ESBRIET 267MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX05. Mechanismus účinku pirfenidonu dosud nebyl plně stanoven.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Stávající údaje však nasvědčují tomu, že pirfenidon uplatňuje jak antifibrotické, tak protizánětlivé vlastnosti v mnoha systémech in vitro a na zvířecích modelech plicní fibrózy (fibrózy vyvolané bleomycinem a transplantací). Onemocnění IPF je chronická fibrózní a zánětlivá plicní choroba, která je ovlivněna syntézou a uvolňováním prozánětlivých cytokinů včetně tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) a interleukinu-1 beta (IL-1β), přičemž pirfenidon prokázal schopnost snížit nahromadění zánětlivých buněk v reakci na různé stimuly. Pirfenidon tlumí proliferaci fibroblastů, tvorbu proteinů spojených s fibrózou a cytokinů a zvýšenou biosyntézu a akumulaci extracelulární matrix v reakci na cytokinové růstové faktory, jako je např. transformující růstový faktor beta (TGF-β) a lidský destičkový růstový faktor (PDGF). Klinická účinnost Klinická účinnost přípravku Esbriet byla studována ve čtyřech multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u pacientů s onemocněním IPF. Tři ze studií (PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016) fáze 3 byly mezinárodní a jedna (SP3) byla provedena v Japonsku. Studie PIPF-004 a PIPF-006 porovnávaly léčbu přípravkem Esbriet v dávce 2403 mg/den s placebem. Tyto studie měly, až na malé výjimky zahrnující skupinu se středním dávkováním (1197 mg/den) ve studii PIPF-004, téměř shodné provedení. V obou studiích se přípravek podával třikrát denně po dobu nejméně 72 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla v obou studiích změna procentuální předpokládané usilovné vitální kapacity plic (FVC, Forced Vital Capacity) v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě. Ve společné populační studii PIPF-004 a PIPF-006 zahrnující celkem 692 pacientů léčených dávkou 2 403 mg/den byl medián výchozích hodnot procentuální předpokládané FVC 73,9 % ve skupině s přípravkem Esbriet a 72,0 % ve skupině s placebem (rozmezí: 50 – 123 %, resp. 48 – 138 %) a medián výchozích hodnot procentuální předpokládané difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý (DLCO, Carbon Monoxide Diffusing Capacity) 45,1 % ve skupině s přípravkem Esbriet a 45,6 % ve skupině s placebem (rozmezí: 25 – 81 %, resp. 21 – 94 %). Ve studii PIPF-004 mělo 2,4 % pacientů ve skupině s přípravkem Esbriet a 2,1 % pacientů ve skupině s placebem výchozí procentuální předpokládanou FVC nižší než 50 % a/nebo výchozí procentuální předpokládanou DL CO nižší než 35 %. Ve studii PIPF-006 mělo 1,0 % pacientů ve skupině s přípravkem Esbriet a 1,4 % pacientů ve skupině s placebem výchozí procentuální předpokládanou FVC nižší než 50 % a/nebo výchozí procentuální předpokládanou DLCO nižší než 35 %. Ve studii PIPF-004 se u pacientů užívajících přípravek Esbriet (n = 174) v 72. týdnu významně zmenšil pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve srovnání s pacienty, kteří užívali placebo (n = 174, p = 0,001, analýza ANCOVA). Léčba přípravkem Esbriet také významně zmenšila pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve 24. týdnu (p = 0,014), 36. týdnu (p < 0,001), 48. týdnu (p < 0,001), a 60. týdnu (p < 0,001). V 72. týdnu byl u 20 % pacientů užívajících přípravek Esbriet pozorován pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ≥ 10 % (prahová hodnota udávající riziko mortality u onemocnění IPF) v porovnání s 35 % pacientů užívajících placebo (tabulka 2). Tabulka 2 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVCz výchozích hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-004, podle kategorií pirfenidon 2403 mg/den(n = 174) placebo (n = 174) Pokles ≥ 10 % nebo smrt nebo transplantace plic 35 (20 %) 60 (34 %) Pokles menší než 10 % 97 (56 %) 90 (52 %) Bez poklesu (změna FVC > 0 %) 42 (24 %) 24 (14 %) Ačkoliv podle předem specifikované analýzy ANCOVA nebyl mezi pacienty užívajícími přípravek Esbriet v porovnání s pacienty na placebu v 72. týdnu žádný rozdíl ve změně dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze (6MWT) oproti výchozím hodnotám, v analýze ad hoc vykazovalo 37 % pacientů užívajících přípravek Esbriet pokles v dosažené vzdálenosti ≥ 50 m v porovnání se 47 % pacientů užívajících placebo v PIPF-004. Ve studii PIPF-006 léčba přípravkem Esbriet (n = 171) ve srovnání s placebem nezmenšila v 72. týdnu pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot (n = 173; p = 0,501). Léčba přípravkem Esbriet však významně zmenšila pokles procentuální předpokládané FVC oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu (p < 0,001), 36. týdnu (p = 0,011) a 48. týdnu (p = 0,005). V 72. týdnu byl pozorován pokles hodnoty FVC ≥ 10 % u 23 % pacientů užívajících přípravek Esbriet a u 27 % pacientů užívajících placebo (tabulka 3). Tabulka 3 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVCz výchozích hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-006, podle kategorií pirfenidon 2403 mg/den(n = 171) placebo (n = 173) Pokles ≥ 10 % nebo smrt nebo transplantace plic 39 (23 %) 46 (27 %) Pokles menší než 10 % 88 (52 %) 89 (51 %) Bez poklesu (změna FVC > 0 %) 44 (26 %) 38 (22 %) Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě se ve studii PIPF-006 v porovnání s placebem významně zmenšil (p < 0,001, analýza ANCOVA). Kromě toho v analýze ad hoc vykazovalo 33 % pacientů užívajících přípravek Esbriet pokles v dosažené vzdálenosti ≥ 50 m v porovnání se 47 % pacientů užívajících placebo ve studii PIPF-006. V souhrnné analýze přežití ve studiích PIPF-004 a PIPF-006 činila u skupiny užívající přípravek Esbriet v dávce 2403 mg/den úmrtnost 7,8 %, v porovnání s 9,8 % úmrtností u skupiny užívající placebo (HR 0,77 [95 % CI, 0,47–1,28]). Ve studii PIPF-016 bylo provedeno porovnání léčby přípravkem Esbriet v dávce 2403 mg/den oproti placebu. Léčba byla podávána třikrát denně po dobu 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla změna FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52. Celkem u 555 pacientů byl medián výchozí FVC v procentech předpokládané hodnoty 68 % (rozmezí: 48–91 %) a %DLCO 42 % (rozmezí: 27–170 %). Dvě procenta pacientů měla ve výchozím stavu FVC v procentech předpokládané hodnoty pod 50 % a 21 % pacientů mělo DLCO v procentech předpokládané hodnoty pod 35 %. Ve studii PIPF-016 byl pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52 významně redukován u pacientů, kteří dostávali Esbriet (n = 278) v porovnání s pacienty na placebu (n = 277; p < 0,000001, analýza ANCOVA). Léčba přípravkem Esbriet rovněž signifikantně omezila pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 13 (p < 0,000001), 26 (p < 0,000001) a 39 (p = 0,000002). V týdnu 52 byl pozorován pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu o ≥ 10 % nebo úmrtí u 17 % pacientů léčených přípravkem Esbriet v porovnání s 32 % pacientů na placebu (tabulka 4). Tabulka 4 Posouzení změny FVC v procentech předpokládané hodnotyod výchozího stavu do týdne 52 ve studii PIPF-016 podle kategorií pirfenidon 2403 mg/den(n = 278) placebo (n = 277) Pokles o ≥ 10 % nebo úmrtí 46 (17 %) 88 (32 %) Pokles o méně než 10 % 169 (61 %) 162 (58 %) Bez poklesu (změna FVC > 0 %) 63 (23 %) 27 (10 %) Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze od výchozího stavu do týdne 52 byl signifikantně omezen u pacientů na přípravku Esbriet v porovnání s pacienty na placebu ve studii PIPF-016 (p = 0,036, analýza ANCOVA); 26 % pacientů užívajících přípravek Esbriet vykázalo pokles ≥ 50 m v šestiminutovém testu chůze v porovnání s 36 % pacientů na placebu. V předem specifikované souhrnné analýze studií PIPF-016, PIPF-004 a PIPF-006 v měsíci 12 byla mortalita ze všech příčin signifikantně nižší ve skupině léčené přípravkem Esbriet v dávce 2403 mg/den (3,5 %, 22 ze 623 pacientů) v porovnání se skupinou na placebu (6,7 %, 42 ze 624 pacientů), což znamená snížení rizika mortality ze všech příčin během prvních 12 měsíců o 48 % (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p = 0,0107, log-rank test). Studie (SP3), provedená u japonských pacientů, porovnávala pirfenidon v dávce 1800 mg/den (srovnatelná s dávkou 2403 mg/den u populace Spojených států amerických a Evropy v přepočtu na hmotnost) s placebem (n = 110, n = 109, v tomto pořadí). Léčba pirfenidonem významně zmenšila střední pokles vitální kapacity plic (VC) v 52. týdnu (primární cílový bod) v porovnání s placebem (-0,09±0,02 1 oproti -0,16±0,02 1 v tomto pořadí, p = 0,042). Pacienti s IPF s pokročilou poruchou plicní funkce V souhrnných post hoc analýzách studií PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016 v populaci s pokročilou IPF (n = 170) s výchozí FVC < 50 % a/nebo výchozí DLCO < 35 % byl roční pokles FVC -150,9 ml ve skupině s přípravkem Esbriet (n = 90) ve srovnání s -277,6 ml ve skupině s placebem (n = 80). Ve studii MA29957, podpůrné 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze IIb s pacienty s IPF s pokročilou poruchou plicní funkce (DLCO < 40 % náležité hodnoty) a s vysokým rizikem plicní hypertenze stupně 3, mělo 89 pacientů léčených samotným přípravkem Esbriet podobný pokles FVC jako pacienti léčení přípravkem Esbriet v post hoc analýze společných populačních studií fáze 3 PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Esbriet u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci IPF (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).