DIFLUCAN 100MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina – antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty ATC kód: J02AC01 Mechanismus účinku Flukonazol je triazolový antimykotický přípravek.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice mykotické 14-α-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14-α-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek flukonazolu. Flukonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P450 hub než k různým enzymatickým systémům cytochromu P450 u savců. Flukonazol v dávce 50 mg denně podávaný po 28 dní neovlivňoval plazmatické koncentrace testosteronu u mužů, nebo koncentrace steroidních hormonů u žen ve fertilním věku. Flukonazol v dávce 200 – 400 mg denně neměl klinicky významný účinek na hladiny endogenních steroidů nebo na hormonální odpověď po stimulaci ACTH u zdravých mužských dobrovolníků. Interakční studie s antipyrinem ukazují, že jedna ani více 50 mg dávek flukonazolu neovlivňuje metabolismus této látky. Citlivost in vitro In vitro flukonazol vykazuje antimykotický účinek vůči klinicky běžným druhům kandid (včetně C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata vykazuje sníženou citlivost k flukonazolu, zatímco C. krusei a C. auris jsou k flukonazolu rezistentní. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) a hodnota epidemiologického předělu (ECOFF) flukonazolu pro C. guilliermondii jsou vyšší než pro C. albicans. Flukonazol rovněž vykazuje účinnost in vitro vůči Cryptococcus neoformans a Cryptococcus gattii, stejně jako vůči endemickým druhům hub Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum a Paracoccidioides brasiliensis. Farmakokinetická/farmakodynamická charakteristika Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že existuje korelace mezi hodnotami minimálních inhibičních koncentrací (MIC) a účinností vůči experimentálním mykózám vyvolaným Candida spp. V klinických studiích je vztah mezi AUC a dávkou flukonazolu téměř lineární vztah (1:1). Existuje rovněž přímý, třebaže nedokonalý, vztah mezi AUC nebo dávkou a uspokojivou klinickou odpovědí na léčbu perorální kandidózy a v menší míře kandidemie. Podobně je méně pravděpodobná úspěšná klinická odpověď na léčbu infekcí vyvolaných kmeny s vyššími MIC flukonazolu. Mechanismus rezistence U Candida spp se vyvinulo několik mechanizmů rezistence vůči azolovým antimykotickým přípravkům. Je známo, že mykotické kmeny, které vyvinuly jeden nebo více těchto mechanizmů rezistence, vykazují vysoké hodnoty MIC flukonazolu, což má nežádoucí dopad in vivo i klinicky. Nejčastější mechanismus rozvoje rezistence u běžně citlivých druhů rodu Candida zahrnuje cílové enzymy azolů, které jsou zodpovědné za biosyntézu ergosterolu. Rezistence může být způsobena mutací, zvýšenou produkcí enzymu, mechanismy efluxu léku nebo rozvojem kompenzačních drah. Byly hlášeny superinfekce jinými druhy kandid než C. albicans, které často vykazují přirozeně sníženou citlivost (C. glabrata) nebo jsou rezistentní k flukonazolu (např. C. krusei, C. auris). Takové infekce mohou vyžadovat alternativní antimykotickou léčbu. Mechanismy rezistence nebyly u některých primárně rezistentních (C. krusei) nebo nedávno se vyskytlých (C. auris) druhů rodu Candida plně objasněny. Hraniční hodnoty EUCAST Na základě analýzy farmakokinetických a farmakodynamických dat (PK/PD), citlivosti in vitro a klinické odpovědi EUCAST-AFST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti – subkomise pro testování citlivosti k antimykotikům) určil hraniční hodnoty flukonazolu pro Candida spp. (EUCAST Fluconazole rationale document (2020)-version 3); Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti, antimykotika, tabulka hraničních hodnot pro interpretaci MIC, verze 10.0, platná od 4. 2. 2020). Tyto hodnoty byly rozděleny na hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé; které byly určeny hlavně na základě dat PK/PD a jsou nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů, a na hraniční hodnoty závislé na druhu kandid pro druhy nejčastěji vyvolávající klinické infekce. Tyto hraniční hodnoty jsou uvedeny níže: Antimykotiku m Hraniční hodnoty závislé na druhu kandid (S </R >) v mg/l Hraniční hodnoty na druhu kandid nezávisléAS </R >v mg/l Candid aalbican s Candida dubliniensi s Candida glabrata Candid a krusei Candida parapsilosi s Candida tropicali s Flukonazol 2/4 2/4 0,001*/16 -- 2/4 2/4 2/4 S = citlivé, R = rezistentní A. = hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé byly určeny hlavně na základě dat PK/PD a jsou nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů. Tyto jsou určeny pouze pro druhy, které nemají určeny konkrétní hraniční hodnoty MIC. -- = testování citlivosti se nedoporučuje, neboť druh neodpovídá na léčbu tímto antimykotikem. * = Celý druh C. glabrata spadá do kategorie I. MIC vůči C. glabrata se mají interpretovat jako rezistentní při hodnotách nad 16 mg/l. Kategorie „citlivý“ (≤ 0,001 mg/l) je čistě z toho důvodu, aby nedošlo k mylné klasifikaci „I“ kmenů jako „S“ kmeny. I – citlivý, zvýšená expozice: Mikroorganizmus je kategorizován jako „citlivý, zvýšená expozice“, pokud existuje vysoká pravděpodobnost léčebného úspěchu v důsledku zvýšení expozice přípravku úpravou dávkovacího režimu nebo koncentrací v místě infekce.