Esbriet 267 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, iné imunosupresíva, kód ATC: L04AX05 Mechanizmus účinku pirfenidónu sa ešte celkom nestanovil.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Z existujúcich údajov však vyplýva, že pirfenidón v rôznych systémoch in vitro a v živočíšnych modeloch pľúcnej fibrózy (fibróza vyvolaná bleomycínom a transplantáciou) prejavuje antifibrotické a protizápalové vlastnosti. IPF je chronické fibrotické a zápalové ochorenie pľúc ovplyvnené syntézou a uvoľňovaním prozápalových cytokínov vrátane tumor nektrotizujúceho faktora alfa (TNF-α) a interleukínu-1–beta (IL-1β) a zistilo sa, že pirfenidón znižuje hromadenie zápalových buniek ako reakciu na rôzne podnety. Pirfenidón tlmí proliferáciu fibroblastov, tvorbu bielkovín a cytokínov spojených s fibrózou a zvýšenú biosyntézu a hromadenie mimobunkového matrix ako reakciu na cytokínové rastové faktory, ako je napríklad transformujúci rastový faktor beta (TGF-β) a rastový faktor odvodený z krvných doštičiek (PDGF). Klinická účinnosť Klinická účinnosť Esbrietu sa skúmala v štyroch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách fázy 3 kontrolovaných placebom u pacientov s IPF. Tri z týchto štúdií fázy 3 (PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016) boli mnohonárodné a jedna štúdia (SP3) sa uskutočnila v Japonsku. Štúdie PIPF-004 a PIPF-006 porovnávali liečbu Esbrietom v dávke 2 403 mg/deň s placebom. Tieto štúdie boli takmer rovnaké, pokiaľ ide o dizajn, s niekoľkými výnimkami vrátane skupiny, v ktorej sa podávala stredne veľká dávka (1 197 mg/deň), v štúdii PIPF-004. V obidvoch štúdiách sa liečba podávala trikrát denne minimálne počas 72 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom v obidvoch štúdiách bola zmena hodnoty úsilnej vitálnej kapacity (Forced Vital Capacity, FVC), vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 72. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou. V kombinovanej populácii zo štúdií PIPF-004 a PIPF-006 liečenej dávkou 2 403 mg/deň, pozostávajúcej z celkovo 692 pacientov, bol medián východiskovej hodnoty FVC na úrovni 73,9 % referenčnej hodnoty v skupine s Esbrietom a 72,0 % referenčnej hodnoty v skupine s placebom (rozpätie: 50 – 123 % a 48 – 138 % v uvedenom poradí) a medián východiskovej hodnoty merania difúznej kapacity pľúc CO (Carbon Monoxide Diffusing Capacity,DL CO ) bol na úrovni 45,1 % referenčnej hodnoty v skupine s Esbrietom a 45,6 % referenčnej hodnoty v skupine s placebom (rozpätie: 25 – 81 % a 21 – 94 % v uvedenom poradí). V štúdii PIPF-004 mali 2,4 % pacientov v skupine s Esbrietom a 2,1 % pacientov v skupine s placebom východiskovú hodnotu FVC pod 50 % referenčnej hodnoty a/alebo východiskovú hodnotu DL CO pod 35 % referenčnej hodnoty. V štúdii PIPF-006 malo 1,0 % pacientov v skupine s Esbrietom a 1,4 % pacientov v skupine s placebom východiskovú hodnotu FVC pod 50 % referenčnej hodnoty a/alebo východiskovú hodnotu DL CO pod 35 % referenčnej hodnoty. V štúdii PIPF-004 bol pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 72. týždni liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou významne menší u pacientov užívajúcich Esbriet (N = 174) v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (N = 174; p = 0,001, poradová (rank) analýza kovariancie - ANCOVA). Pri liečbe Esbrietom sa tiež dosiahol významne menší pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 24. týždni (p = 0,014), v 36. týždni (p < 0,001), v 48. týždni (p < 0,001) a v 60. týždni (p < 0,001) v porovnaní s východiskovou hodnotou. V 72. týždni sa pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, o ≥ 10 % (čo je prahová hodnota poukazujúca na riziko úmrtia na IPF) v porovnaní s východiskovou hodnotou zaznamenal u 20 % pacientov užívajúcich Esbriet v porovnaní s 35 % pacientmi užívajúcimi placebo (tabuľka 2). Tabuľka 2 Vyhodnotenie zmeny hodnoty FVC, vyjadrenej v percentáchz referenčnej hodnoty, v 72. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou v štúdii PIPF-004, podľa kategórií Pirfenidón 2 403 mg/deň(N = 174) Placebo (N = 174) Pokles o ≥ 10 % alebo úmrtie alebotransplantácia pľúc 35 (20 %) 60 (34 %) Pokles o menej ako 10 % 97 (56 %) 90 (52 %) Žiadny pokles (zmena FVC > 0 %) 42 (24 %) 24 (14 %) Napriek tomu, že podľa vopred špecifikovanej poradovej (rank) ANCOVA nebol medzi pacientmi užívajúcimi Esbriet a pacientmi užívajúcimi placebo žiadny rozdiel z hľadiska zmeny vzdialenosti prejdenej v šesťminútovom teste chôdzou (six minute walk test, 6MWT) v 72. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou, v ad hoc analýze sa zistilo skrátenie vzdialenosti prejdenej v 6MWT o ≥ 50 m u 37 % pacientov užívajúcich Esbriet v porovnaní so 47 % pacientmi užívajúcimi placebo v štúdii PIPF-004. V štúdii PIPF-006 sa pri liečbe Esbrietom (N = 171) v porovnaní s placebom (N = 173) nedosiahol menší pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 72. týždni liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou (p = 0,501). Pri liečbe Esbrietom sa však dosiahol menší pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 24. týždni (p < 0,001), v 36. týždni (p = 0,011) a v 48. týždni (p = 0,005) v porovnaní s východiskovou hodnotou. V 72. týždni sa pokles hodnoty FVC o ≥ 10 % zaznamenal u 23 % pacientov užívajúcich Esbriet a u 27 % pacientov užívajúcich placebo (tabuľka 3). Tabuľka 3 Vyhodnotenie zmeny hodnoty FVC, vyjadrenej v percentáchz referenčnej hodnoty, v 72. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou v štúdii PIPF-006, podľa kategórií Pirfenidón 2 403 mg/deň(N = 171) Placebo (N = 173) Pokles o ≥ 10 % alebo úmrtie alebotransplantácia pľúc 39 (23 %) 46 (27 %) Pokles o menej ako 10 % 88 (52 %) 89 (51 %) Žiadny pokles (zmena FVC > 0 %) 44 (26 %) 38 (22 %) V štúdii PIPF-006 bolo skrátenie vzdialenosti prejdenej v 6MWT v 72. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou významne menšie pri liečbe Esbrietom v porovnaní s placebom (p < 0,001, poradová (rank) ANCOVA). V ad hoc analýze sa okrem toho zistilo skrátenie vzdialenosti prejdenej v 6MWT o ≥ 50 m u 33 % pacientov užívajúcich Esbriet v porovnaní so 47 % pacientov užívajúcimi placebo v štúdii PIPF-006. V súhrnnej analýze prežívania v štúdiách PIPF-004 a PIPF-006 bola miera mortality v skupine užívajúcej Esbriet v dávke 2 403 mg/deň 7,8 % v porovnaní s 9,8 % pri užívaní placeba (HR 0,77 [95 % IS, 0,47 - 1,28]). Štúdia PIPF-016 porovnávala liečbu Esbrietom 2 403 mg/deň s placebom. Liek sa podával trikrát denne počas 52 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola zmena hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 52. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou. U celkovo 555 pacientov bol medián východiskovej hodnoty FVC na úrovni 68 % referenčnej hodnoty (rozpätie: 48 - 91 %) a medián východiskovej hodnoty DL CO na úrovni 42 % referenčnej hodnoty (rozpätie: 27 - 170 %). Dve percentá pacientov mali východiskovú hodnotu FVC pod 50 % referenčnej hodnoty a 21 % pacientov malo východiskovú hodnotu DL CO pod 35 % referenčnej hodnoty. V štúdii PIPF-016 bol pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 52. týždni liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou významne menší u pacientov užívajúcich Esbriet (N = 278) v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (N = 277; p < 0,000001, poradová (rank) ANCOVA). Pri liečbe Esbrietom sa tiež dosiahol významne menší pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 13. týždni (p < 0,000001), v 26. týždni (p < 0,000001) a v 39. týždni (p = 0,000002) v porovnaní s východiskovou hodnotou. V 52. týždni sa pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, o ≥ 10 % v porovnaní s východiskovou hodnotou alebo úmrtie zaznamenali u 17 % pacientov užívajúcich Esbriet v porovnaní s 32 % pacientmi užívajúcimi placebo (tabuľka 4). Tabuľka 4 Vyhodnotenie zmeny hodnoty FVC, vyjadrenej v percentáchz referenčnej hodnoty, v 52. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou v štúdii PIPF-016, podľa kategórií Pirfenidón 2 403 mg/deň(N = 278) Placebo (N = 277) Pokles o ≥ 10 % alebo úmrtie 46 (17 %) 88 (32 %) Pokles o menej ako 10 % 169 (61 %) 162 (58 %) Žiadny pokles (zmena FVC > 0 %) 63 (23 %) 27 (10 %) V štúdii PIPF-016 bolo skrátenie vzdialenosti prejdenej v 6MWT v 52. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou významne menšie u pacientov užívajúcich Esbriet v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (p = 0,036, poradová (rank) ANCOVA); skrátenie vzdialenosti prejdenej v 6MWT o ≥ 50 m sa zistilo u 26 % pacientov užívajúcich Esbriet v porovnaní s 36 % pacientov užívajúcich placebo. Vo vopred špecifikovanej, súhrnnej analýze štúdií PIPF-016, PIPF-004 a PIPF-006 bola celková mortalita v 12. mesiaci v skupine užívajúcej Esbriet v dávke 2 403 mg/deň významne nižšia (3,5 %, 22 zo 623 pacientov) v porovnaní s placebom (6,7 %, 42 zo 624 pacientov), čo viedlo k zníženiu rizika celkovej mortality počas prvých 12 mesiacov o 48 % (HR 0,52 [95 % IS, 0,31 - 0,87], p = 0,0107, log-rank test). Štúdia (SP3) s japonskými pacientmi porovnávala pirfenidón v dávke 1 800 mg/deň (porovnateľná s dávkou 2 403 mg/deň podávanou v americkej a európskej populácii zo štúdie PIPF-004/006, a to v prepočte na telesnú hmotnosť) s placebom (pirfenidón: N = 110, placebo: N=109). Pri liečbe pirfenidónom sa dosiahol významne menší priemerný pokles vitálnej kapacity (VC) v 52. týždni (primárny cieľový ukazovateľ) v porovnaní s placebom (-0,09 ± 0,02 l pri pirfenidóne v porovnaní s -0,16 ±0,02 l pri placebe, p = 0,042). Pacienti s IPF s pokročilým poškodením pľúcnych funkcií V súhrnnej post-hoc analýze štúdií PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016 sa v populácii s pokročilou IPF (n = 170) s východiskovou hodnotou FVC < 50 % referenčnej hodnoty a/alebo východiskovou hodnotou DL CO < 35 % referenčnej hodnoty zistil pokles hodnoty FVC za rok o -150,9 ml u pacientov užívajúcich Esbriet (n = 90) v porovnaní s -277,6 ml u pacientov užívajúcich placebo (n = 80). V MA29957, čo je podporné 52-týždňové, multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie fázy IIb u pacientov s IPF s pokročilým poškodením pľúcnych funkcií (DL CO < 40 % referenčnej hodnoty) a s vysokým rizikom rozvoja pľúcnej hypertenzie 3. stupňa, sa u 89 pacientov liečených Esbrietom v monoterapii zaznamenal pokles hodnoty FVC podobný poklesu zistenému u pacientov liečených Esbrietom v post-hoc analýze súhrnných klinických skúšaní fázy 3 PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Esbrietom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s IPF (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).