WINREVAIR 45MG Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenziva, antihypertenziva k léčbě plicní arteriální hypertenze, ATC kód: C02KX06 Mechanismus účinku Sotatercept je inhibitorem aktivinové signální cesty s vysokou selektivitou pro Aktivin-A, což je dimerní glykoprotein, který patří do superrodiny ligandů ze skupiny transformujícího růstového faktoru-β (TGF-β).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Aktivin-A se váže na receptor aktivinu typu IIA (ActRIIA), který reguluje klíčové signální cesty zánětu, buněčné proliferace, apoptózy a tkáňové homeostázy. Hladiny Aktivinu-A jsou u pacientů s PAH zvýšeny. Vazba aktivinu na ActRIIA vede ke vzniku proliferativního signálu, zatímco dochází k utlumení signální cesty zprostředkované antiproliferativním receptorem kostního morfogenetického proteinu typu II (bone morphogenetic protein type II (BMPRII)). Nerovnováha signálních cest ActRIIA-BMPRII, která je základem PAH, vede k hyperproliferaci cévních buněk, což způsobuje patologickou přestavbu stěny plicních arterií, zúžení lumina arterií, zvýšení plicního cévního odporu a vede ke zvýšenému krevnímu tlaku v plicních arteriích a dysfunkci pravé komory. Sotatercept se skládá z rekombinantního fúzního proteinu představujícího homodimerní receptor aktivinu typu IIA-Fc (ActRIIA-Fc), který funguje jako „ligandová past“, která vychytává nadbytečný Aktivin-A a další ligandy ActRIIA s cílem inhibovat aktivinovou signální cestu. V důsledku toho sotatercept přenastavuje rovnováhu proproliferativní (zprostředkované ActRIIA/Smad2/3) a antiproliferativní (zprostředkované BMPRII/Smad1/5/8) signální cesty modulující cévní proliferaci. Farmakodynamické účinky Klinická studie fáze 2 (PULSAR) hodnotila plicní vaskulární rezistenci (PVR) u pacientů s PAH po 24 týdnech léčby sotaterceptem. Pokles PVR z výchozích hodnot byl významně větší ve skupinách léčených sotaterceptem v dávkách 0,7 mg/kg a 0,3 mg/kg v porovnání se skupinou léčenou placebem. Na placebo upravená průměrná hodnota rozdílu od výchozích hodnot stanovená metodou nejmenších čtverců byla -269,4 dyn*sec/cm 5 (95% CI: -365,8; -173,0) ve skupině léčené sotaterceptem v dávce 0,7 mg/kg a -151,1 dyn*sec/cm 5 (95% CI: -249,6; -52,6) ve skupině léčené sotaterceptem v dávce 0,3 mg/kg. V modelech PAH u potkanů, analog sotaterceptu snižoval expresi prozánětlivých markerů ve stěně plicní arterie, snižoval diapedézu leukocytů, inhiboval proliferaci endoteliálních buněk a buněk hladkého svalstva a podporoval apoptózu v nemocných cévách. Tyto buněčné změny byly spojeny s tenčími cévními stěnami, reverzní remodelací arterií a pravé srdeční komory a zlepšenou hemodynamikou. Imunogenita U pacientů ve studii STELLAR byly detekovány protilátky proti léčivu (ADA) u 27% pacientů a ve studii ZENITH u 43% pacientů. Nebyl pozorován žádný vliv ADA na farmakokinetiku, účinnost ani bezpečnost. Klinická účinnost a bezpečnost STELLAR Účinnost sotaterceptu byla hodnocena u dospělých pacientů s PAH v pivotní klinické studii STELLAR. STELLAR byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická klinická studie s paralelní skupinou, kde 323 pacientů s PAH (funkční třída II nebo III podle WHO) bylo randomizováno v poměru 1:1 do skupiny léčené sotaterceptem (zahajovací dávka 0,3 mg/kg zvýšená na cílovou dávku 0,7 mg/kg) (n = 163) nebo placebem (n = 160), které se podávaly subkutánně každé 3 týdny. Pacienti pokračovali ve své léčbě v dlouhodobé dvojitě zaslepené léčbě, dokud všichni pacienti nedokončili 24. týden léčby. Účastníky této studie byli dospělí s mediánem věku 48,0 let (rozmezí: 18 až 82 let), z nichž 16,7 % bylo ve věku ≥ 65 let. Medián tělesné hmotnosti byl 68,2 kg (rozmezí: 38,0 až 141,3 kg); 89,2 % účastníků byli běloši, přičemž 79,3 % nebyli Hispánci nebo Latinoameričané; a 79,3 % byly ženy. Nejčastějšími etiologiemi PAH byly idiopatická PAH (58,5 %), dědičná PAH (18,3 %) a PAH související s onemocněními pojivové tkáně (14,9 %), PAH spojená s jednoduchým vrozeným srdečním onemocněním s opravenými systémovými-plicními zkraty (5 %), nebo PAH vyvolanou léky nebo toxiny (3,4 %). Průměrná doba od stanovení diagnózy PAH do screeningu byla 8,76 let. Většina účastníků dostávala buď trojitou (61,3 %) nebo dvojitou (34,7 %) základní terapii PAH a více než jedna třetina (39,9 %) dostávala infuze prostacyklinu. Podíl účastníků s funkční třídou II dle WHO byl 48,6 % a s funkční třídou III dle WHO byl 51,4 %. Z klinické studie STELLAR byli vyloučeni pacienti, jimž byla diagnostikována PAH související s virem lidské imunodeficience (HIV), PAH související s portální hypertenzí, PAH související se schistosomiázou a plicní venookluzivní nemocí (PVOD). Primárním kritériem hodnocení byla změna z výchozích hodnot 6minutového testu chůze (6MWD) ve 24. týdnu. Ve skupině léčené sotaterceptem byl medián na placebo upravené změny 6MWD z výchozích hodnot ve 24. týdnu 40,8 metru (95% CI: 27,5; 54,1; p <0,001). Medián na placebo upravených změn 6MWD ve 24. týdnu byl rovněž hodnocen u podskupin. Účinek léčby byl konzistentní napříč různými podskupinami včetně pohlaví, diagnostikované skupiny PAH, základní terapie na začátku, infuzní terapie prostacyklinem na začátku, WHO FC a výchozí PVR. Sekundární cílové parametry zahrnovaly multikomponentní zlepšení (MCI), PVR, N-terminální natriuretický propeptid typu B (NT-proBNP), WHO FC, dobu do úmrtí nebo prvního výskytu příhody klinického zhoršení. MCI zlepšení bylo předem definovaným kritériem hodnocení měřeným podle podílu pacientů, kteří ve 24. týdnu ve vztahu k výchozím hodnotám dosáhli všech třech následujících kritérií: zlepšení 6MWD (nárůst o ≥ 30 m), zlepšení N-terminálního natriuretického propeptidu typu B (NT-proBNP) (pokles NT-proBNP o ≥ 30 % nebo udržení/dosažení hladiny NT-proBNP < 300 ng/l) a zlepšení funkční třídy dle WHO nebo udržení funkční třídy II dle WHO. Progrese onemocnění se měřila dobou do úmrtí nebo prvního výskytu příhody klinického zhoršení. Příhody klinického zhoršení zahrnovaly se zhoršením související zařazení do programu transplantace plic a/nebo srdce, potřebu zahájit záchrannou terapii schválenou základní terapií PAH nebo potřebu zvýšit dávku prostacyklinu v infuzi o ≥ 10 %, potřebu síňové septostomie, hospitalizaci kvůli zhoršení PAH (≥ 24 hodin) nebo zhoršení PAH (zhoršení funkční třídy dle WHO a snížení 6MWD o ≥ 15 %, kdy k oběma příhodám dojde současně nebo v různých časech). Příhody klinického zhoršení a úmrtí byly zaznamenávány, dokud poslední pacient neuskutečnil návštěvu ve 24. týdnu léčby (údaje do uzávěrky dat; medián trvání expozice 33,6 týdnů). Ve 24. týdnu vykazovalo 38,9 % pacientů léčených sotaterceptem zlepšení MCI oproti 10,1 % ve skupině s placebem (p < 0,001). Medián léčebného rozdílu v PVR mezi skupinou se sotaterceptem a placebem byl -234,6 dyn*sec/cm 5 (95% CI: -288,4; -180,8; p < 0,001). Medián léčebného rozdílu v NT-proBNP mezi skupinami se sotaterceptem a placebem byl -441,6 pg/ml (95% CI: -573,5; -309,6; p < 0,001). Zlepšení funkční třídy dle WHO oproti výchozí hodnotě se objevilo u 29 % pacientů u sotaterceptu oproti 13,8 % u placeba (p < 0,001). Léčba sotaterceptem vedla k 82% snížení (HR 0,182, 95% CI: 0,075; 0,441; p < 0,001) výskytu úmrtí nebo příhod klinického zhoršení ve srovnání s placebem (viz tabulka 4). Léčebný účinek sotaterceptu oproti placebu začal v týdnu 10 a pokračoval po dobu trvání studie. Tabulka 4: Úmrtí nebo příhody klinického zhoršení Sotatercept (n = 163) Placebo (n = 160) Celkový počet subjektů, u kterých došlo k úmrtí nebok alespoň jedné příhodě klinického zhoršení, n (%) 7 (4,3) 29 (18,1) Vyhodnocení úmrtí nebo prvního výskytu příhod klinického zhoršení*, n (%) Úmrtí 2 (1,2) 6 (3,8) Se zhoršením související zařazení do programutransplantace plic a/nebo srdce 1 (0,6) 1 (0,6) Potřeba síňové septostomie 0 (0,0) 0 (0,0) Hospitalizace specifická pro PAH (≥ 24 hodin) 0 (0,0) 8 (5,0) Zhoršení PAH † 4 (2,5) 15 (9,4) * U subjektu může být zaznamenáno více než jedno hodnocení při první příhodě klinického zhoršení . Při první příhodě klinického zhoršení bylo zaznamenáno více než jedno hodnocení u 2 subjektů ze skupiny léčené placebem a u žádného subjektu ze skupiny léčené sotaterceptem. Tato analýza vyloučila složku „potřeba zahájit záchrannou léčbu schválenou terapií PAH nebo potřebu zvýšit dávku infuzního prostacyklinu o 10 % nebo více“. † Zhoršení výsledků léčby PAH je definováno jako výskyt obou z následujících příhod v jakýkoli okamžik, i když začaly v různou dobu, v porovnání s výchozími hodnotami: (a) zhoršení funkční třídy dle WHO (II na III, III na IV, II na IV atd.); a (b) snížení 6MWD o ≥ 15 % (potvrzené 2 6MWT s odstupem nejméně 4 hodin, ale ne více než 1 týden). N = počet subjektů v populaci FAS; n = počet subjektů v kategorii. Procenta jsou vypočítána jako (n/N)*100. ZENITH Účinnost sotaterceptu byla ve studii ZENITH hodnocena u dospělých pacientů s PAH funkční třídy III nebo IV dle WHO s vysokým rizikem mortality. ZENITH byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická klinická studie s paralelní skupinou, ve které bylo 172 pacientů randomizováno v poměru 1:1 do skupiny léčené sotaterceptem (zahajovací dávka 0,3 mg/kg zvyšovaná na cílovou dávku 0,7 mg/kg) (n = 86) nebo placebem (n = 86), které se podávaly subkutánně každé 3 týdny. Pacienti, u kterých nedošlo k žádné příhodě primárního složeného cílového parametru, zůstali v dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčebné fázi, zatímco způsobilí pacienti, u kterých došlo k hospitalizaci související se zhoršením PAH trvající ≥ 24 hodin, byli zařazení do otevřené, dlouhodobé následné (LTFU) studie SOTERIA. Účastníci studie ZENITH byli dospělí s mediánem věku 57,5 let (rozmezí: 18 až 75 let), z nichž 29,1 % bylo ve věku ≥ 65 let; 86,6 % účastníků byli běloši, 87,8 % nebyli hispánského ani latinskoamerického původu a 76,7 % tvořily ženy. Studované etiologie PAH byly idiopatická PAH (50,0 %), PAH spojená s onemocněním pojivové tkáně (CTD) (27,9 %), dědičná PAH (10,5 %), PAH vyvolaná léky nebo toxiny (6,4 %) a PAH spojená s korigovanými vrozenými zkraty (5,2 %). Průměrná doba od stanovení diagnózy PAH do screeningu byla 7,68 let. Účastníci dostávali buď trojitou (72,1 %), nebo dvojitou (27,9 %) základní terapii PAH a 59,3 % dostávalo infuzi prostacyklinu. Podíl účastníků FC III dle WHO byl 74,4 % a FC IV dle WHO 25,6 %. Rizikové skóre REVEAL Lite 2 bylo < 9 u 2,3 % účastníků, 9 až 10 u 67,4 % účastníků a ≥ 11 u 30,2 % účastníků. Studie ZENITH vyloučila pacienty s diagnózou PAH asociované s HIV, PAH asociovanou s portální hypertenzí, PVOD nebo plicní kapilární hemangiomatózou nebo zjevnými známkami kapilárního a/nebo žilního postižení. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do první příhody z celkových úmrtí z jakékoli příčiny, transplantace plic nebo hospitalizace související se zhoršením PAH v délce ≥ 24 hodin. Léčba sotaterceptem vedla k 76% snížení (HR: 0,24; 95% CI: 0,13; 0,43; p < 0,0001) výskytu první události primárního kompozitního cílového parametru (viz tabulka 5). K datu ukončení sběru dat mělo příhodu primárního kompozitního cílového parametru méně účastníků léčených sotaterceptem (15 (17,4 %)) než ve skupině léčené placebem (47 (54,7 %)). Medián doby do první příhody byl ve skupině s placebem 9,6 měsíce (95% CI: 6,2; 14,8). Kaplan-Meierovy křivky se začaly oddělovat přibližně v 5. týdnu a toto oddělování se po zbytek studie zvyšovalo (viz obrázek 1). Účinek léčby byl konzistentní napříč různými podskupinami, včetně věku, pohlaví, podtypu PAH (asociované s chronickým onemocněním ledvin versus neasociované s chronickým onemocněním ledvin), FC dle WHO, dvojnásobné versus trojnásobné základní terapie na začátku studie, infuzní terapie prostacyklinem na začátku studie, výchozího PVR a výchozí eGFR. Tabulka 5: Složky primárního cílového parametru Sotatercept (N = 86)n (%) Placebo (N = 86)n (%) Poměr rizika(95% CI)p-hodnota a Počet účastníků (%) s ≥ 1 prvotní příhodou v průběhu 15 (17,4) 47 (54,7) 0,24 (0,13; 0,43) nebo po studii ZENITH < 0,0001 Účastnící s první příhodou, dle kompozitních cílových parametrů b Úmrtí z jakékoli příčiny c 6 (7,0) 3 (3,5) Transplantace plic 1 (1,2) 1 (1,2) Zhoršení PAH spojené s hospitalizací na ≥ 24 hodin 8 (9,3) 43 (50,0) Účastníci s jakýmikoli příhodami dle kompozitníchcílových parametrů d Úmrtí z jakékoli příčiny c,e Transplantace plicZhoršení PAH spojené s hospitalizací na ≥ 24 hodin 7 (8,1)1 (1,2)8 (9,3) 13 (15,1)6 (7,0)43 (50,0) a Analýza primárních kompozitních cílových parametrů zahrnuje první výskyt posouzené události morbidity a mortality až do ukončení sběru dat. Zahrnuta jsou všechna úmrtí před ukončení sběru dat, bez ohledu na posouzení a na to, zda k nim došlo během studie ZENITH nebo po ní. b Účastníci, u kterých se vyskytla > 1 složka, se započítávají pouze do složky, která nastala jako první. c Zahrnuje všechna úmrtí až do data ukončení sběru dat, s výjimkou úmrtí po transplantaci plic nebo zařazení do studie SOTERIA. d Zobrazuje každou složku kompozitního primárního cílového parametru jako samostatný výsledek. Účastníci je zahrnut ve více než jednom řádku, pokud bylo pozorováno více událostí splňujících definici primárního cílového parametru. e Odpovídá prvnímu sekundárnímu cílovému parametru studie ZENITH. Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka času do první příhody z celkových úmrtí z jakékoli příčiny, transplantace plic, nebo zhoršení PAH spojeného s hospitalizací na ≥ 24 hodin Sotatercept Placebo + Censored Poměr bez příhody Čas do první příhody (týdny) Sotatercept (n) Placebo (n) n=počet účastníků v riziku Na základě výsledku primárního cílového parametru byla studie zastavena z důvodu příznivé účinnosti v průběžné analýze. Primární analýza prvního sekundárního cílového parametru v hierarchické testovací strategii celkového přežití (OS), zahrnovala všechna úmrtí až do data ukončení sběru dat, s výjimkou úmrtí po transplantaci plic nebo zařazení do následné dlouhodobé studie (viz tabulka 5). Bodový odhad poměru rizik (HR) pro OS zvýhodnil skupinu léčenou sotaterceptem oproti skupině s placebem (HR: 0,42; 95% CI: 0,17; 1,07; p = 0,0313), ale hranice statistické významnosti v průběžné analýze (p < 0,0021) nebyla překročena. Mezi další sekundární cílové parametry patřilo zlepšení přežití bez transplantace, NT-proBNP, průměrného tlaku v plicní tepně (PAP), PVR, 6MWD, srdečního výdeje a FC dle WHO. Bodový odhad přežití bez transplantace byl ve prospěch skupiny léčené sotaterceptem oproti skupině s placebem (HR: 0,34; 95% CI: 0,15; 0,78). Ve 24.týdnu byl medián rozdílu v NT-proBNP mezi skupinami se sotaterceptem a placebem -2339,1 pg/ml (95% CI: (-3378,7 až -1299,4)). Medián rozdílu v průměrném PAP mezi skupinami se sotaterceptem a placebem byl -21,2 mmHg (95% CI: -27,8 až - 14,6). Medián rozdílu v PVR mezi skupinami se sotaterceptem a placebem byl -339,6 dyn*s/cm 5 (95% CI: -511,1 až -168,1). Medián rozdílu v 6MWD mezi skupinami se sotaterceptem a placebem byl 63,0 m (95% CI: 23,2 až 102,7). Medián rozdílu v srdečním výdeji mezi skupinami se sotaterceptem a placebem byl 0,5 l/min (95% CI: -0,2 až 1,2). Zlepšení FC dle WHO oproti výchozímu stavu se vyskytl u 55,8 % pacientů léčených sotaterceptem oproti 27,9 % pacientů léčených placebem. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Winrevair u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě plicní arteriální hypertenze (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).