá do návštevy (OC) v štúdii LIMMITLESS Miera odpovede (%) Rizankizumab (N) Ustekinumab na rizankizumab (N) Týždeň Liečba Rizankizumab Ustekinumab na rizankizumab Zlepšenia dermatologického indexu kvality života (DLQI 0 alebo 1) sa udržali u pacientov, ktorí boli nepretržite liečení rizankizumabom do 304. týždňa v otvorenej predĺženej štúdii LIMMITLESS. Bezpečnostný profil rizankizumabu pri expozícii viac ako 5 rokov bol konzistentný s profilom pozorovaným do 16 týždňov. IMMHANCE Do štúdie IMMHANCE bolo zaradených 507 jedincov (407 bolo randomizovaných na rizankizumab 150 mg a 100 na placebo). Jedinci dostávali liečbu v 0. týždni, 4. týždni a následne každých 12 týždňov. Jedinci, ktorí dostávali pôvodne rizankizumab a mali sPGA čistá alebo takmer čistá koža v 28. týždni, boli opakovane randomizovaní na pokračovanie v podávaní rizankizumabu každých 12 týždňov do 88. týždňa (so 16-týždňovým obdobím sledovania po poslednej dávke rizankizumabu) alebo bola liečba prerušená. V 16. týždni bol rizankizumab lepší ako placebo v koprimárnych cieľových ukazovateľoch sPGA čistá alebo takmer čistá koža (83,5 % rizankizumab vs. 7,0 % placebo) a PASI 90 (73,2 % rizankizumab vs. 2,0 % placebo). Z 31 jedincov zo štúdie IMMHANCE s latentnou tuberkulózou (TBC), ktorí nedostávali profylaxiu počas štúdie, sa u žiadneho neobjavila aktívna TBC počas priemerného obdobia sledovania 55 týždňov pri používaní rizankizumabu. Z jedincov, ktorí mali sPGA čistá alebo takmer čistá koža v 28. týždni v štúdii IMMHANCE, si udržalo túto odpoveď 81,1 % (90/111) jedincov opakovane randomizovaných na pokračovanie liečby rizankizumabom do 104. týždňa v porovnaní so 7,1 % (16/225) jedincov, ktorí boli opakovane randomizovaní na vysadenie rizankizumabu. Z týchto jedincov dosiahlo sPGA čistá koža v 104. týždni 63,1 %(70/111) jedincov opakovane randomizovaných na pokračovanie liečby rizankizumabom v porovnaní s 2,2 % (5/225) jedincov, ktorí boli opakovane randomizovaní na prerušenie liečby rizankizumabom. Z jedincov, ktorí dosiahli sPGA čistá alebo takmer čistá koža v 28. týždni a po prerušení liečby rizankizumabom u nich došlo k relapsu na sPGA stredne ťažké alebo ťažké ochorenie, 83,7 % (128/153) znovu dosiahlo sPGA čistá alebo takmer čistá koža po 16 týždňoch opakovanej liečby. Strata sPGA čistá alebo takmer čistá koža sa pozorovala už po 12 týždňoch od vynechania dávky. Z jedincov, ktorí boli opakovane randomizovaní na prerušenie liečby, došlo u 80,9 % (182/225) k relapsu a medián času do relapsu bol 295 dní. Nezistili sa žiadne charakteristiky, ktoré by umožňovali predvídať čas do straty odpovede alebo pravdepodobnosť opätovného dosiahnutia odpovede na úrovni jednotlivých pacientov. IMMVENT Do štúdie IMMVENT bolo zaradených 605 jedincov (301 bolo randomizovaných na rizankizumab a 304 na adalimumab). Jedinci randomizovaní na rizankizumab dostali 150 mg v 0. týždni, 4. týždni a následne každých 12 týždňov. Jedinci randomizovaní na adalimumab dostali 80 mg v 0. týždni, 40 mg v 1. týždni a 40 mg každý druhý týždeň do 15. týždňa. Od 16. týždňa jedinci, ktorí dostávali adalimumab, pokračovali v liečbe alebo ich liečba bola zmenená v závislosti od odpovede: < PASI 50 liečba bola zmenená na rizankizumab PASI 50 až < PASI 90 jedinci boli opakovane randomizovaní buď na pokračovanie liečby adalimumabom, alebo ich liečba bola zmenená na rizankizumab PASI 90 jedinci dostávali naďalej adalimumab Výsledky sú uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4: Výsledky účinnosti a kvality života v 16. týždni u dospelých s ložiskovou psoriázou v štúdii IMMVENT Rizankizumab (N = 301)n (%) Adalimumab (N = 304)n (%) sPGA čistá alebo takmer čistá koža a 252 (83,7) 183 (60,2) PASI 75 273 (90,7) 218 (71,7) PASI 90 a 218 (72,4) 144 (47,4) PASI 100 120 (39,9) 70 (23,0) DLQI 0 alebo 1 b 198 (65,8) 148 (48,7) Všetky porovnania dosiahli p < 0,001a Koprimárne cieľové ukazovateleb Bez dopadu na kvalitu života súvisiacu so zdravím U jedincov, ktorí mali pri používaní adalimumabu v 16. týždni PASI 50 až < PASI 90 a boli opakovane randomizovaní, boli zaznamenané rozdiely v miere odpovede PASI 90 medzi zmenou liečby na rizankizumab a pokračovaním v podávaní adalimumabu 4 týždne po opakovanej randomizácii (49,1 % vs. 26,8 %). Výsledky po opakovanej randomizácii v 28. týždni sú prezentované v tabuľke 5 a na obrázku 4. Tabuľka 5: Výsledky účinnosti 28 týždňov po opakovanej randomizácii v štúdii IMMVENT Zmena na rizankizumab (N = 53)n (%) Pokračovanies adalimumabom (N = 56)n (%) PASI 90 35 (66,0) 12 (21,4) PASI 100 21 (39,6) 4 (7,1) Všetky porovnania dosiahli p < 0,001 Obrázok 4: Časový priebeh PASI 90 po opakovanej randomizácii v štúdii IMMVENT Percento jedincov Týždne po opakovanej randomizácii ADA/ADA: Jedinci, ktorí boli randomizovaní na adalimumab a pokračovali v liečbe adalimumabom ADA/RZB: Jedinci, ktorí boli randomizovaní na adalimumab a ich liečba bola zmenená na rizankizumab p < 0,05 v 4. týždni a p < 0,001 v každom časovom bode počínajúc 8. týždňom U 270 jedincov, ktorí prešli z adalimumabu na rizankizumab bez obdobia bez liečby (wash-out), bol bezpečnostný profil rizankizumabu podobný ako u jedincov, ktorí začali liečbu rizankizumabom po období bez liečby po akejkoľvek predchádzajúcej systémovej liečbe. Ložisková psoriáza postihujúca pokožku hlavy alebo oblasť genitálií Účinnosť a bezpečnosť rizankizumabu sa hodnotili v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (UNLIMMITED), do ktorej boli zaradení jedinci vo veku 18 rokov a starší so stredne ťažkou až ťažkou psoriázou pokožky hlavy (UNLIMMITED-S) definovanou ako index závažnosti psoriázy pokožky hlavy (Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) ≥ 12, celkové hodnotenie pokožky hlavy skúšajúcim (Investigator Global Assessment, IGA pre pokožku hlavy) ≥ 3 a postihnutie pokožky hlavy ≥ 30 %, alebo so stredne ťažkou až ťažkou psoriázou genitálií (UNLIMMITED-G), definovanou ako statické celkové hodnotenie genitálií lekárom (static Physician’s Global Assessment of Genitalia, sPGA-G) ≥ 3 na začiatku štúdie. Všetci jedinci mali na začiatku štúdie BSA ≥ 1 % a sPGA ≥ 3. V štúdii UNLIMMITED boli jedinci randomizovaní tak, aby v 0. a 4. týždni dostali subkutánne buď 150 mg rizankizumabu, alebo placebo. Od 16. týždňa dostávali všetci jedinci 150 mg rizankizumabu každých 12 týždňov až do poslednej dávky v 40. týždni. Oblasť pokožky hlavy (UNLIMMITED-S) Do štúdie UNLIMMITED-S bolo zaradených 105 jedincov. Východiskové postihnutie BSA bolo ≥ 10 % u 61,9 % jedincov a < 10 % u 38,1 % jedincov. Priemerné východiskové postihnutie BSA bolo 16,8 %. Na začiatku štúdie malo 76,2 % jedincov sPGA = 3 a 23,8 % malo sPGA = 4. Na začiatku štúdie bolo 54,3 % jedincov bez predchádzajúcej systémovej liečby (vrátane biologickej a nebiologickej); 0 % jedincov predtým podstúpilo fototerapiu; 15,2 % predtým podstúpilo nebiologickú systémovú liečbu a 37,1 % predtým podstúpilo biologickú liečbu. Výsledky primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov sú uvedené v tabuľke 6. Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v 16. týždni u dospelých so psoriázou na pokožke hlavy v štúdii UNLIMMITED-S Cieľový ukazovateľ Rizankizumab (N = 51)n (%) Placebo (N = 54)n (%) Liečebný rozdiel (95 % CI) IGA pre pokožku hlavy – čistá alebo takmer čistá (0 alebo 1) a 31 (60,8) 7 (13,0) 47,0[31,2; 62,8] PSSI 75 b 38 (74,5) 12 (22,2) 52,9[37,5; 68,3] PSSI 90 c 27 (52,9) 7 (13,0) 39,8[24,4; 55,2] PSSI 100 d 23 (45,1) 7 (13,0) 31,2[15,4; 46,9] Priemerná zmena PSS oproti východiskovej hodnote N = 44-6,0 N = 49-1,0 -5,0[-6,6; -3,3] Všetky porovnania dosiahli p < 0,001, upravený liečebný rozdiel (95 % CI)a Primárny cieľový ukazovateľb Dosiahnutie ≥ 75 % zlepšenia PSSI v porovnaní s východiskovou hodnotouc Dosiahnutie ≥ 90 % zlepšenia PSSI v porovnaní s východiskovou hodnotoud Dosiahnutie 100 % zlepšenia PSSI v porovnaní s východiskovou hodnotou Väčší podiel jedincov liečených rizankizumabom dosiahol v 16. týždni skóre IGA pre pokožku hlavy 0 v porovnaní s placebom (41,2 % vs. 11,1 %). Odpoveď na číselnej hodnotiacej stupnici (numeric rating scale, NRS) pre svrbenie pokožky hlavy, definovaná ako dosiahnutie zlepšenia (zníženia) o ≥ 4 body od východiskovej hodnoty na NRS pre svrbenie pokožky hlavy u jedincov s východiskovými skóre ≥ 4 sa v 16. týždni dosiahla u väčšieho podielu jedincov liečených rizankizumabom v porovnaní s placebom (50,0 % vs. 11,1 %). Väčší podiel jedincov liečených rizankizumabom dosiahol v 16. týždni skóre DLQI 0 alebo 1 (žiadny vplyv na kvalitu života súvisiacu so zdravím) v porovnaní s placebom (47,1 % vs. 11,1 %). Oblasť genitálií (UNLIMITED-G) Do štúdie UNLIMITED-G bolo zaradených 109 jedincov. Východiskové postihnutie BSA bolo ≥ 10 % u 63,3 % jedincov a < 10 % u 36,7 % jedincov. Priemerné východiskové postihnutie BSA bolo 17,2 %. Na začiatku štúdie malo 80,7 % jedincov sPGA = 3 a 19,3 % malo sPGA = 4. Na začiatku štúdie bolo 61,5 % jedincov bez predchádzajúcej systémovej liečby (vrátane biologickej a nebiologickej); 2,8 % jedincov predtým podstúpilo fototerapiu; 16,5 % predtým podstúpilo nebiologickú systémovú liečbu a 25,7 % predtým podstúpilo biologickú liečbu. Výsledky primárnych a všetkých sekundárnych cieľových ukazovateľov sú uvedené v tabuľke 7. Tabuľka 7: Výsledky účinnosti v 16. týždni u dospelých so psoriázou genitálií v štúdii UNLIMMITED-G Cieľový ukazovateľ Rizankizumab (N = 55)n (%) Placebo (N = 54)n (%) Liečebný rozdiel (95 % CI) sPGA-G čistá alebo takmer minimálna (0 alebo 1) a 38 (69,1) 7 (13,0) 57,0[42,3; 71,7] sPGA-G čistá (0) 28 (50,9) 3 (5,6) 46,7[32,6; 60,8] DLQI 0 alebo 1 b 33 (60,0) 2 (3,7) 56,5[43,0; 70,0] Zníženie GPI-NRS o ≥ 4 body oprotivýchodiskovej hodnote c N = 4120 (48,8) N = 453 (6,7) 43,0[26,6; 59,3] Skóre položky 2 GenPs-SFQ 0 (nikdy)alebo 1 (zriedkavo) d,e N = 3122 (71,0) N = 327 (21,9) 46,1[26,7; 65,6] Všetky porovnania dosiahli p < 0,001, upravený liečebný rozdiel (95 % CI)a Primárny cieľový ukazovateľb Celkové skóre DLQI 0 alebo 1 znamená, že stav kože nemá vplyv na kvalitu života pacienta súvisiacu so zdravím. c Zlepšenie závažnosti svrbenia v oblasti genitálií merané aspoň 4-bodovým znížením na 11-bodovej číselnej hodnotiacej stupnici (NRS) pre svrbenie pri psoriáze genitálií (Genital Psoriasis Itch, GPI) v rámci stupnice príznakov psoriázy genitálií (Genital Psoriasis Symptom Scale, GPSS) u jedincovs východiskovým skóre ≥ 4. d Položka 2 dotazníka o frekvencii sexuálnych aktivít pri psoriáze genitálií (Genital Psoriasis Sexual Frequency Questionnaire, GenPs-SFQ) meria vplyv psoriázy genitálií na sexuálne zdravie z pohľadu pacienta, a to na frekvenciu sexuálnych aktivít (pohlavný styk alebo iné aktivity) za posledný týždeň (používa sa stupnica od 0 do 4, pričom vyššie skóre znamená väčšie obmedzenia).e U jedincov s východiskovým skóre ≥ 2 Jedinci liečení rizankizumabom dosiahli v porovnaní s jedincami liečenými placebom väčšie zníženie závažnosti príznakov psoriázy v oblasti genitálií (svrbenie, bolesť, nepohodlie, pálenie, začervenanie, tvorba šupín a praskanie) od začiatku liečby, merané pomocou GPSS v 16. týždni. Zmeny celkového skóre GPSS oproti východiskovej hodnote v 16. týždni boli -26,5 pri rizankizumabe a -1,0 pri placebe. Väčší podiel jedincov liečených rizankizumabom dosiahol v porovnaní s jedincami liečenými placebom aspoň 2-bodové zníženie v celkovom hodnotení psoriázy genitálií pacientom (Patient’s Global Assessment of Genital Psoriasis, PatGA-Genital) u jedincov s východiskovým skóre ≥ 2 (71,7 % vs. 22,9 %). Bezpečnostný profil rizankizumabu v štúdiách UNLIMMITED-S a UNLIMMITED-G bol konzistentný s bezpečnostným profilom pozorovaným v predchádzajúcich štúdiách u pacientov s ložiskovou psoriázou. Psoriatická artritída Ukázalo sa, že rizankizumab zlepšuje u dospelých s aktívnou psoriatickou artritídou (PsA) prejavy a príznaky, fyzickú funkciu, kvalitu života súvisiacu so zdravím a podiel jedincov bez rádiografickej progresie. Bezpečnosť a účinnosť rizankizumabu sa hodnotila u 1407 jedincov s aktívnou PsA v 2 randomizovaných dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách (964 v KEEPSAKE1 a 443 v KEEPSAKE2). Jedinci v týchto štúdiách mali najmenej 6 mesiacov diagnostikovanú PsA na základe klasifikačných kritérií pre psoriatickú artritídu (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR), medián trvania PsA 4,9 roka na začiatku štúdie, ≥ 5 citlivých kĺbov a ≥ 5 opuchnutých kĺbov a aktívnu ložiskovú psoriázu alebo psoriázu nechtov na začiatku štúdie. 55,9 % jedincov malo ≥ 3 % BSA postihnutých ložiskovou psoriázou. Entezitídu malo 63,4 % a daktylitídu 27,9 % jedincov. V štúdii KEEPSAKE1, kde sa ďalej hodnotila psoriáza nechtov, malo 67,3 % jedincov psoriázu nechtov. V oboch štúdiách boli jedinci randomizovaní na podávanie 150 mg rizankizumabu alebo placeba v 0., 4. a 16. týždni. Od 28. týždňa dostávali všetci jedinci rizankizumab každých 12 týždňov. V štúdii KEEPSAKE1 mali všetci jedinci predchádzajúcu nedostatočnú odpoveď alebo intoleranciu na nebiologickú liečbu DMARD a zatiaľ neabsolvovali biologickú liečbu. V štúdii KEEPSAKE2 malo 53,5 % jedincov predchádzajúcu nedostatočnú odpoveď alebo intoleranciu na nebiologickú liečbu DMARD a 46,5 % jedincov malo predchádzajúcu nedostatočnú odpoveď alebo intoleranciu na biologickú liečbu. V oboch štúdiách 59,6 % jedincov dostávalo súbežne metotrexát (MTX); 11,6 % dostávalo súbežne nebiologické DMARD iné ako MTX a 28,9 % dostávalo monoterapiu rizankizumabom. Klinická odpoveď Liečba rizankizumabom viedla k významnému zlepšeniu ukazovateľov aktivity ochorenia v porovnaní s placebom v 24. týždni. V oboch štúdiách bol primárnym cieľovým ukazovateľom podiel jedincov, ktorí v 24. týždni dosiahli odpoveď ACR20 podľa Amerického kolégia reumatológie (American College of Rheumatology, ACR). Kľúčové výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 8. Tabuľka 8: Výsledky účinnosti v štúdiách KEEPSAKE1 a KEEPSAKE2 KEEPSAKE1 KEEPSAKE2 Cieľový Ukazovateľ Placebo N = 481n (%) Rizankizumab N = 483n (%) Placebo N = 219n (%) Rizankizumab N = 224n (%) Odpoveď ACR20 16. týždeň 161 (33,4) 272 (56,3)a 55 (25,3) 108 (48,3)a 24. týždeň 161 (33,5) 277 (57,3)a 58 (26,5) 115 (51,3)a 52. týždeň* - 338/433 (78,1) - 131/191 (68,6) Odpoveď ACR50 24. týždeň 54 (11,3) 162 (33,4)b 20 (9,3) 59 (26,3)b 52. týždeň* - 209/435 (48,0) - 72/192 (37,5) Odpoveď ACR70 24. týždeň 23 (4,7) 74 (15,3)b 13 (5,9) 27 (12,0)c 52. týždeň* - 125/437 (28,6) - 37/192 (19,3) Riešenie entezitídy (LEI = 0) 24. týždeň* 156/448 (34,8)d 215/444 (48,4)a, d - - 52. týždeň* - 244/393 (62,1) d - - Riešenie daktylitídy (LDI = 0) 24. týždeň* 104/204 (51,0)e 128/188 (68,1)a, e - - 52. týždeň* - 143/171 (83,6) e - - Odpoveď MDA (Minimal Disease Activity, minimálna aktivita ochorenia) 24. týždeň 49 (10,2) 121 (25,0)a 25 (11,4) 57 (25,6)a 52. týždeň* - 183/444 (41,2) - 61/197 (31,0) * Údaje sú zobrazené pre dostupných jedincov vo formáte n/N pozorovaných (%).a) Multiplicitou kontrolované porovnanie p ≤ 0,001 rizankizumab vs. placebo.b) Nominálne porovnanie p ≤ 0,001 rizankizumab vs. placebo.c) Nominálne porovnanie p ≤ 0,05 rizankizumab vs. placebo.d) Sumarizované zo združených údajov zo štúdií KEEPSAKE1 a KEEPSAKE2 pre jedincov s východiskovým LEI > 0.e) Sumarizované zo združených údajov zo štúdií KEEPSAKE1 a KEEPSAKE2 pre jedincovs východiskovým LDI > 0. Odpoveď v čase V štúdii KEEPSAKE1 sa už v 4. týždni pozorovala väčšia odpoveď ACR20 v skupine s rizankizumabom v porovnaní s placebom (25,7 %) a rozdiel v liečbe pretrvával až do 24. týždňa (obrázok 5). Miera odpovede ACR20 (%) Obrázok 5: Percentuálny podiel pacientov dosahujúcich odpovede ACR20 v štúdii KEEPSAKE1 do 24. týždňa Začiatok štúdie 4. týždeň 8. týždeň 12. týždeň 16. týždeň 24. týždeň Návšteva ○ Placebo (N = 481) ──■── Rizankizumab (N = 483) U 19,6 % jedincov v štúdii KEEPSAKE2 sa už v 4. týždni pozorovala väčšia odpoveď ACR20 na rizankizumab v porovnaní s placebom. Odpovede pozorované v skupinách s rizankizumabom boli podobné bez ohľadu na súbežné používanie nebiologického DMARD, počet predchádzajúcich nebiologických DMARD, vek, pohlavie, rasu a BMI. V štúdii KEEPSAKE2 sa odpovede pozorovali bez ohľadu na predchádzajúcu biologickú liečbu. Bezpečnostný profil rizankizumabu s expozíciou do 52 týždňov bol konzistentný s profilom pozorovaným do 24 týždňov. V oboch štúdiách bol podiel jedincov, ktorí dosiahli modifikované kritériá odpovede PsA (PsARC) v 24. týždni vyšší u jedincov, ktorí dostávali rizankizumab v porovnaní s placebom. Okrem toho jedinci, ktorí dostávali rizankizumab dosiahli v 24. týždni väčšie zlepšenie skóre aktivity ochorenia (28 kĺbov) hodnoteného pomocou CRP (DAS28-CRP) v porovnaní s placebom. V prípade PsARC a DAS28-CRP sa zlepšenia udržali do 52. týždňa. Liečba rizankizumabom viedla v porovnaní s placebom k zlepšeniu jednotlivých zložiek ACR, dotazníka hodnotenia zdravia – index postihnutia (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI), hodnotenia bolesti a vysoko citlivého C-reaktívneho proteínu (hsCRP). Liečba rizankizumabom viedla u jedincov s PsA k štatisticky významnému zlepšeniu kožných prejavov psoriázy. Liečba rizankizumabom viedla v štúdii KEEPSAKE1 k štatisticky významnému zlepšeniu modifikovaného indexu závažnosti psoriázy nechtov (modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI) a 5-bodového skóre celkového hodnotenia psoriázy nechtov lekárom (Physician's Global Assessment of Fingerail Psoriasis, PGA-F) u jedincov so psoriázou nechtov na začiatku štúdie (67,3 %). Toto zlepšenie sa udržalo až do 52. týždňa (pozri tabuľku 9). Tabuľka 9: Výsledky účinnosti pri psoriáze nechtov v štúdii KEEPSAKE1 Placebo N = 338 Rizankizumab N = 309 Zmena mNAPSI od začiatku štúdie a 24. týždeň -5,57 -9,76b 52. týždeň - -13,64 Zmena PGA-F od začiatku štúdie a 24. týždeň -0,4 -0,8b 52. týždeň - -1,2 PGA-F čistá koža/minimálne prejavy a zlepšenie o ≥ 2 stupne c 24. týždeň n (%) 30 (15,9) 71(37,8)d 52. týždeň n (%) - 105 (58,0) a) Sumarizované pre jedincov so psoriázou nechtov na začiatku štúdie (placebo N = 338; rizankizumab N = 309; v 52. týždni, pre mNAPSI pozorovaný rizankizumab N = 290, pre PGA-F pozorovaný rizankizumab N = 291).b) Multiplicitou kontrolované porovnanie p ≤ 0,001 rizankizumab vs. placebo.c) Sumarizované pre jedincov so psoriázou nechtov a celkovým skóre globálneho hodnotenia PGA-F „mierne“, „stredne závažné“ alebo „závažné“ na začiatku štúdie (placebo N = 190; rizankizumab N = 188, v 52. týždni pozorovaný rizankizumabN = 181).d) Nominálne porovnanie p ≤ 0,001 rizankizumab vs. placebo. Rádiografická odpoveď V štúdii KEEPSAKE1 sa inhibícia progresie štrukturálneho poškodenia hodnotila rádiograficky a vyjadrila sa ako zmena modifikovaného celkového Sharpovho skóre (mTSS) v 24. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou. Skóre mTSS bolo pre PsA modifikované pridaním distálnych interfalangeálnych kĺbov (DIP) ruky. V 24. týždni nebola priemerná progresia štrukturálneho poškodenia pri rizankizumabe (priemer mTSS 0,23) v porovnaní s placebom (priemer mTSS 0,32) štatisticky významná. V 24. týždni bol podiel jedincov bez rádiografickej progresie (definovanej ako zmena oproti východiskovej hodnote mTSS ≤ 0) vyšší pri rizankizumabe (92,4 %) v porovnaní s placebom (87,7 %). Táto odpoveď sa udržala až do 52. týždňa. Fyzická funkcia a kvalita života súvisiaca so zdravím V oboch štúdiách sa u jedincov liečených rizankizumabom preukázalo štatisticky významné zlepšenie fyzickej funkcie od začiatku štúdie hodnotené pomocou HAQ-DI v 24. týždni (KEEPSAKE1 (-0,31) v porovnaní s placebom (-0,11) (p ≤ 0,001)), (KEEPSAKE2 (-0,22) v porovnaní s placebom (-0,05) (p ≤ 0,001)). V 24. týždni dosiahol väčší podiel jedincov v skupine s rizankizumabom klinicky významné zníženie skóre HAQ-DI aspoň o 0,35 bodu oproti východiskovej hodnote v porovnaní so skupinou s placebom. Zlepšenia fyzickej funkcie sa udržali do 52. týždňa. V oboch štúdiách sa u jedincov liečených rizankizumabom preukázalo v 24. týždni významné zlepšenie súhrnného skóre fyzickej zložky SF-36 V2 a skóre FACIT-fatigue v porovnaní s placebom, pričom zlepšenie sa udržalo do 52. týždňa. Na začiatku štúdie bola psoriatická spondylitída hlásená u 19,6 % (7,9 % diagnostikovaných na základe RTG alebo MRI vyšetrenia) jedincov v štúdii KEEPSAKE1 a u 19,6 % (5 % diagnostikovaných na základe RTG alebo MRI vyšetrenia) jedincov v štúdii KEEPSAKE2. U jedincov s klinicky hodnotenou psoriatickou spondylitídou, ktorí boli liečení rizankizumabom, sa v 24. týždni preukázalo zlepšenie skóre Bathovho indexu aktivity ankylozujúcej spondylitídy (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) od začiatku štúdie v porovnaní s placebom. Zlepšenia sa udržali do 52. týždňa. Vzhľadom na malý počet skúmaných jedincov nie sú k dispozícii dostatočné dôkazy o účinnosti rizankizumabu u jedincov so psoriatickou artropatiou podobnou ankylozujúcej spondylitíde potvrdenou RTG alebo MRI vyšetrením. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre liek Skyrizi v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe ložiskovej psoriázy a psoriatickej artritídy (pozri časť 4.2 pre informácie o použití u pediatrickej populácie).