DIFLUCAN 150 mg Tvrdá kapsula

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC01. Mechanizmus účinku Flukonazol je triazolové antimykotikum.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Jeho primárny spôsob účinku spočíva v inhibícii demetylácie 14-alfa-lanosterolu sprostredkovanej fungálnym cytochrómom P-450, základného kroku v biosyntéze fungálneho ergosterolu. Akumulácia 14-alfa-metylsterolov súvisí s následnou stratou ergosterolu v membráne fungálnej bunky a môže byť zodpovedná za antimykotický účinok flukonazolu. Ukázalo sa, že flukonazol je špecifickejší voči enzýmom fungálneho cytochrómu P-450 ako voči rôznym enzýmovým systémom cytochrómu P-450 u cicavcov. Bolo preukázané, že flukonazol v dávke 50 mg denne podávaný počas 28 dní neovplyvňuje plazmatické koncentrácie testosterónu u mužov ani koncentrácie steroidných hormónov u žien vo fertilnom veku. Flukonazol v dávke 200 mg až 400 mg denne nemá klinicky významný účinok na hladiny endogénnych steroidov alebo na hormonálnu odpoveď po stimulácii ACTH u zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia. Interakčné štúdie s fenazónom (antipyrínom) naznačujú, že ani jedna, ani viac dávok 50 mg flukonazolu nemá vplyv na jeho metabolizmus. Citlivosť in vitro Flukonazol prejavuje in vitro antimykotický účinok voči klinicky sa často vyskytujúcim druhom Candida (vrátane C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata preukazuje zníženú citlivosť voči flukonazolu, zatiaľ čo C. krusei a C. auris sú na flukonazol rezistentné. Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) a epidemiologická hraničná hodnota (ECOFF) pre flukonazol sú vyššie u C. guilliermondii ako u C. albicans. Flukonazol je in vitro účinný tiež voči Cryptococcus neoformans a Cryptococcus gattii, ako aj endemickým plesniam Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum a Paracoccidioides brasiliensis. Vzťah farmakokinetiky/farmakodynamiky V štúdiách na zvieratách sa preukázala súvislosť medzi hodnotami minimálnej inhibičnej koncentrácie (minimum inhibitory concentration, MIC) a účinnosťou voči experimentálnym mykózam spôsobeným Candida spp. V klinických štúdiách existuje takmer lineárna závislosť 1:1 medzi AUC a dávkou flukonazolu. Existuje tiež priama, hoci nedokonalá vzájomná závislosť medzi AUC alebo dávkou a úspešnou klinickou odpoveďou na liečbu ústnej kandidózy a v menšej miere na liečbu kandidémie. Podobne je vyliečenie menej pravdepodobné pri infekciách, ktoré vyvolali kmene s vyššou MIC flukonazolu. Mechanizmy rezistencie Candida spp si vyvinuli voči azolovým antimykotikám celý rad mechanizmov rezistencie. O kmeňoch húb, pri ktorých sa vyvinul jeden alebo viac týchto mechanizmov rezistencie, je známe, že vykazujú vysoké minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) voči flukonazolu, čo nepriaznivo ovplyvňuje účinnosť in vivo a v klinických podmienkach. Najčastejší mechanizmus vývoja rezistencie u bežne citlivých kmeňov Candida zahŕňa cieľové enzýmy pre azoly, ktoré zodpovedajú za biosyntézu ergosterolu. Rezistencia môže byť spôsobená mutáciou, zvýšenou produkciou enzýmu, mechanizmom efluxu liekov alebo vývojom kompenzačných ciest. Boli hlásené superinfekcie druhmi Candida inými ako C. albicans, ktoré často vykazujú primárne zníženú citlivosť (C. glabrata) alebo rezistenciu na flukonazol (napr. C. krusei, C. auris). Takéto infekcie si môžu vyžadovať alternatívnu antimykotickú liečbu. Mechanizmus rezistencie u niektorých prirodzene rezistentných (C. krusei) alebo s novo sa objavujúcich (C. auris) druhov rodu Candida nebol úplne objasnený. Hraničné hodnoty podľa EUCAST Na základe analýz farmakokinetických/farmakodynamických (PK/PD) údajov, citlivosti in vitro a klinickej odpovede stanovil Európsky výbor pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti – podvýbor pre testovanie citlivosti na antimykotiká (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing, EUCAST-AFST) hraničné hodnoty MIC flukonazolu pre jednotlivé druhy Candida (Dokument EUCAST so zdôvodnením pre flukonazol (2020) – verzia 3; EUCAST Fluconazole rationale document (2020)-version 3; Európsky výbor pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti, antimykotiká, tabuľky hraničných hodnôt pre interpretáciu MIC, verzia 10.0, platná od 04. 02. 2020).Tieto boli rozdelené na hraničné hodnoty nesúvisiace s druhmi, ktoré boli stanovené predovšetkým na základe PK/PD údajov a sú nezávislé od distribúcie MIC pre konkrétne druhy; a na hraničné hodnoty súvisiace s druhmi pre tie druhy, ktoré najčastejšie vyvolávajú infekcie u ľudí. Tieto hraničné hodnoty sa nachádzajú v nižšie uvedenej tabuľke: Antimykotikum Hraničné hodnoty súvisiace s druhmi (C≤/R>) v mg/l Hraničné hodnoty nesúvisiace s druhmi A C≤/R>v mg/l Candida albicans Candida dubliniensis Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis flukonazol 2/4 2/4 0,001*/16 -- 2/4 2/4 2/4 C = Citlivé, R = Rezistentné A = Hraničné hodnoty nesúvisiace s druhmi boli stanovené najmä na základe PK/PD údajov a nie sú závislé od distribúcie MIC pre špecifické druhy. Určené sú na používanie iba pre organizmy, ktoré nemajú konkrétne hraničné hodnoty MIC. -- = Testovanie citlivosti sa neodporúča, pretože tento druh nie je vhodný na liečbu týmto liekom. * = Celý druh C. glabrata sa zaraďuje do kategórie I. Hodnoty MIC u C. glabrata vyššie ako 16 mg/l je treba interpretovať ako rezistentné. Kategória C (citlivé) (≤ 0,001 mg/l) je uvádzaná len kvôli vyhnutiu sa chybnému zaklasifikovaniu kmeňov „I“ ako kmene „C“. I – citlivé pri zvýšenej expozícii: mikroorganizmus je kategorizovaný ako „citlivý pri zvýšenej expozícii“, keď existuje vysoká pravdepodobnosť liečebného úspechu v dôsledku zvýšenia expozície lieku úpravou dávkovacieho režimu alebo koncentrácie v mieste infekcie.